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医学研究中的报告偏见——一篇记叙文综述

摘要

报告偏差是评估卫生保健干预措施的一个主要问题。在文献中已经描述了几个突出的案例,例如,在抗抑郁药、I类抗心律失常药物和选择性COX-2抑制剂的试验报告中。本综述的目的是对医学文献中的报道偏倚进行概述,重点是发表偏倚和选择性结果报告。我们探究这些类型的偏见是否在上述众所周知的案例之外的领域表现出来,以便获得关于这个问题有多普遍的印象。为此,我们筛选了德国卫生保健质量和效率研究所(German Institute For Quality and Efficiency in Health Care)在其卫生技术评估报告和其他研究工作中获得的有关报告偏差的相关文章,以及这些文章的参考列表。

我们确定了40个适应症的报告偏倚,包括大约50个不同的药理学、外科(如真空辅助闭合疗法)、诊断(如超声)和预防(如癌症疫苗)干预措施。关于药理学干预,例如,在以下情况的治疗中发现了报告偏差的案例:抑郁、双相情感障碍、精神分裂症、焦虑障碍、注意缺陷多动障碍、阿尔茨海默病、疼痛、偏头痛、心血管疾病、胃溃疡、肠易激综合征、尿失禁、特应性皮炎、2型糖尿病、高胆固醇血症、甲状腺疾病、更年期症状、不同类型的癌症(如卵巢癌和黑色素瘤)、不同类型的感染(如艾滋病毒、流感和乙肝)和急性创伤。许多案例涉及制造商和监管机构扣留研究数据或制造商积极试图阻止发表研究数据。报告偏差所确定的影响包括高估干预的有效性和低估干预的安全风险。

总之,报告偏见是医学文献中的普遍存存。需要在全球范围内推出试验和公共访问研究数据的强制性预期注册数据。这将允许对研究数据进行独立审查,有助于满足患者的道德义务,并确保在医疗保健系统中完全明智的决策奠定基础。

同行评审报告

背景

研究结果的报告可能取决于结果的性质和方向,这称为“报告偏差”[12].例如,干预措施无效的研究有时不发表,这意味着可能只有一个主题的相关证据的子集[12].存在各种类型的报告偏差(表1),包括发表偏倚和结果报告偏倚,涉及2个水平上的结果数据缺失偏倚:研究水平,即结果报告偏倚。“由于缺乏提交或拒绝研究报告而不发表”,以及结果水平,即“在已发表的研究中选择性地不报告结果”[3.].

表1某些类型报告偏差的定义1

在研究水平上报告偏见

临床研究结果在很大程度上被低估或延迟报道。提交给欧洲、美国和澳大利亚机构审查委员会和研究伦理委员会的研究方案的各种分析发现,平均而言,只有大约一半的方案已经发表,在盎格鲁-撒克逊国家的发表率更高[4- - - - - -10].

类似的分析也已提交给监管当局:一项支持美国食品和药物管理局(FDA)批准的新药试验的队列研究在FDA审查中确认了90种新药的900多项试验;只有43%的试验被发表[11].具体指标的发表率差异很大[12- - - - - -16].有选择性地向监管当局提交具有积极结果的临床试验也已被描述[17].即使试验发表了,发表之前的时间间隔可能是很大的[81819].

临床试验没有简单的“已发表”或“未发表”分类,因为发表的程度不同。从在文献数据库中搜索就能轻易识别的同行评审期刊上发表的全文出版物,到研究进入试验注册中心的信息、所谓的灰色文献(例如摘要和工作论文),以及制药公司和监管机构的文件数据,可根据要求提供或不提供给卫生技术评估机构或其他研究人员。如果传输了这些数据,则可以完全公布或不公布(例如,德国卫生保健质量和效率研究所[Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen, IQWiG]公布其评估报告中使用的所有数据[20.,而英国国家临床卓越研究所(NICE)可能接受“商业机密”数据[21])。

即使研究在会议上提出,这并不一定意味着随后的完整发表:一项对来自不同学科的近3万份会议摘要的分析发现,随机或对照临床试验的发表率为63% [22].

在结果水平上报告偏见

研究中的选择性报告可能包括(a)分析的选择性报告或(b)结果的选择性报告。例如,这可能包括(a)每方案(PP)与意向治疗(ITT)分析或调整后与未调整分析的报告,以及(b)来自不同时间点的结果或统计学显著结果与非显著结果的报告[3.23].

多项研究发现,在研究出版物中有大量选择性报道[3.1424- - - - - -28]例如,将出版物与研究方案进行比较表明,在大约40%到60%的病例中,主要结果是新引入、省略或改变的[3.24].选择性报告尤其涉及不良事件的漏报[1229- - - - - -32].例如,对192个不同适应症的随机药物试验的分析表明,只有46%的出版物陈述了因毒性而停止治疗的具体原因的频率[29].结果不仅有选择性地报道,而且以积极的方式报道负面结果,结论往往得不到结果数据的支持[162633- - - - - -35]。例如,将FDA新药申请审查(NDA)中报告的研究特征与出版物中报告的研究特征进行比较,发现99项结论中有9项在出版物中发生了变化,所有结论都支持新药[26].

与报告偏差相关的因素

已发表研究的特点

有积极或有利结果的研究比有消极或不利结果的研究更有可能发表,这一事实早在20世纪50年代就已经得到了解决[36,并已被广泛证实[3.6- - - - - -81437- - - - - -40].有积极或有利结果的研究与其他各种因素有关,如更快发表[8181937],在更高的影响因素期刊中出版[741],更多的刊物[7](包括隐蔽复本刊物[42]),更频繁的引用[43- - - - - -45],更有可能以英文发表[46].

其他几个因素也与成功的出版有关,例如,方法论的质量[47,研究类型[47,样本数目[5748],多中心状态[5641]和非商业资金[564950].然而,对于某些因素,这些关联是不一致的[637].

提交和拒绝研究

非发布负面研究的主要原因之一似乎是调查人员未提交稿件,而不是通过医学期刊拒绝手稿。美国机构审查委员会批准的研究的后续行动表明,只有124项未发布的研究中只有6个拒绝出版物[6]。一项对提交给JAMA的745份手稿进行的前瞻性队列研究表明,阳性和阴性结果的研究在发表率方面没有统计学上的显著差异[51,这已被其他期刊的进一步分析所证实[4752].作者调查显示,不提交论文最常见的原因是负面结果和缺乏兴趣、时间或其他资源[39- - - - - -4153].

制药工业的作用

作者的行业赞助或行业从属关系与积极的研究成果和结论之间已经显示出关联,无论是在主要研究的出版物中还是在系统综述中[4954- - - - - -63]例如,在对生物医学研究中的财务利益冲突的范围和影响进行系统审查时,对行业赞助与结果之间关系的8项分析结果进行汇总,结果显示行业赞助与亲行业结论之间存在统计上的显著关联[55].将Cochrane综述中的方法学质量和结论与行业支持的meta分析进行比较,发现后者透明度较低,对纳入的试验的方法学局限性不那么挑剔,得出了更有利的结论[57].此外,在行业赞助的研究中已经确定了出版限制和阻止出版的积极尝试[5564- - - - - -68].其他涉及行业的方面,如设计偏差,超出了本文的范围。

理论基础、目标和程序

IQWiG为法定保健基金的决策机构联邦联合委员会编写关于药物和非药物干预的HTA报告。编写报告的过程包括要求制造商提供已发表和未发表研究的资料;不幸的是,制造商的依从性是不一致的,正如最近在试图隐瞒抗抑郁药研究中所显示的那样[69].在抗抑郁药物的研究中,报告的偏见已经被证明了[1670];其他知名案例包括I类抗心律失常药物[7172和选择性COX-2抑制剂[7374].

这篇叙述性综述的目的是获得对医学文献中报道偏倚的概述,重点是发表偏倚和选择性结果报告。我们希望探究这种类型的偏见是否在上述众所周知的案例之外的领域也表现出来,以便获得这一问题有多普遍的印象。审查的基础是筛选关于报告偏见的全文出版物,这些出版物要么是研究所在其HTA报告和其他研究工作中获得的,要么是通过筛选现场出版物的参考资料清单确定的。检索的样本根据适应症和干预措施进行组织。我们还讨论了报告偏差的影响,以及为解决这一问题而采取的措施。

“报告偏差”一词传统上指临床试验和其他类型研究的报告;如果将该术语扩展到实验设置之外,例如,任何有益的医疗创新信息的隐瞒,那么罗森博格在其文章中指出了报告偏差的早期例子“医学研究中的秘密”,描述了产钳的发明。这种器械是由欧洲的张伯伦兄弟在17世纪开发的;然而,由于商业原因,它被保密了三代人,因此,许多妇女和新生儿在分娩过程中死亡[75].在我们的论文中,我们也考虑了报道偏差的扩展定义。

发现

我们确定了包括50种不同干预措施的40个适应症的报告偏差。这些例子可以在各种来源中找到,例如已发表与未发表数据的期刊文章、对报道偏见的评论、社论、给编辑的信、报纸报道、专家和政府报告、书籍和网络资源。下面的文章总结了这些例子中的信息。更多的细节和参考的背景文献包括在附加文件1:表S2。

精神和行为障碍

报告偏差在精神病学研究中很常见(见下文)。这也包括行业赞助偏差[76- - - - - -82].

抑郁症

Turner等人比较了FDA对抗抑郁药物试验的评论,包括超过12,000名患者与匹配的出版物,发现38个被FDA视为阳性的试验中有37个被发表[16]。根据FDA的说法,在36项结果为阴性或可疑的试验中,22项未发表,14项已发表的研究中有11项结果为阳性。根据出版物,94%的试验结果为阳性,这与FDA报告的比例(51%)相反。已发表试验的总体效应大小增加了32%。在提交给FDA的抗抑郁药试验数据的荟萃分析中,Kirsch等人根据《信息自由法》要求FDA提供6种抗抑郁药的数据。但是,FDA没有披露47项试验中9项的相关数据,所有这些试验均未显示sta与安慰剂相比具有显著的统计学意义。葛兰素史克(GSK)提供了其中4项试验的数据总的来说,缺失的数据代表了38%的舍曲林试验患者和23%的西酞普兰试验患者。对其余4种抗抑郁药的研究分析表明,即使对于严重抑郁症患者,药物安慰剂在抗抑郁药疗效方面的差异也相对较小[83].

选择性5 -羟色胺再摄取抑制剂

围绕未发表数据的最大争议之一是对SSRI试验的有效性和安全性数据的保留。在纽约州总检察长发起的一项诉讼中,GSK被指控曾发布关于帕罗西汀儿科治疗重度抑郁症(MDD)的积极信息,但隐瞒了负面的安全性和有效性数据[84].该公司对帕罗西汀在儿童和青少年中的超说明书使用进行了至少5次试验,但只发表了一项试验,其疗效好坏参半。其他试验的结果被抑制了,这些试验没有显示出疗效,并表明自杀的风险可能增加。84].作为法律和解的一部分,GSK同意建立一个在线临床试验注册表,其中包含在指定日期后进行的所有GSK赞助研究的结果摘要[8586].

Whittington等人对已发表的与未发表的关于儿童抑郁症SSRIs的数据进行了系统的回顾。虽然已发表的数据表明一些SSRIs具有有利的风险-收益情况,但包括未发表的数据表明,除氟西汀外,所有SSRIs的研究都具有潜在的不利风险-收益情况[70].

新型抗抑郁药

IQWiG公布了HTA关于瑞波西汀(一种选择性去甲肾上腺素再摄取抑制剂)和其他抗抑郁药物的初步结果。至少4600名患者参与了16项瑞波西汀试验,但大部分数据未发表。尽管要求提供信息,制造商辉瑞拒绝提供这些数据。IQWiG得出的结论是,由于发表偏倚的风险,无法对瑞波西汀的益处或危害作出声明[6987].上述的初步HTA报告还包括对米氮平的评估,一种去甲肾上腺素能和特异性5 -羟色胺能抗抑郁药。除了评估中的27项试验外,还确定了4项潜在的相关试验,但制造商埃塞克斯制药(Essex Pharma)没有提供研究报告。至于其他试验,制造商没有发送完整的研究报告,因此无法获得完整的分析。IQWiG总结说,米氮平的评估结果可能受到未发表数据的影响[6987].在辉瑞和埃塞克斯制药的行为被广泛宣传后,两家公司为最终的HTA报告提供了大部分研究报告。初步报告中关于米氮平影响的结论不受额外数据的影响。对于瑞波西汀,对已发表和未发表数据的分析将结论从“没有可能的声明”改为“没有证实的益处”[88].

双相情感障碍

拉莫三嗪

的评论——《格米等提供的数据在双相情感障碍的拉莫三嗪在葛兰素史克公司网站上显示负试验的数据在网站上可用,但这些研究没有发表在细节或出版物主要强调积极次要结果而不是消极的。除了主要的疗效领域(情绪发作的预防),该药物在急性双相抑郁等适应症中显示出非常有限的疗效,临床医生支持对其使用[35].

加巴喷丁

加巴喷丁(Gabapentin)是一种氨基丁酸(GABA)的类似物,1993年被FDA批准用于某种类型的癫痫,2002年被FDA批准用于带状疱疹后神经痛。截至1996年2月,加巴喷丁的83%用于癫痫,17%用于标示外适应症(见Abramson的专家报告[89])。由于辉瑞公司的全面营销活动,在1996年至2001年间,美国服用加巴喷丁的患者数量从大约43万人上升到近600万人;这一增长仅仅是由于超出了适应症的使用,包括双相情感障碍。截至2001年9月,93.5%的加巴喷丁是用于标示外适应症[89].在另一份专家报告中,Dickersin指出“大量证据表明报告存在偏见”[34,她在最近与Vedula等人发表的一篇文章中进一步分析了[90].关于加巴喷丁治疗双相情感障碍的试验,3个试验中有2个(均已发表)的主要结果为阴性。然而,这些出版物显示出“对数据的广泛歪曲和误传”[34].

精神分裂症

喹硫平

据《华盛顿邮报》报道,奎硫平(一种非典型抗精神病药物)的试验在1997年被“叫停”,同年它被FDA批准用于治疗精神分裂症。这项研究(“研究15”)没有发表。服用喹硫平的患者表现出很高的治疗中断率,体重显著增加。然而,制造商阿斯利康在1999年欧洲和美国会议上提供的数据实际上表明,这种药物帮助精神病患者减肥[91].

恐慌症

帕罗西汀

Turner描述了一个在治疗惊恐障碍时报告偏差的例子:根据一篇综述文章,3项“精心设计的研究”显然表明帕罗西汀控释制剂对该疾病患者有效。然而,根据相应的FDA统计审查,只有一项研究是强烈阳性的,第二项研究的主要结果不显著(次要结果略微显著),第三项研究明显为阴性[92].

在精神和行为障碍研究中报告偏见的其他例子载于补充文件1:表S2。

神经系统的紊乱

阿尔茨海默病

在诉讼程序中,制造商默克公司向FDA提供的关于选择性COX-2抑制剂罗非昔布的内部公司分析和信息被公布。这些文件提到了研究罗非昔布对阿尔茨海默病发生或进展影响的试验。Psaty和Kronmal对这些文件和2份试验出版物进行了审查,结果表明,尽管提交了死亡数据,但这些出版物并未包括对这些数据的分析或统计检验,而且两者都得出结论,就安全性而言,罗非昔布"耐受性良好"。相比之下,在2001年4月,默克公司的内部ITT对这两项试验的汇总数据进行了分析,结果显示总死亡率显著增加。然而,该信息既没有向FDA披露,也没有及时发布[74].罗非昔布于2004年被默克公司撤下市场[93,其中一项指控是该公司自2000年起就已意识到安全风险[73].

剧烈的疼痛

Valdecoxib

Lenzer和Brownlee在他们的文章“一个不知名的故事?”中报道了另一种选择性COX-2抑制剂valdecoxib的案例,该抑制剂因心血管问题而退出市场。9495].2001年,制造商辉瑞公司申请了包括急性疼痛在内的4个适应症的批准。急性疼痛的申请被拒绝了,一些相关试验的信息出于保密的原因从FDA网站上删除了。在疼痛研究中报告偏差的进一步例子在附加文件中提出1:表S2。

偏头痛

加巴喷丁

根据Dickersin的专家报告,加巴喷丁治疗偏头痛的3个试验的主要结果均为阴性。存在大量的报告偏差。一项试验完全发表(似乎重新定义的主要结果显示亚组患者的阳性结果),一项试验未发表,第三项试验的初步(阳性)结果被提交[34].

循环系统的紊乱

冠心病(搭桥手术中出血的预防)

抑肽酶

在他关于药物安全性观察性研究的文章中,Hiatt报道了抑肽酶的病例,这是一种抗纤溶药物,以前用于减少心脏搭桥手术中出血。2006年,2项已发表的观察性研究的数据表明,人们对该药物的安全性存在严重担忧[96].FDA随后召开了一次专家会议,在会上,制造商拜耳提交的安全数据没有显示致命或非致命心血管事件的风险增加。然而,拜耳并没有提供额外的观察数据,根据FDA的一项审查,这表明抑肽酶可能与死亡风险的增加和其他严重不良事件有关。2007年11月,拜耳在收到各种药物监管机构的请求和建议后,暂停了抑肽酶的全球销售[97].

预防心律失常

I类抗心律失常药物

在1980年进行的一项临床试验中,使用Ic类抗心律失常药物(洛卡因胺)治疗的49例疑似急性心肌梗死患者中有9例死亡,而安慰剂组只有1例死亡;研究人员将这一发现解释为“偶然效应”[71].洛卡因胺的开发因商业原因而停止,试验结果直到1993年才公布。研究人员接着说,如果试验早点发表,它“可能会提前提供一个麻烦的预警”[71].相反,在20世纪80年代,I类药物被广泛使用,尽管早在1983年就有人担心它们没有效果[9899].进一步的审查和试验证实了这一怀疑,以及死亡率的增加[One hundred.- - - - - -102].在他的《致命药物》一书中,摩尔将其后果描述为“美国最严重的药物灾难”,“造成的死亡人数超过了美国在朝鲜和越南等战争中的战斗损失”[72].在循环系统疾病研究中报告偏倚的进一步例子见补充文件1:表S2。

消化系统的紊乱

肠易激综合症

Alosetron

Barbehenn等人比较了已发表的5-HT alosetron试验3.该研究的数据来自FDA [103].她指出,根据出版物中的图表,疼痛和不适评分的相对差异,药物似乎是有效的。然而,当绘制来自FDA审查的绝对数据时,数据点几乎是重叠的。在与FDA讨论了潜在的严重副作用后,该药物于2000年被制造商从市场上撤回,但在2002年重新批准有限制[104].在消化系统疾病研究中报告偏倚的另一个例子在附加文件中提出1:表S2。

泌尿生殖系统疾病/围产期医学

尿失禁

度洛西汀

Lenzer和Brownlee还报道了一项研究选择性血清素和去甲肾上腺素再摄取抑制剂度洛西汀治疗女性尿失禁的试验中的自杀案例。然而,FDA以贸易保密法为由拒绝公布这些案件的数据。这些法律“允许公司隐瞒有关没有获得新适应症批准的药物的所有信息,甚至死亡情况,即使该药物已经在市场上用于其他适应症”[94].附加文件中提供了围产期研究报告偏倚的两个例子1:表S2。

肌肉骨骼系统疾病

骨关节炎

2000年,一项比较选择性COX-2抑制剂罗非昔布和萘普生对8000多名类风湿性关节炎患者的上消化道毒性的试验报告,罗非昔布与临床上重要的上消化道事件显著减少相关up归因于萘普生的心脏保护作用(活力试验[105])。早在2001年,选择性cox -2抑制剂相关心血管事件的风险就已引起关注[106[2002年,2002年,来自FDA审判的FDA报告中未发表的数据的分析显示使用ROFecoxib患者的严重心血管血栓性事件的统计显着增加[107].

塞来昔布

在他们关于获取FDA药品数据的文章中,Lurie和Zieve给出了选择性COX-2抑制剂塞来昔布的例子:在一份研究塞来昔布与其他止痛药物的胃肠道毒性的杂志上发表的一项试验中,研究作者得出结论,该药物在6个月的治疗后与较低的胃肠道溃疡发生率有关[108109].然而,他们没有披露,在发表研究报告时,他们已经收到了整个研究期间(12个月)的数据,该数据显示上述结果并不比比较药物有优势[109].

皮肤疾病

特应性皮炎

月见草油

在他的社论《月见草油治疗特应性皮炎——是时候说晚安了》中,Williams报告说,他和他的同事在英国卫生部的委托下对月见草油治疗特应性皮炎进行了个体患者荟萃分析,但他们没有被允许发表他们的报告,其中包括10项此前未发表的研究。在向卫生部提交报告后,当时负责产品营销的Searle公司要求作者和推荐人签署一份书面声明,说明报告的内容没有泄露。其他研究没有显示出令人信服的证据,在2002年,英国药品管制局撤销了上市许可[66].

内分泌和代谢障碍

2型糖尿病

罗格列酮

美国心脏病专家Steven Nissen就罗格列酮(一种用于治疗2型糖尿病的噻唑烷二酮类药物)的安全性问题发表了评论。在该药物获得批准后,2005年8月,制造商GSK告知FDA,它已对42项罗格列酮随机临床试验进行了荟萃分析,结果表明罗格列酮的使用量增加了31%缺血性心血管并发症的风险。葛兰素史克在其网站上公布了这一发现。然而,葛兰素史克和FDA都没有向科学界和公众广泛传播他们的发现[110].Nissen和Wolski进行的一项有争议的荟萃分析支持了安全性担忧,他们发现罗格列酮治疗显著增加了心肌梗死的风险,并增加了心血管原因死亡的风险,具有临界意义[111].更多糖尿病研究报告偏差的例子见附加文件1:表S2。

血胆甾醇过多

Ezetimibe和辛伐他汀

在他的文章“围绕心脏药物研究的争议”中,Mitka描述了一项试验,比较了两种抗胆固醇药物依折麦布和辛伐他汀与单辛伐他汀在杂合子家族性高胆固醇血症患者中的疗效[112].两年后,各治疗组的主要结果(颈动脉内膜-中膜厚度的平均变化)无统计学差异[113].该试验由默克公司(Merck & Co.)和先灵葆雅(Schering-Plough)赞助,于2006年4月结束。在被指控制造商在结果公布前试图改变研究终点后,结果报告被推迟了近2年[112]。关于ezetimibe研究中报告偏差的另一个案例,请参见附加文件1:表S2。

西伐他汀

Psaty等人对他汀切伐他汀已发表的文献进行了回顾,并分析了在诉讼程序中可用的公司内部文件[114].在已发表的文献中,cerivastatin与横纹肌溶解的风险明显高于其他他汀类药物;这特别涉及到cerivastatin-gemfibrozil联合治疗。1998年,拜耳在美国推出了Cerivastatin,在3到4个月内,内部文件显示出现了多例Cerivastatin与gemfibrozil相互作用的案例。然而,超过18个月后,两种药物同时使用的禁忌症才添加到包装说明书上。1999年未发表的数据也表明,大剂量希伐他汀单药治疗与横纹肌溶解之间存在关联。1999/2000年,该公司分析了FDA不良事件报告系统数据,表明与阿托伐他汀相比,希伐他汀单药疗法显著增加横纹肌溶解的风险。然而,这些发现并没有传播或发表。切利伐他汀已于2001年8月撤出市场[114].同月,德国卫生部指控拜耳向其联邦药品机构隐瞒重要信息[115].

甲状腺疾病

左旋甲状腺素

《华尔街日报》报道了一项比较非专利和名牌左旋甲状腺素产品治疗甲状腺功能减退的生物利用度的试验结果被抑制;研究人员得出结论,这些产品是生物等效的,在大多数情况下是可互换的[116117].试验于1990年完成;在接下来的7年里,品牌产品Synthroid的制造商博姿制药成功地推迟了发布[65].手稿最终于1997年发表。

更年期症状

Tibolone

一项研究tibolone(一种合成类固醇)在有更年期症状的乳腺癌患者中的作用,在显示该药物显著增加癌症复发的风险后被提前终止[118].据德国电视节目正面21,制造商(Schering-Plow,以前NV Enston)知情的监管机构和道德委员会,以及学习中心和参与者。但是,在1.5年后,研究结果未公布[119].

肿瘤

肿瘤学是另一个报告偏倚很常见的领域[405054120- - - - - -127].回顾ClinicalTrials.gov注册超过2000肿瘤试验表明,可用在PubMed不到20%,与实质性差异试验由临床试验网络和那些由行业关于出版率(59%比6%)和试验阳性结果的比例(50%比75%)(50].

卵巢癌

联合化疗

在最早的出版物中,测量报告偏见的效果,Simes比较了癌症注册表中鉴定的发表的肿瘤学试验和试验,调查了初始烷基化剂(AA)治疗与组合化疗(CC)在晚期卵巢癌中的存活影响。发表试验的荟萃分析表现出CC的显着存活优势;然而,在注册试验的Meta分析中没有显示这种优势[121].

多发性骨髓瘤

联合化疗

上述研究还调查了AA/强的松与CC在多发性骨髓瘤中的生存影响。对已发表试验的荟萃分析显示CC具有显著的生存优势。注册试验也显示了生存优势;然而,估计的受益幅度被降低了[121].癌症研究中报告偏倚的另一个例子见附加文件1:表S2。

血液病

地中海贫血主要

Iron-chelation代理

在他的社论《甲状腺风暴》中"其中,Rennie讨论了一位美国研究人员的相关事件,该研究人员参与了一项研究口服铁螯合剂对重症地中海贫血患者的影响的试验。她最初发表了一篇关于该药物效果的乐观文章。然而,进一步的研究表明,该药物缺乏有效性,且效果不佳整体安全风险。她签署了一份保密协议,但由于她的担忧,决定打破保密,并在一次会议上报告她的结果;制造商试图阻止她的陈述,但未成功[128].

细菌、真菌和病毒感染

流感

奥司他韦

英国医学杂志和第四频道新闻报道了获取关于流感神经氨酸酶抑制剂的最新Cochrane综述数据的困难[129].此前Cochrane综述中使用的奥司他韦的分析[130,是基于10个行业赞助的试验,其中只有2个在同行评议的期刊上发表[131].制造商罗氏最初拒绝提供重现分析所需的数据,然后只提供了一些选定的文件[129].Cochrane的作者(Jefferson等)随后得出结论:“2006年Cochrane综述中关于奥司他韦对下呼吸道感染并发症的影响的证据可能不可靠”[132].此后,罗氏同意向公众提供研究摘要的访问权限,并提供有密码保护的访问完整研究报告的权限[129].

艾滋病毒/艾滋病

抗艾滋病病毒代理

Ioannidis等人在研究艾滋病药物的试验中发现了几个发表偏倚的例子。至少有13项6种抗病毒药物的试验,包括至少3779名患者,在会议报告或完成后的3年多时间里没有发表。至少有9项试验的初步或最终结果为阴性。例如,2项大型的异丙肌苷阴性试验未发表,而一项积极试验已在一份高影响杂志上发表[33].感染研究中报告偏倚的进一步例子见附加文件1:表S2。

急性创伤

急性脊髓损伤

大剂量类固醇

Lenzer和Brownlee描述了神经外科医生对急性脊髓损伤患者使用高剂量类固醇的担忧。他们注意到,一位神经外科医生认为,由于这种干预,数千名病人已经死亡;调查显示,许多其他神经外科医生也有同样的担忧。这项由美国国立卫生研究院(NIH)资助的单一可用研究存在潜在缺陷,几位研究人员未能成功游说公布相关数据[94].

冲击

白蛋白输注

在英国健康委员会2004-2005年关于制药业影响的报告中,Chalmers提到了对用于治疗休克(如烧伤患者)的人白蛋白溶液的系统综述。结果显示,没有证据表明白蛋白是有益的,这表明这种干预实际上可能是有害的。尽管英国药物管制局随后对标签进行了轻微修改,但它对1993年该药物重新获得许可的证据保密[133134].

接种疫苗

HIV-1疫苗

麦卡锡报告了一项HIV-1疫苗研究的案例,当发现疫苗和安慰剂之间的疗效没有差异时,该研究提前终止。在首席研究人员拒绝包括事后分析,认为它不是研究方案的一部分,并使用了无效的统计方法之后,制造商免疫反应公司(Immune Response)提交了一份(不成功的)索赔,试图阻止发表。发表后,制造商对该研究的主要调查人员及其大学提出索赔,要求700万至1000万美元的损害赔偿[135].

癌症疫苗

罗森博格提供了各种例子,说明研究人员和公司如何出于竞争原因而隐瞒癌症疫苗的信息;例如,研究人员被要求对可能阻止癌症患者接受无效甚至有害剂量的新制剂的信息保密[75].

其他迹象

夜间腿抽筋

奎宁

Man-Song-Hing等人进行了一项meta分析,包括从FDA获得的未发表的个体患者数据(IPD),该数据用于研究奎宁治疗夜间腿部抽筋的试验。他们表明,仅仅汇集已发表的研究结果,就将疗效高估了100%以上[136].其他指标报告偏倚的进一步例子见补充文件1:表S2。

进一步研究领域

报告偏见也已在其他研究领域显示,例如遗传学[137138]、被动吸烟的影响[139140]和尼古丁[141142],以及空气污染的影响[143].

讨论

已确定的众多例子表明,报告偏差不仅涉及先前强调的治疗方法,如抗抑郁药、止痛药或癌症药物,而且影响广泛的适应症和干预。许多案例涉及制造商和管理机构扣留研究数据或积极试图阻止制造商发表研究数据,这要么导致发表的大量延迟(时滞偏差),要么根本不发表。

检讨的局限性

本综述没有提供临床研究报告偏倚的完整概述。虽然我们识别相关文献的努力超出了通常用于叙事评论的努力,但评论是非系统性的,我们在标题中强调了这一特点。内部已有大量相关文献,通过筛选参考文献列表进一步获得相关文献。我们摒弃了最初计划进行系统回顾识别报告偏见的情况下,我们注意到很多情况下没有可识别的筛查标题和摘要引用的书目数据库,但被“隐藏”在讨论中提到的期刊文章或其他来源,如报纸、书籍、政府报告或网站。由于在文献数据库和互联网上使用与报道偏见相关的关键词进行搜索,会产生数千个潜在的相关链接,因此,我们必须获取并阅读大量的全文,以确保我们没有漏掉任何例子。由于资源有限,这是不可行的。然而,在以前出版物的框架内[144我们在PubMed进行了文献检索,检索到的一些引文构成了我们目前综述的文献库的基础。尽管采用了这种非系统性的方法,我们还是能够识别出许多病例报告的偏差。

该审查的另一个潜在限制是描述报告偏差案例的来源的有效性。虽然大多数案例是在同行评议的期刊中发现的,但也有几个案例是基于报纸文章和网站等其他来源的信息。然而,我们也认为这些来源是有价值的,因为它们提供了除众所周知的例子之外的更广泛的报告偏差概述,并为对确定的其他例子进行更系统的研究提供了起点。

报告偏差的影响

已公布的证据往往高估了疗效,而低估了安全风险。错误估计的程度往往是未知的。在完全发表的数据与未发表或未完全发表的数据中,量化高估治疗效果的少数确定的比较结果显示,它们的结果存在很大差异。对已发表和未发表的FDA数据的汇总比较显示,单个抗抑郁药的治疗效果更大,为11%到69%,抗抑郁药类为32% [16],治疗夜间腿部抽筋的剂量超过100% [136].此外,已发表的研究表明,治疗效果比灰色文献研究高出9%至15% [145146].因此,仅基于已发表证据的系统综述和荟萃分析的结论可能具有误导性[5738].这是一个严重的问题,因为这些文件正在越来越多地用于支持卫生保健系统的决策。报告偏差可能因此导致决策者和临床医生作出不适当的卫生保健决定,从而伤害患者、浪费资源并误导未来的研究[4534].

试验注册和研究数据的公开获取

在道德上有义务发表研究结果[120147- - - - - -150].例如,参加临床试验的患者相信他们正在为医学进步做出贡献,而只有当这些试验被公布时,情况才会如此。蓄意的非或选择性报告是不道德行为和科学不端行为[34147].公开研究数据也有助于及早发现安全问题,在过去的某些情况下,监管当局并不总能发现这些问题[151- - - - - -153].有两个概念可以帮助解决报告偏差的问题:第一,强制和前瞻性的临床试验注册,第二,在研究完成后,强制在结果数据库中公布完整的研究结果。

非产业项目

第一个可检索的计算机化国际临床试验注册于1967年引入美国;从那时起,建立了几个国家和国际试验登记处[154,例如美国政府的试验注册和结果数据库ClinicalTrials.gov(见Tse等人对该注册表的更新[155156])。围绕报告偏差的各种争议,特别是安全数据的不报告,加速了试验注册和结果数据库的建立。许多研究人员、组织、监管机构和政府当局开始了各种行动,以实现这些目标[148157- - - - - -165].

2004年,国际医学杂志编辑委员会(ICMJE)宣布,它将在公共登记处进行临床试验登记出版物的审议条件[158]; 该声明已更新[166167].

2006年,世卫组织建立了国际临床试验注册平台(ICTRP),旨在将各国试验注册中心汇集在一个全球网络中,提供获得注册试验的单一入口[157]然而,迄今为止,有关各方尚未就注册时必须公开哪些特征达成共识[168].

2007年美国食品及药物管理局修正案第801条(FDAAA, [169)要求在所有涉及FDA监管的药物、生物产品或设备的临床试验开始时进行注册。试验必须在ClinicalTrials.gov上注册,并在研究完成后的12个月内在同一个注册中心公布一组确定的结果。第一阶段药物试验和早期可行性设备试验除外。违例者可处以罚款[163170].

2004年,欧洲药品评估局(现为欧洲药品局)启动了欧洲临床试验数据库EudraCT (EudraCT . eem .europa. EU),为各国当局提供一套在欧盟进行的临床试验的通用信息。该数据库最初应该只对成员国的负责当局以及欧洲委员会和欧洲药品管理局开放[171].2006年,公布了儿科用药品法规,要求在EudraCT上公开关于临床试验药品的欧洲儿科临床试验的信息[172173],并于2009年2月公布了一份指引,其中包括须公开的数据字段清单[174].同日,公布了所有试验的类似名单[175].然而,公布成人试验信息的法律义务尚不完全明确,也不清楚EudraCT的所有相关信息何时会公开。

通过引入上述立法、监管机构一方面帮助解决报告偏差的问题,但另一方面,他们也是问题的一部分:几个例子参考干脆不确定或活跃的扣缴的研究数据监管机构(8394109133].这部分是由于现有的保密规定,如美国信息自由法案的豁免[176].为了解决由此产生的问题,必须改变现行立法,允许监管机构公布有关研究方法和结果的全面信息。在他的文章“纳税人资助的临床试验注册和结果数据库”中,Turner呼吁增加对FDA信息来源的访问,这至少将使评估在美国销售的药物成为可能[92]。尽管FDA在《电子信息自由法》批准后在其网站上公布了对NDA的部分审查[177],这些评论的可用性是有限的[92].此外,根据FDAAA,不需要披露批准的药物或未批准的药物的较旧试验结果[170],这就是为什么需要追溯注册和结果数据库[178].

工业项目

2002年,美国药物研究和制造商协会(PhRMA)成员公司承诺在启动时注册所有假设检验临床试验,并及时披露总结结果,无论结果如何[179180].2004年,PhRMA还启动了临床研究结果数据库ClinicalStudyResults.org。在2005年,多个制药业协会作出了类似的承诺[181],现已更新[182].帕罗西汀案达成法律和解后,GSK在其网站gsk-clinicalstudyregister.com上建立了一个试验注册中心,其他大型公司也纷纷跟进。2008年,德国研究协会的制药公司(VFA)发表了一份意见书的问题上发表偏倚和声称,由于自愿自我承诺的制药业和立法的介绍报告的研究数据,发表偏倚已经成为“历史”的话题183].然而,即使在2009年1月更新立场文件之后[184,仅在德国就有制药公司进一步试图隐瞒研究数据[69,这表明自愿的自我承诺是不够的。

结论

报告偏见在医学文献中广泛存在,并在过去伤害了患者。需要在世界范围内引入强制性前瞻性试验注册和通过结果数据库公开研究数据。这将有助于实现对患者的伦理义务,使临床试验数据能够积极发表和独立审查,并确保在卫生保健系统中为充分知情的决策奠定基础。否则,基于“最佳证据”的临床决策将仍然是一种错觉。

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下载参考

确认

作者感谢Dirk Eyding, Daniel Fleer, Elke Hausner, Regine Potthast, Andrea Steinzen和Siw Waffenschmidt帮助筛选参考列表,以及Verena Wekemann对引文进行格式化。

资金来源

这项工作得到了德国卫生保健质量和效率研究所的支持。所有作者都是研究所的雇员。

作者信息

从属关系

作者

相应的作者

Natalie McGauran的信件。

额外的信息

竞争利益

非金融竞争利益:所有作者都是德国卫生保健质量和效率研究所的雇员。为了做出公正的HTA报告,该研究所依赖于获得有关调查主题的所有相关数据。因此,我们支持在全球范围内强制建立试验注册和研究结果数据库。

作者的贡献

NM和BW对手稿有想法。NM, HK, YBS和JK筛选参考名单。JK和YBS审查了在筛选过程中发现的潜在相关引用的标题和摘要。NM从全文出版物中提取了相关的例子。BW和TK检查了抽取的示例。NM起草了手稿的第一版。剩下的作者为最终版本贡献了重要的知识内容。所有作者都批准了最终版本。

电子辅料

13063 _2009_448_moesm1_esm.doc

附加文件1:表S2:医学文献中报告偏差的例子。从50份出版物中摘录报告偏差的例子。(医生634 KB)

权限

本文由BioMed Central Ltd授权发表。这是一篇基于知识共享署名许可协议(http://creativecommons.org/licenses/by/2.0)提供任何介质中的不受限制使用,分发和再现,所以提供了正确的工作。

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关于这篇文章

引用这篇文章

麦高伦,威泽勒,克瑞斯,J。et al。医学研究报告偏见 - 叙事综述。试用11,37(2010)。https://doi.org/10.1186/1745-6215-11-37

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关键字

  • 肠易激综合症
  • 特应性皮炎
  • 加巴喷丁
  • 罗格列酮