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晚期肝硬化导致无法治疗腹水患者长期姑息性腹腔引流与重复引流的比较:可行性随机对照试验研究方案

一个校正这篇文章是2018年9月出版的13

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摘要

背景

在过去40年里,英国因肝硬化等慢性肝病死亡的人数增加了四倍,使其成为过早死亡的第三大常见原因。大多数晚期肝硬化(终末期肝病[ESLD])患者会出现腹水。这通常用利尿剂治疗,但如果难治性,则每10-14天通过大容量穿刺术(LVP)从腹膜腔排出液体,这一过程需要住院。ESLD合并难治性腹水(如果不适合肝移植)患者的平均预期寿命≤6个月,从姑息治疗的角度来看,频繁就医是不合适的。一种替代方案是长期腹腔引流(LTADs),成功地用于恶性腹水患者。虽然在医院内插入,这些引流管允许在医院外处理腹水。对于ESLD引起的难治性腹水,ltad尚未进行正式评估。

方法/设计

由于不确定合适的结果测量以及ESLD患者是否愿意或能够参与研究,设计了一项可行性随机对照试验(RCT)。就试验设计咨询患者。我们计划招募48例难治性腹水患者,将他们(1:1)随机分为(1)LTAD或(2)当前标准护理(LVP) 12周。感兴趣的结果包括患者、护理人员和保健专业人员对LTAD的接受程度以及招聘和保留率。还将评估综合姑息治疗结果量表、短形式肝病生活质量问卷、EuroQol 5维度工具和护理人员报告(Zarit负担访谈)的结果。将收集有关成本效益的初步数据,并将对患者和医疗保健专业人员进行访谈,了解他们的试验经验,以确定招聘的障碍。

讨论

通过改善症状控制、减少住院次数和实现一定程度的自我管理,ltad有可能改善因ESLD引起的难治性腹水患者的临终护理。我们的试验旨在了解是否可以招募这样的患者,并为后续最终试验的设计提供信息。

试验注册

ISRCTN,ISRCTN30697116.2015年10月7日注册。

同行评审报告

背景

在过去40年里,英国因肝硬化等慢性肝病死亡的人数增加了四倍,使其成为第三大常见的过早死亡原因[1].腹水——腹膜腔内液体的异常积聚——存在于高达90%的晚期肝硬化患者中[23.,导致频繁的住院治疗,因为虚弱的疼痛和呼吸困难。在早期,这种情况可以使用利尿剂治疗,但随着病情进展(终末期肝病[ESLD]),腹水对药物治疗无反应。在无肝移植的情况下,诊断为难治性腹水的患者平均寿命≤6个月[3.45].

ESLD和难治性腹水患者的临终护理一直不是研究的重点。超过70%的ESLD病人死于医院[6,在我们看来,这个数字远远高于癌症晚期患者的40%,我们认为这是不可接受的[7].对于ESLD引起的难治性腹水,最常见的姑息性治疗是大容量穿刺(LVP),每10-14天进行一次[3.].这涉及到一个昂贵的24 - 48 h住院,插入一个临时腹部排水和删除腹水15 L / 4 - 6 h。同时政府的静脉注射4.5%或20% (w / v)白蛋白溶液,8 - 10 g / 1 L腹水删除(3.].因此,病人往往推迟到腹水紧张和疼痛时才去医院[8,从而降低他们的生活质量[9].顽固性腹水患者通常有其他侵入性手术禁忌,如经颈静脉肝内门静脉分流术(TIPS) [10]及/或自动低流量腹水(ALFA)泵[11].

在这一可行性随机对照试验(RCT)中,我们将研究一种简单且无创的装置,即长期腹腔引流(LTAD),用于ESLD引起的难治性腹水患者。这项技术包括在超声引导下,在患者局部麻醉下,通过腹壁放置隧道引流管。一旦引流到位,病人的腹水可以在病人通常居住的地方引流。社区护士或(在有意愿的情况下)护理人员可以在大约5-10分钟内取出少量腹水(1-2 L),通常每周2 - 3次,这取决于患者的喜好。这些设备已被广泛应用于晚期恶性肿瘤腹水患者,并已证明它们在临床上是有效的和经济的。它们并发症发生率低,生活质量提高[1213Mullan D, Laasch H-U, Jacob AHH:隧道式腹膜内导管治疗恶性腹水:并发症和成本影响[2012],未发表。在ESLD引起的难治性腹水的姑息治疗方面,可能会有额外的好处,包括患者和护理人员参与对这种情况的管理;通过定期清除少量液体减少并发症;更重要的是,减少了基于医院的LVP所带来的污名。

鉴于这些设备在恶性腹水患者中的相对成功,在ESLD和难治性腹水中显然需要进行随机对照试验,以临终生活质量和成本效益为主要结果,比较姑息性ltad与当前标准护理(LVP)的使用。由于出血风险的潜在增加(由于凝血功能障碍),尚未对ESLD患者的ltad进行专门评估[14]及感染,特别是自发性细菌性腹膜炎[1516].

还有一些与这一特定患者群体相关的其他问题。我们不知道这些人是否能够或甚至愿意参加随机对照试验,因为他们可能更普遍地存在酒精和药物滥用以及其他社会心理问题。同样,对于最适当的评估工具和结果衡量标准也存在不确定性。最后,考虑到这一群体复杂的临终护理需求,患者、护理人员和保健专业人员(HCPs)仍对将护理从医院转移到社区的战略感到担忧。为了解决这些问题,我们设计了一项可行性研究,为后续确定的随机对照试验的开发提供信息。

方法/设计

研究的目的、设计和设置

这项研究的目的是评估进行的安全性,临床疗效和患者ESLD使用针对目前的保健标准(LVP)的LTAD难治性腹水管理的成本效益的未来RCT的可行性时,肝移植是不是选项。该文件是基于协议的V6.0(2017年10月13日)。这种多中心试验的设计,根据医学研究理事会(MRC)复杂的干预框架[第2阶段17]以及研究临终关怀指导(MORECare)的方法[18].

这项可行性随机试验正在英国苏塞克斯布莱顿皇家苏塞克斯郡医院(rch)和英国苏塞克斯海沃德希斯公主皇家医院(PRH)进行,这两家医院都是英国布莱顿和苏塞克斯大学医院(BSUH)国民保健服务信托基金的一部分;英国苏塞克斯沃辛Worthing医院[西苏塞克斯NHS基金会信托],普利茅斯医院NHS信托,英国普利茅斯,布莱克浦维多利亚医院,英国布莱克浦,布莱克浦医院NHS基金会信托]和南安普顿综合医院,南安普顿,英国[南安普顿大学医院NHS基金会信托]和社区环境(苏塞克斯社区信托)。随机加入LTAD的患者将在社区进行随访。这项为期三年的研究计划从2015年9月持续到2018年9月。

参加者的特点

病人将从急症医疗单位、门诊和胃肠病学和肝病病房被识别出来。研究团队将在当地医疗团队确认他们可能符合条件后,在参与中心与他们接洽研究。

纳入标准

入选标准如下:

  1. 1.

    年龄≥18岁,无年龄上限

  2. 2.

    无法治疗(难治性)腹水定义为:

    1. (一)

      对液体和钠限制和高剂量利尿剂治疗(螺内酯400mg /天和/或速尿160mg /天)和/或利尿剂耐受无反应的腹水[1920.

    2. (b)

      LVP后迅速复发的腹水(需要一次或多次LVP/月)。

  3. 3.

    儿童得分(21]≥9,除非医疗小组明确决定他们只接受姑息治疗

  4. 4.

    向服务于参与中心的社区信托的全科医生注册

  5. 5.

    能说、读、懂英语

  6. 6.

    通过使用同意能力检查表进行评估的书面知情同意能力(见附加文件)1

排除标准

排除标准如下:

  1. 1.

    室状或乳糜性腹水

  2. 2.

    存在>级1级肝性脑病(由West Haven标准指定)[22])

  3. 3.

    活动性感染的证据,根据研究者的意见,这将排除LTAD的插入,例如细菌性腹膜炎。如果感染已被成功治疗,这类患者可以重新考虑纳入试验

  4. 4.

    根据国际肝病多学科小组(MDT)的意见和国家指南,符合肝移植的条件[23

  5. 5.

    医疗小组认为会妨碍参与试验的心理社会问题,例如对自己或研究小组的安全构成风险

由于这是一项可行性研究,我们不会特别排除异常止血测量的患者。血小板计数< 50 × 10,符合当地惯例9和/或> 1.7的国际标准化比率(INR)将在接受LTAD或LVP之前给予血液和/或凝血产品。

潜在的参与者可以被考虑纳入本试验,即使他们目前正在参与另一项研究,只要他们的医疗团队有信心参加当前的试验在后勤上是可行的,对参与者没有过度的负担。

虽然我们希望每个参与者都能确定潜在的照顾者/咨询者,但他们的缺席并不会妨碍参与研究。

同意

合适的参与者将由通常的医疗小组确定。研究团队成员(包括首席研究员[CI]、共同研究员、首席研究员[pi]、护士和研究员)将向潜在的研究参与者提供患者信息表(尿),并对包括腹水管理在内的研究进行解释。将为患者提供至少48小时阅读PIS。如果愿意,研究小组成员将在医院获得同意。如果研究团队是通常的医疗团队,为了避免任何潜在的利益冲突,潜在的参与者将在每周的肝脏多学科会议(MDM)上进行讨论。给予知情同意的能力将被仔细评估(见入选标准).如果在试验过程中出现能力丧失,将联系参与者的指定顾问,以确定参与者是否应该继续研究。如果咨询顾问未被提名或无法获得,则将咨询参与者的通常医疗顾问(独立于研究团队),以决定继续研究是否符合参与者的最大利益。

随机

符合纳入和排除标准并给予书面知情同意参与本试验的患者将在1:1基础上随机分为组1:LTAD或组2:LVP(当前的护理标准)。分配将通过以下方式进行:(1)中心,(2)儿童-皮尤分数和(3)性别。不分层。最小化将使用一个由国王临床试验单位(KCTU)主办的独立系统来实施。研究小组成员将登录网络系统,输入患者ID号、招募网站、性别和Child-Pugh评分。系统将自动生成一封确认邮件,通知研究小组分配的结果。

随访12周。在参与者同意的情况下,我们将通知他们的全科医生他们参与试验的情况。

干预措施

组1:LTAD

目前在英国有两种ltad: PleurX™(UK Medical Ltd., Basingstoke, UK [24)和Rocket®(Rocket Medical,沃特福德,英国[25]). 我们选择使用火箭装置(图。1) [25]主要是因为我们在当地临床医生和社区护理队伍已经很熟悉了。火箭医疗已经为当地社区护士和护理院建立的培训和支持计划。此外,我们以往的经验[26]表明,Rocket设备比PleurX™设备更容易插入,而且它们需要更便宜的消耗品,目前可以由社区医生开处方。

图1
图1

火箭医学原地长期腹腔引流术[25

插入LTAD的程序

植入LTAD将在医院的一间侧室,在床边超声引导下进行。只有在计划插入LTAD前一周内,对止血功能(包括INR和血小板计数)进行了检查,并在必要时给予血液制品时,才会进行插入。当INR为> 1.7时,患者将在插入引流管之前立即根据患者体重和INR输血,最多接受两量新鲜冷冻血浆(FFP)。其中血小板计数≤50 × 109在美国,患者将在插入引流管之前立即获得一到两池血小板。

为了确保一致性,理想的方法是将所有ltad植入一个部位(RSCH),但如果由于患者的偏好或逻辑问题无法做到这一点,则将它们植入局部部位,通常由介入放射科医生进行。

Rocket®LTAD将使用Rocket®资料表中所述的隧道和Seldinger技术的组合插入[25].在使用床旁超声确定插入位置并使用氯吡格雷™(葡萄糖酸氯己定和异丙醇)皮肤制剂后,将在切口部位和拟植入的隧道通道上使用局部麻醉剂(1%或2%利多卡因10ml)。在导管进入腹腔的地方做一个小切口。导入针将通过切口插入腹膜腔,导丝将穿过该针,然后将其取出。第二个切口(出口位置)将在第一个切口内侧约5cm处切开,导管将从这里离开隧道。将导管从出口切口穿隧至第一个切口,并确保袖口位于第一个和第二个切口之间。然后将裂鞘扩张器穿过导丝,取出内扩张器和导丝,使裂鞘留在原位。

然后将隧道器从导管中取出,导管随后通过裂开的鞘,分离裂开的鞘,确保所有导管都包含在腹膜中。然后取出最后一块裂开的鞘。然后沿着隧道调整导管,使袖口向出口移动,确保导管上的任何扭结都被移除。最后,将两个切口部位缝合(避免导管)并使用敷料。

根据当地实践,参与者将接受抗生素预防(环丙沙星500 mg/天)或等效抗生素(如果有环丙沙星禁忌症)。

我们将根据PIS中先前提供的信息,就如何使用LTAD向参与者和护理者(如有)提供指导。参与者还将获得火箭医疗公司提供的信息表[25]。参与者将被转介至其社区护理服务。Rocket Medical出院信将发送给他们的全科医生和社区护理团队。Rocket Medical也将被告知,以便他们能够为患者、护理人员和社区护士组织任何进一步的支持/培训。此外,我们将安排使用引流袋根据社区护士的要求,直接送到参与者通常居住的地方。

社区护士将访问参与者的家中,要么亲自执行引流程序,要么监督腹水的引流。这些检查的频率将取决于参与者的腹水相关症状,但工作在腹水由于恶性肿瘤[1227提示最常需要每周2 - 3次,每次约引流1-2 L腹水。建议每周排水次数不超过3次。如果参与者和/或护理人员希望进行自我引流,他们将接受社区护士的培训。

综合初级保健小组(IPCT)将密切监测分配给LTAD组的试验参与者。如果社区护士进行腹水引流,我们预计这种情况每周会发生2 - 3次。

适用于居住在疗养院或搬到疗养院(有护理或无护理)的参与者,跟进程序将与住在家中的患者相同。在这种情况下,我们将寻求养老院经理的批准。对于需要临终关怀的患者,这将是一次临时停留,因为临终关怀通常不提供长期护理。同样,将寻求临终关怀团队的许可,以探访参与者r跟进,且仅在此类访问仍然为参与者所接受的情况下。

第二组护理标准(LVP)

参与者被随机分为LVP组[3.],将以自行转诊或通过全科医生(以目前当地的做法为准)的方式入院。根据临床需要进行LVP。LVP包括插入腹膜引流长达6小时和移除多达15升腹水。如果要除去的液体总体积为> 5 L,将给予4.5%或20% (w/v)人白蛋白溶液静脉注射,每除去1 L腹水8-10 g [3.].

与第1组,参与者将接受抗生素预防(环丙沙星500毫克,每天一次或等效抗生素(如果有任何禁忌环丙沙星),依赖于当地实践)。

对于这两个群体将有两个每周访问与问卷调查为基础和临床评估研究小组成员,以及常规临床血液样本(如在后续章节中讨论)。我们预计,这两个每周接触将提高遵守协议。

临床随访

在参与本试验期间,无论是在社区、初级保健还是医院环境中,都不会改变或拒绝任何个人的常规临床护理。这将包括缓解疼痛症状(包括使用阿片类药物)、呼吸急促、精神混乱(肝性脑病),黄疸或瘙痒。两组均允许使用利尿剂。按照ESLD患者的现行护理标准,某些药物(如非甾体抗炎药、氨基糖苷类药物)的使用将被禁止[3.].

在每次随访时,将使用综合姑息治疗结果量表(IPOS)问卷对每位参与者的姑息治疗需求和担忧进行重新评估[28](见后续章节)。如果通过首次公开募股调查问卷确定了高水平的专家姑息治疗需求(如遇险协议标准操作程序[SOP]中的定义),将召集一个研究团队mini-MDM(面对面或虚拟),以商定最合适的前进方向。作为标准的临床实践,无论任何试验评估或建议如何,通常的医疗保健提供者也可以将患者转诊至专科服务。如果出现这种情况,按照标准惯例,如果由于其他原因尚未进行转诊,则同时向社区(地区)护士进行转诊。

在与CI和试验管理小组(TMG)讨论后,可能有必要删除LTAD。原因可能包括(1)患者请求,(2)CI评估为与LTAD直接相关的严重不良反应(SAR)和(3)严重偏离研究方案,可能造成伤害(例如参与者不允许社区护士进入住所进行引流)。

研究小组主要成员的联络电话将提供给参加者。在非工作时间,参与者将被鼓励联系他们的全科医生或前往当地医院的急诊科,按照通常的护理标准。

成果计量

因此,这项可行性研究的目的是探讨:

  • 不同结果衡量标准(特别是卫生资源利用和生活质量工具)的属性,以确定全面试验最适当的主要结果,并使用选定的主要结果衡量标准,为全面试验的标准偏差估计提供样本量计算信息

  • 与标准护理(LVP)相比,LTAD对资源的影响,包括对成本效益的初步评估,以表明是否值得进行全面试验

  • 符合条件的患者数量

  • HCP在确定可能参与者方面的支持程度

  • ESLD合并难治性腹水患者的症状负担

  • 非正式照顾者/家庭感觉负担(如适用)

  • 患者是否愿意随机接受LTAD,而不是LVP

  • 家庭腹水引流的可接受性和依附性

  • 损耗率,包括因死亡、疾病或其他原因造成的损耗

  • 包括腹膜炎在内的并发症发生率

  • 是否愿意参加定性面试(可选)

  • 使用定性方法对患者、护理人员和临床工作人员的LTAD可接受性(可选)

  • 可接受性的调查问卷

因此,我们将收集关于一系列候选主要结果指标的数据,包括生活质量和卫生资源利用。最终试验的主要结果将由包括服务用户在内的研究团队在对该可行性研究的最终分析进行审查后决定。

学习成功标准

研究的成功将基于以下标准:

  • 研究期间的百分比的时间在医院LTAD集团是< LVP集团的50%(在研究期间时间的天数从LTAD插入的日期在研究结束时,或病人的死亡(哪个是最早的);住院时间是病床使用的天数)。

  • 损耗率不是50%。

  • 由于腹膜炎、插入失败、出血和堵塞的一个或多个并发症,LTAD的总取出率小于10%。

  • 每位患者完成了80%的问卷调查和定性访谈。

数据收集

数据将通过民主劳总提供的设在伦敦国王学院(KCL)服务器上的MACRO电子数据采集系统,在电子案件报告表(eCRF)上收集。该系统符合良好的临床实践(GCP),具有完整的审计跟踪和正式的数据库锁定功能。

数字2显示参与者时间表/学习流程图。

图2
图2

参与者的时间表

分摊时间表

研究小组成员将每2周访问受试者家中,进行问卷调查和临床评估(见下一节),并收集常规临床血样。与LTAD用于恶性腹水患者的情况一样,社区护士将在正式的研究日记中记录引流的数量和频率以及其他相关观察结果。研究小组成员将对社区护士和参与者进行数据收集方面的培训和建议,以减少数据丢失的可能性。见图。2和标准方案项目:对介入试验的建议(SPIRIT)计划(图。3.).

图3
图3

精神的时间表

摄取相关评估

基于问卷的评估将由研究小组成员进行,根据患者的偏好,将在患者家中面对面或通过电话(在研究小组成员访问后的3天内)进行评估。研究小组成员在进行家庭/通常的护理访问时,将遵循孤独工作者政策的指导。

我们选择了经过我们人群验证的问卷(例如,姑息治疗患者和ESLD患者)。其中一些,比如ipo [28](见下一节),比较简短,如果患者在研究过程中丧失能力,则有一个代理版本。由于这是一项可行性研究,我们将探讨所采用的措施的可接受性。我们将试点由建议措施组成的患者问卷调查,调查和评估前8名患者的疲劳程度和完成所需的时间。我们将审查试验结果,如果有需要,我们将修改患者问卷表,并就所有拟议的更改提交所需的研究伦理委员会(REC)修正案。研究小组成员将协助参与者完成问卷,如有需要,并根据参与者的具体要求。如果参与者身体不适,可以由护理人员代为填写问卷,以减少参与者的负担和数据丢失的风险。此外,对于那些被分配到LVP组的患者,如果医院访问与问卷评估同时进行,评估可以在医院的那个点进行。

症状困扰和担忧

首次公开募股[282930.]结合姑息治疗结果量表(POS)和POS- s量表(POS伴症状表)。这些是在姑息治疗研究和临床实践中经常使用的措施[282930.3132].他们证实了临床实践中,审计和研究,可以在任何环境中使用。在POS-S捕捉身体症状的特定信息,和“其他”的症状特定肝病/可加入腹水,例如腹胀。当临床和/或损害的风险问题识别,以确保他们一贯的医疗服务提供者和/或转诊及时评估专家姑息服务根据确定的需求SOP将被实施。

如果参与者无法完成问卷,将使用员工版本的IPOS。首次公开测试将在基线和两周进行评估,完成时间不超过10分钟(总共10个问题)。

的生活质量

生活质量将采用短型肝病生活质量(SF-LDQOL)评估[3334],一种可靠有效的等待移植的晚期肝病患者健康相关生活质量测量方法,包括核心生活质量评估和疾病目标项目。由于肝硬化患者缺乏具体的生活质量评估工具,SF-LDQOL是最合适的选择,并在服务用户参与后选择。最初的SF-LDQOL问卷有43个问题,但从26个问题开始是为了验证问卷的目的,而不是SF-LDQOL本身[3334].作者提供了一个评分算法,只包括前25个问题;因此,只使用这些问题。该问卷大约需要15分钟完成,并将在基线和四周进行评估。

卫生经济学的结果

对于使用EuroQol 5维度(EQ-5D)作为姑息治疗中质量调整生命年(QALYs)的综合测量,存在反对意见[18]然而,它是使用最广泛的指标,在有效的替代方案可用之前,我们选择评估5级版本(EQ-5D-5 L)[35](在基线和四周)的可行性研究的效用作为一个结果。eq - 5d - 5l有六个问题,大约需要5分钟才能完成。

对照顾者的影响

对于那些愿意参与的人,Zarit负担访谈(ZBI-12) [3637]将在基线期和四周周使用。ZBI-12测量家庭/非正式照顾者对照顾的影响的评价。它有12个项目,易于管理,可以在医院或社区环境中使用,大约需要10分钟完成。

服务使用评估

对于可行性研究的每个部门,将整理所使用服务的全面病人一级数据库,包括所有住院、门诊、急诊、初级、社区、社会和志愿服务、设备和用品以及来自家庭/非正式照料者的援助。就社区及家居服务而言,《日间及家居护理纪录》(修订版本)[38]将由研究小组成员在基线和每周两次使用和管理。护理人员将协助这一点,特别是如果参与者太不舒服。AHCR是一个标准化的、全面的框架和工具,从社会的角度衡量临终环境中使用的资源。这种方法对卫生系统承担的费用以及护理接受者和非正式照顾者(如家庭成员和朋友)承担的费用给予了同等的考虑。大约需要20分钟才能完成。自我报告的数据将根据护理记录加以核实和补充(如用品)。所有医院使用的数据将在研究结束时使用一份专门设计的内部形式从医院记录中收集。服务使用将转化为使用国家资源的成本[39和国民健康服务(NHS)的参考成本。非正式护理将通过重置成本方法和对社区支助工作者实施收费来得到重视。

可行性研究使我们有机会测试候选患者报告的结果指标,目的是在任何最终研究中只采取最有用的指标。调查疲劳一直是研究团队和我们的服务用户关注的问题,道德委员会审查过程中也出现了这个问题。因此,在招募前8名患者后,我们进行了安全性检查,以重新评估调查疲劳。到目前为止,我们没有发现任何问题的证据;事实上,一些患者重申他们愿意完成问卷调查。

定性访谈

定性数据将作为并行嵌入式策略的一部分收集[40].访谈主题将包括对招聘、参与、LTAD/LVP和临终关怀经验的探索;LTAD在难治性腹水中的作用和价值以及实施LTAD所涉及的实际步骤和障碍。

28个可选的访谈(20个参与者和8个临床关键信息提供者)将由一名定性研究人员进行,如果需要,还将提供额外的支持。临床医生和研究参与者将通过研究团队成员确定和招募。患者招募将寻求达到最大多样性的参与者样本,即通过有目的的抽样(如果可行),在IPOS的通知下(考虑到该队列的个人健康状况正在恶化),访问具有广泛人口统计学特征的参与者。研究小组成员将邀请患者参加质性访谈研究,并将获得许可将联系方式(通常是电话号码)传递给质性研究员。定性研究人员将与参与者联系,安排一个方便的时间进行访谈。由于ESLD导致的难治性腹水的预期寿命平均为6个月,定性访谈方法旨在探索广泛的患者体验,认识到参与者的信念和体验可能在此期间发生变化。因此,访谈将分为两个阶段:

  • 第一阶段(第0-8周)12名患者(每组6名),4名临床工作人员

  • 第二阶段(第9-12周)8名患者(每组4名),4名临床工作人员

如果无法招募新的参与者参加第二阶段的面试,将在第一阶段寻找更多的参与者或重复面试。与主要临床工作人员的面谈将遵循与患者面谈相同的目的,并且将是匿名的(即主要的线人将被要求隐瞒患者的身份)。

根据参与者的喜好和地理位置,访谈将在参与者家中或通过电话进行。临床工作人员将在他们的工作地点或双方方便的地点接受采访。需要得到所有参与者的同意,包括参与者要求在场的任何护理人员。对于电话采访,将采取口头同意,并将在电话同意之前开始录音,以便口头同意可以作为一个单独的文件记录访谈。签署的同意书将保留5年。访谈数据将被转录,音频版本将被删除。匿名的访谈记录(包括口头同意)将被保存(标有患者研究编号)。

为减轻参与者负担,如果参与者要求,访谈期间将允许休息,访谈将持续20至60分钟。

安全监测

将为每个研究地点制定并遵守监测计划(见附加文件)2).监测走访将由布莱顿和苏塞克斯临床试验装置(BSCTU)代表主办单位研究的进行。这项研究可能与BSCTU线或由赞助商的要求进行审核。审核将由独立的人员从研究小组进行。

不良事件(AEs)的通用术语标准(CTCAE,版本4.03)[41]将用于评估AE和严重不良事件(sae)。由于这是一项可行性研究,所有的AEs和sae都将被记录在源数据中,并报告在eCRF上。至关重要的是,只有CI认为与研究干预(LTAD)有关的sae才会迅速向BSCTU报告。

这个可行性的随机对照试验是在一个有ESLD的队列中研究LTAD。就其本质而言,这是一个发病率和死亡率都很高的群体。因此,在这一患者群体中,预计现有条件会恶化、住院、急性疾病和死亡。这些事件将被记录在eCRF中,但不会报告给BSCTU或REC。

预期的/非预期的不相关的AEs/SAEs将包括但不限于:

  • 肝性脑病

  • 与消化性溃疡、高血压性门脉性胃病或静脉曲张相关的胃肠道出血

  • 肝癌及其治疗

  • 胃镜检查并发症(穿孔、出血)

  • LVP的并发症(循环和或电解质紊乱,出血,肠穿孔,引流失败)

  • 肝硬化药物治疗的并发症(乳果糖、β受体阻滞剂、特利加压素、抗生素、利尿剂)

  • 与肝病有关的死亡;包括死于肝衰竭、多器官衰竭、静脉曲张出血和败血症

预期严重不良反应(SARs)

如果CI认为SAR与LTAD直接相关,并且是预期的SAR,则应记录在eCRF上,并根据安全报告SOP立即报告给BSCTU。预期的SARs将包括以下情况(但仅当它们导致住院治疗):

  • LTAD插入失败

  • 排水漏或堵塞

  • 蜂窝织炎

  • 出血

  • 插入部位疼痛无镇痛控制

  • 自发性细菌性腹膜炎

  • CI认为败血症与LTAD直接相关

  • 死亡,据国际刑事法院认为,与长期伤残有直接关系

疑似意外、严重不良反应(SUSARs)

这个类别包括所有SARs在CI的意见直接相关干预和不列为一个已知(预期)特别行政区。所有SUSARs LTAD插入和之间发生3个月后插入或死亡,无论早,将记录在eCRF BSCTU立即和电邮/传真,至少在研究小组了解BSCTU安全报告SOP后24小时内。任何SUSAR对BSCTU的研究干预都将通知REC。对于每个SUSAR,将收集所有相关信息,并对SUSAR进行跟踪,直到解决或达成最终结果。

CI将直接和最终负责审查所有报告的SARs和SUSAR,并将确保BSCTU根据BSUH关于研究药物(CTIMP)研究非临床试验安全性报告的SOP适当报告这些。

数据分析

统计分析

可行性研究的指引显示,分析每组12名参与者将提供足够的样本量,以达到我们的目标[42].然而,由于这是一个预后不良的队列,磨损可能很高。在我们对7名患者的初步研究中[26],插入后的生存期为6至96天(尽管LTAD插入的时间较晚)。由于参与者处于晚期疾病阶段,我们假设有50%的损耗。因此,每个部门的样本量将增加到24人,即总招募目标为48人。该样本量足以为确定的第3阶段RCT的研究方法提供信息。

招募率将根据提供知情同意的符合条件患者的比例进行评估。所有阶段的损耗都将被记录,特别是由于不愿意或不能管理LTAD,因为这是可接受的指示。数据将根据随机分组的可用病例进行分析。我们将用流程图来展示这些数据。对于每个变量,将总结缺失数据的数量,但不会有推断。由于这是一个可行性研究,停止规则将不会被定义。

试验报告综合标准(CONSORT)图表描述了患者在试验中的流程(图。4) [43].

图4
图4

配偶流程图

描述性统计将用于总结和比较定量结果指标,包括:(1)并发症发生率:(2)症状:IPOS,生活质量(SF-LDQOL, eq - 5d - 5l) [28333435]及(3)照顾者负担[3637用于每个臂。平均值和标准偏差将为正态分布结果和中位数和用于在不同的时间点,并在研究结束时歪斜的结果四分位数间距来确定。分析将使用以下意向性治疗原则,所有可用的情况下。我们将计算95%的置信区间参数估计为合适。对数据的分析,在此之前,一个详细的统计分析计划将被写入并批准。

卫生经济学数据分析

经济分析将采用卫生和社会保健系统的观点。

利用参与者自我报告、医院和社区护理记录收集的患者级数据库,可行性研究将确定主要试验中需要综合数据收集的主要资源项目。将探讨腹水管理和其他姑息治疗服务之间的相互作用。在特别是,两组的社区护士访问都将受到监控,因此额外的与正常护理相比,长期护理所需的访视次数(这是早期模型研究的主要不确定性来源)可确定[13].将比较LTAD和LVP之间用于腹水管理服务的组平均总成本。

主要临床结果(IPOS、SF-LDQOL、eq - 5d - 5l)的特性[28333435]并对住院天数进行调查,以评估其作为最终试验有效性指标的价值,从而确定主要结果[35]将被调查,以便可能用于经济评估。我们会进行初步的成本效益分析,以确定进行全面试验可能带来的好处[44].敏感性分析将通过改变关键成本驱动因素来进行,如住院天数和卧床天数的成本。

定性数据分析

如果立意抽样是不可行的,参与者选择参与定性访谈的比例会注意到。面试将是音频记录,并使用相同的匿名研究号码作为本次研究的干预成分标注。同样的号码将被使用,以便在参与者的事件报告关于他/她的状况或照顾一个严重的问题,定性研究人员可以提高与患者的临床医生这个问题。在这种异常情况下,研究人员将通知需要将此信息传送到医生的病人。如果需要,定性研究人员将有机会获得个人的临床研究数据。

由定性软件(NVivo)支持的专题分析[45将被用来从访谈中提取概括的主题,以捕捉病人的经历和信念。利用三角测量的过程[46,定性研究的结果将用于定量研究的结果,特别是在生活质量和临终护理提供的经验方面。

数据将以盲法进行分析。但是,从患者处收集信息的研究团队成员将始终了解他们的分配情况,因为有必要进行高水平的审查,以确保LTAD组中没有安全事件。我们的服务用户还坚持参与者不得参与多个mem研究团队的BER,进一步排除盲法数据收集。

辅助和试验后护理

在试验结束时,参与者将继续接受常规医疗护理小组的评估。那些被分配到LTAD组的患者可以选择,如果他们愿意,在他们通常的胃肠病学顾问/肝脏病学医生的照顾下继续LTAD。

委员会

试验管理组(TMG)

TMG将由CI、所有共同研究者和pi、研究员、试验经理、数据经理和统计学家组成,并由CI (SV)担任主席。

TMG将每月举行会议,以:

  1. 1.

    完成试验相关材料

  2. 2.

    监督和协调项目的各个方面,以确保研究在预算内按时完成

  3. 3.

    评估学习进度,确保招聘符合目标和预算。如果招聘低于预期,那么将讨论改进策略

  4. 4.

    通过检查方案偏离日志来评估方案的遵守情况。

数据安全监测委员会(DSMC)

DSMC将是一个独立委员会,由Guruprasad Aithal教授(英国诺丁汉大学NHS信托肝病学教授)和另外两名独立成员,Bobbie Farsides教授(BSMS医学伦理学主席)和Martin Llewelyn教授(BSMS传染病学教授和BSUHT荣誉顾问)担任主席。以及至少一名服务用户成员。根据委员会的职权范围,试验经理将在头两年每10-12个月向DSMC提供一份研究数据报告,然后在最后一年每6个月向DSMC提供一份研究数据报告。DSMC将举行上述会议,以解决任何安全问题,审查提出的任何伦理问题,并监测不良事件。DSMC将酌情向TMG提出建议,并有权在必要时停止试验。DSMC将独立于研究发起者。独立数据监测委员会(IDMC)章程的详细信息可从trial.monitors@bsuh.nhs.uk获取。

讨论

我们担心与其他终末期疾病患者相比,ESLD患者接受的临终关怀不理想,这推动了非治疗性肝硬化(REDUCT)试验的进展。大多数ESLD患者几乎总是死于医院[6,尽管在许多情况下,社区内提供的姑息治疗会更合适、更有同情心。由于ESLD(包括LVP)患者的复杂临终需求,以及疾病轨迹的波动,很难确定何时达到姑息期,因此这种选择往往是不可行的[647].大多数ESLD患者会出现腹水[23., ESLD中的管理策略因此常常由这种特定症状决定。我们自己的数据表明,大约40%的腹水患者需要LVP可以继续发展为难治性腹水[48].这种情况对ESLD患者的生活质素有重大影响,原因包括直接的身体不适,以及需要经常住院治疗LVP [3.49].我们认为,对于许多这样的个体,这些反复住院损害了他们的生活质量。一个更合适的选择是,在讨论未来愿望的基础上,集中在社区的整体姑息治疗[4950].这将需要对该疾病采取多学科方法,REDUCe研究小组的组成就反映了这一点。

由于缺乏对这一复杂群体的研究,因此并不意外,这项试验的招募一直具有挑战性。我们发现,非研究团队成员的临床医生往往不愿意诊断ESLD,特别是年轻患者,并讨论有限的预期寿命和纯粹姑息治疗的影响。在某些情况下,潜在的参与者只是在他们能够对参与试验做出知情决定之前才被发现,并且不幸地死亡。病人本身往往是脆弱的,而且(在他们看来)被剥夺了公民权和污名化。最后,为跨越急性医院和社区环境的研究建立新的地点,通常没有现有的研究合作,是困难和耗时的。

相反,我们已经开始注意到在当地和研究地点HCP的态度、信仰和实践的积极变化。仅仅通过尝试讨论REDUCe试验,我们就看到了对症状控制和生活质量以及及时转诊到姑息治疗的态度的变化。人们也越来越认识到,病人应该能够更多地参与临终护理的决定。这项试验提高了这些未被研究的患者在当地的知名度,更广泛地认识到MDT交流和合作的必要性。具体来说,现在许多地方医院在每周的肝脏MDM中对所有的ESLD患者进行讨论,以便及时识别哪些患者进入了疾病的姑息期。这无疑推动了招聘的改善。美国国家卫生研究所(NIHR)认识到这一点,也认识到这项研究有可能导致ESLD临终关怀的范式转变,因此批准了一项为期一年的资助延期。

试验状态

该试验现已开始,截至2018年5月共招募了36名患者。资助延期于2017年5月获得。

改变历史

  • 2018年9月13日

    在原始文章[1]发表后,作者报告图3的图例缺失。此外,他们要求添加额外的资金信息。在此更正中,显示了初始和更新的资金信息。本文的原始出版物已更正。

缩写

AE:

不良事件

AHCR:

门诊和家庭护理记录

阿尔法:

自动化低流量腹水

AMA:

抗线粒体抗体

安娜:

抗核抗体

BSCTU:

布莱顿和苏塞克斯临床试验中心

bsm:

布莱顿和苏塞克斯医学院

BSUH:

布莱顿和苏塞克斯大学医院

置信区间:

首席研究员

CLD:

慢性肝病

CTIMP:

临床试验药品的临床试验

电子病例报告表:

电子病例报告表

ESLD:

终末期肝病

GCP:

良好的临床实践

医生:

全科医生

表面:

乙型肝炎表面抗原

HCP:

医疗专业

丙型肝炎病毒:

丙型肝炎病毒

艾滋病毒:

人类免疫缺陷病毒

极品:

卫生研究局

印度卢比:

国际标准化比值

IPCT:

综合基层医疗小组

首次公开发行(ipo):

综合姑息治疗结果量表

氯化钾:

伦敦国王学院

KCTU:

国王学院伦敦临床试验中心

LKM:

肝肾微粒体抗体

LTAD:

长期腹泄

LVP:

大量穿刺术

MDM:

多学科会议

联合化疗:

多学科小组

MRC:

医学研究委员会

国民健康保险制度:

国家卫生服务

NIHR:

国家健康研究所

PI:

首席研究员

π:

患者信息表

POS:

缓和结果分数

POS-S:

姑息治疗结局评分(症状列表)

PRH:

公主皇家医院

提升:

质量调整生命年

生命质量:

的生活质量

研发:

研究与开发

矩形:

研究伦理委员会

RfPB:

对患者利益的研究

SAE:

严重不良事件

特区:

严重不良反应

SF-LDQOL:

短期肝病的生活质量

SMA:

平滑肌抗体

SOP:

标准操作程序

小贴士:

经颈静脉肝内门静脉分流术

WSHFT:

西苏塞克斯医院基金会

ZBI-12:

Zarit负担面试

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下载参考资料

确认

我们感谢我们的患者,尽管他们的预期寿命有限,但他们表示愿意参与这项研究。

资金

这份手稿提供了由美国国家卫生研究院(NIHR)在其患者受益研究(RfPB)计划(授权参考编号PB-PG-0214-33068)下资助的独立研究。这些观点仅是作者个人的观点,不一定是英国国家医疗服务体系、美国国家卫生研究院或卫生部的观点。LMa还从肯特萨里和苏塞克斯迪恩里获得了额外的资金。CE是由英国健康教育(HEE)/NIHR高级临床讲师资助的。

数据和材料的可用性

支持数据包括标准操作程序、数据管理程序细节和eCRFs可从trial.monitors@bsuh.nhs.uk获得在当前研究期间生成和/或分析的数据集可根据合理要求从CI获得。

作者资格指南

对试验概念和设计作出重大贡献的个人将获得作者荣誉;数据采集、解释和分析;以及手稿的起草,包括知识内容和批判性的修改。因此,CI、合作研究员、研究人员、BSCTU成员和参与地点的所有pi都有资格获得作者身份。然而,按照目前公认的做法,pi单独发表他们为研究招募的个人的数据是不可接受的。没有CI的明确了解和同意,数据将不会在首次展示和或发表之前发布。在TMG内部讨论后,可能认为在地方、国家和国际会议上公布中期结果是合适的。

传播计划

本研究的结果将通过本地(英国地方胃肠病学协会)、全国(英国肝脏研究协会)和国际(美国肝脏疾病研究协会和欧洲肝脏研究协会)会议传播。进一步的传播将通过姑息治疗会议(英国姑息治疗大会、欧洲姑息治疗协会世界大会、美国临终关怀和姑息医学学会年度大会)以及区域研究网络和临终小组进行。我们计划在高影响力的肝病和姑息治疗杂志上发表我们的研究。我们的服务用户将在研究传播中起到至关重要的作用。我们还期望向国家健康和保健卓越研究所(NICE)提供证据。

协议的修正案

方案修改的需要将由TMG讨论,并提交给主办方以确定实质性/非实质性修改。实质性的修订将提交卫生研究管理局(HRA)审查。一旦提出了有利的意见,BSCTU将负责将修改通知当地站点,并确保PI/CI知道何时可以实施。

保密性

根据BSUH的信任政策和1998年的数据保护法,作为试验的一部分收集的任何数据都将严格保密。所有的研究数据都将保存在大学和医院的计算机上,或者存放在BSCTU的一个安全且锁定的位置。最初将在随机化过程中使用患者标识符,但随后所有研究参与者将被分配一个唯一的研究编号,并记录在所有其他数据收集表格上。只有那些直接参与研究的个人才能获得研究数据。

赔偿声明

这项RCT由BSUH赞助,因此将适用NHS赔偿计划。这是基于健全的道德原则,即NHS对所有患者负有护理责任,无论他们是否参与研究,因此应对任何疏忽伤害负责。

赞助商

赞助方为Mr. Scott Harfield,研发经理,布莱顿和苏塞克斯大学医院,布莱顿,BN2 1HQ,电话:01273 696,955 ext. 7497,传真:01273 664,855,邮箱:scott.harfield@bsuh.nhs.uk.The对数据或手稿的分析或解释。这份手稿提供了由美国国家卫生研究院资助的独立研究。所表达的观点是作者的观点,不一定是国家医疗服务体系、国家卫生保健机构或卫生部的观点。

作者信息

从属关系

作者

贡献

SV确定了研究问题,主导了研究方案的开发,并提供了肝脏学的临床专业知识。LMa帮助设计了这项研究,并提供姑息治疗方面的临床专业知识,特别是社区专业人员的作用。LMac帮助设计了研究,并负责研究的日常运行,包括LTAD的插入和数据收集。SV, LMa和LMac是撰写手稿的主要贡献者。DC帮助设计了这项研究并最终确定了方案。CE帮助设计了这项研究,并提供了基于社区的姑息治疗以及混合方法试验方法方面的专业知识。HG和JJ帮助设计了这项研究,并提供了卫生经济学方面的专业知识。MA就在医院设置中插入LTAD提供了建议。NP帮助开发了患者的招募策略。MC帮助设计了研究的定性方面。 SS, an ex-service user, helped develop trial-related materials such as the PIS, information topic guides and the service use questionnaire and has also contributed to the dissemination strategy. GE JB, JT and DL contributed to the trial management and data management aspects of the project and had overall responsibility for the trial protocol. SB (Trial Statistician) developed the draft statistical analysis plan. All authors contributed to and approved the final published version of the trial protocol.

相应的作者

与Sumita Verma的通信。

道德声明

伦理批准和同意参与

研究伦理委员会的批准获得了美国汉普郡中南部国家研究伦理委员会的批准REC ref.15/SC/0257)。所有患者将在参与研究前签署知情同意书。

同意出版

火箭医疗公司持有患者对Fig的同意书。1

相互竞争的利益

两位作者宣称他们没有相互竞争的利益。火箭医疗免费为试验提供了排水管。然而,它不参与研究设计、数据收集和分析或手稿撰写,也不会主张知识产权。

出版商的注意

怎么样下载亚搏施普林格《自然》杂志对已出版的地图和机构附属机构的管辖权要求保持中立。

补充资料

本文的原始版本进行了修改:作者报告说图3的图例没有了。此外,它们还要求增加更多的资金资料。

附加文件

额外的文件1:

减少学习。(PDF 69 kb)

额外的文件2:

监测计划。(PDF 395 kb)

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L. Macken, L. Mason, C. Evans。et al。晚期肝硬化导致无法治疗腹水患者长期姑息性腹腔引流与重复引流的比较:可行性随机对照试验研究方案试用19,401(2018)。https://doi.org/10.1186/s13063-018-2779-0

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关键字

  • 腹水
  • 终末期肝病
  • 穿刺术
  • 永久性留置腹膜导管
  • 缓和医疗
  • 健康相关的生活质量
  • 质量调整寿命年
  • 卫生保健经济学