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晚期肝硬化无法治疗腹水患者的姑息性长期腹腔引流与反复引流:一项可行性随机对照试验的研究方案

一个修正本文发表于2018年9月13日

本文已被更新

摘要

背景

在过去的40年里,英国因肝硬化等慢性肝病导致的死亡人数翻了两番,使这种疾病成为过早死亡的第三大常见原因。大多数晚期肝硬化(终末期肝病[ESLD])患者会出现腹水。这通常用利尿剂处理,但如果难治性,则每10-14天通过大容量穿刺术(LVP)将液体从腹膜腔排出,这一过程需要住院。由于ESLD和难治性腹水(如果不符合肝移植条件)患者的平均预期寿命≤6个月,从姑息治疗的角度来看,频繁的医院就诊是不合适的。一种替代方法是长期腹腔引流(LTADs),成功用于恶性肿瘤引起的腹水患者。虽然这些排水管是在医院里插入的,但可以在医院以外的地方进行腹水管理。LTADs尚未在ESLD引起的难治性腹水患者中得到正式评估。

方法/设计

由于不确定适当的结果测量以及ESLD患者是否希望或能够参与研究,因此设计了一项可行性随机对照试验(RCT)。在试验设计时咨询患者。我们计划招募48名难治性腹水患者,并将他们随机(1:1)分为(1)LTAD组或(2)现行标准治疗组(LVP) 12周。感兴趣的结果包括患者、护理人员和医疗保健专业人员对LTAD的接受程度,以及招聘和留任率。综合姑息治疗结局量表、短形式肝病生活质量问卷、EuroQol 5维度工具和护理人员报告(Zarit负担访谈)结果也将进行评估。将收集有关成本效益的初步数据,并就患者和医疗保健专业人员的试验经验进行访谈,以确定招募的障碍。

讨论

LTADs可能通过改善症状控制、减少医院就诊次数和实现一些自我管理来改善因ESLD引起的难治性腹水患者的临终护理。我们的试验旨在观察是否可以招募这样的患者,并为后续确定试验的设计提供信息。

试验注册

ISRCTN,ISRCTN30697116.2015年10月7日注册。

同行评审报告

背景

在过去40年里,英国因肝硬化等慢性肝病导致的死亡人数翻了两番,使这种疾病成为过早死亡的第三大常见原因[1].高达90%的晚期肝硬化患者会出现腹水——腹膜腔内异常积聚的液体。[23.],导致因疼痛和呼吸困难发作而频繁住院。在早期,这种情况可以使用利尿剂治疗,但随着病情的进展(终末期肝病[ESLD]),腹水对药物治疗无反应。在不进行肝移植的情况下,诊断为难治性腹水的患者平均预期寿命≤6个月[3.45].

ESLD和难治性腹水患者的临终护理一直不是研究的重点。超过70%的ESLD患者死于医院[6],这一数字远高于癌症晚期患者的40%,我们认为这是不可接受的[7].ESLD引起的难治性腹水最常见的姑息治疗是大容量穿刺(LVP),每10-14天进行一次[3.].这包括昂贵的24-48小时住院治疗,插入临时腹腔引流,并在4-6小时内排出高达15升的腹水。同时静脉注射4.5%或20% (w/v)人白蛋白溶液,每清除1升腹水8-10克[3.].因此,患者往往推迟到医院就诊,直到腹水紧张和疼痛。8],从而降低他们的生活质量[9].难治性腹水患者通常有其他侵入性手术的禁忌症,如经颈静脉肝内门静脉分流术(TIPS) [10]和/或自动低流量腹水泵[11].

在这项可行性随机对照试验(RCT)中,我们将研究一种简单且侵入性较小的设备,即长期腹腔引流(LTAD),在ESLD引起的难治性腹水患者中的使用。该技术包括在超声引导下通过腹壁放置隧道引流管,并对患者进行局部麻醉。一旦引流到位,病人的腹水就可以在病人通常居住的地方引流。社区护士或(如果愿意)护理人员可以在大约5-10分钟内去除较小体积(1-2升)的腹水,通常每周两到三次,这取决于患者的喜好。这些装置已广泛应用于晚期恶性肿瘤引起的腹水患者,它们已被证明是临床有效和具有成本效益的。并发症发生率低,生活质量提高[1213Mullan D, Laasch H-U, Jacob AHH:隧道腹膜导管治疗恶性腹水:并发症和成本影响[2012],未发表)。在ESLD引起的难治性腹水的姑息治疗方面,可能有额外的好处,包括患者和护理人员参与这种情况的管理;通过定期取出小体积液体减少并发症;而且,重要的是,减少了与医院LVP相关的污名(服务用户向我们表示了担忧)。

鉴于这些设备在恶性腹水患者中的相对成功,显然有必要对ESLD和难治性腹水进行随机对照试验,比较姑息性LTADs的使用与当前标准护理(LVP)的使用,以临终生活质量和成本效益为主要结果。LTADs尚未在ESLD患者中进行专门评估,因为出血风险可能增加(由于凝血功能障碍)[14]和感染,特别是自发性细菌性腹膜炎[1516].

对于这一特定的患者群体,还有其他的担忧。我们不知道这些人是否能够甚至愿意参加随机对照试验,因为他们酗酒和滥用药物以及其他社会心理问题的发生率可能更高。同样,对于最合适的评估工具和结果衡量标准也存在不确定性。最后,考虑到这一群体复杂的临终护理需求,患者、护理人员和医疗保健专业人员(HCPs)对将护理从医院转移到社区的战略仍然感到担忧。为了解决这些问题,我们设计了一项可行性研究,为后续确定的随机对照研究的制定提供信息。

方法/设计

研究的目的、设计和设置

本研究的目的是评估在肝移植不可行的情况下,对ESLD患者使用LTAD治疗难治性腹水的安全性、临床有效性和成本效益的可行性。本文档基于协议v6.0版本(2017年10月13日)。该多中心试验是根据医学研究委员会(MRC)复杂干预框架的第二阶段设计的[17]和研究临终关怀指导方法(MORECare) [18].

该可行性随机对照试验在一家医院(英国苏塞克斯布莱顿的皇家苏塞克斯郡医院[RSCH]和英国苏塞克斯海沃德希思的公主皇家医院[PRH]进行,这两家医院都是布莱顿和苏塞克斯大学医院[BSUH]国家卫生服务[NHS]信托的一部分;英国苏塞克斯沃辛医院[西苏塞克斯NHS基金会信托],普利茅斯医院NHS信托,普利茅斯,英国布莱克浦维多利亚医院,布莱克浦[布莱克浦医院NHS基金会信托]和英国南安普顿南安普顿总医院[南安普顿大学医院NHS基金会信托])以及在社区环境中(苏塞克斯社区信托)。那些随机选择LTAD的患者将在社区中进行随访。这项为期3年的研究计划从2015年9月持续到2018年9月。

参与者特征

将从急诊科、门诊部以及消化内科和肝病科病房识别患者。在当地医疗小组确定他们可能符合条件后,研究小组将在参与中心接洽他们进行研究。

入选标准

入选标准如下:

  1. 1.

    年龄≥18岁,无年龄上限

  2. 2.

    难治性腹水定义为:

    1. (一)

      对液体和钠限制及大剂量利尿剂治疗(螺内酯400毫克/天和/或速尿160毫克/天)无反应的腹水和/或利尿剂不耐受[1920.

    2. (b)

      在LVP后迅速复发的腹水(需要每月一次或多次LVP)。

  3. 3.

    Child-Pugh评分[21]≥9,除非医疗团队明确决定他们只接受姑息治疗

  4. 4.

    向服务参与中心的社区信托的全科医生注册

  5. 5.

    能说,读和理解英语

  6. 6.

    通过使用同意能力检查表(见附加文件)评估给予书面知情同意的能力1

排除标准

排除标准如下:

  1. 1.

    室状或乳糜腹水

  2. 2.

    患有>级1级肝性脑病(由西黑文标准所指明[22])

  3. 3.

    活动性感染的证据,研究者认为可以排除LTAD的插入,例如细菌性腹膜炎。如果感染已被成功治疗,可以重新考虑将这些患者纳入试验

  4. 4.

    根据肝病多学科小组(MDT)的意见和国家指南,符合肝移植条件[23

  5. 5.

    在医疗团队看来,心理社会问题会妨碍参与试验,例如对自己或研究团队的安全构成风险

由于这是一项可行性研究,我们不会根据异常的瘀血测量来特别排除患者。与当地惯例一致,血小板计数< 50 × 10的患者9在接受LTAD或LVP之前,将给予血液和/或凝血产品的国际标准化比值(INR)为> 1.7。

即使潜在的参与者目前正在参加另一项研究,只要他们的医疗团队有信心参与当前的试验在后勤上是可行的,并且对参与者不会造成过多的负担,就可以考虑将他们纳入本试验。

虽然我们更希望为每个参与者确定潜在的照顾者/咨询者,但他们的缺席不排除参与研究。

同意

合适的参与者将由通常的医疗小组确定。研究团队成员(包括首席研究员[CI]、合作研究员、首席研究员[pi]、护士和研究员)将向潜在的研究参与者提供患者信息表(PISs),并对包括腹水管理在内的研究进行解释。为患者提供至少48小时的时间来阅读PIS。如果愿意,将在医院获得研究小组成员的同意。如果研究团队是普通的医疗团队,为了避免任何潜在的利益冲突,潜在的参与者将在每周的肝脏多学科会议(MDM)上进行讨论。将仔细评估给予知情同意的能力(见入选标准).如果该能力在试验期间丧失,将与参与者指定的咨询师联系,以确定参与者是否应继续参与研究。如果咨询顾问尚未提名或无法获得,则将咨询参与者通常的医疗顾问(独立于研究团队),以决定继续进行研究是否符合参与者的最佳利益。

随机

符合纳入和排除标准并书面知情同意参加本试验的患者将按1:1的比例随机分为组1:LTAD或组2:LVP(当前的护理标准)。分配将通过最小化(1)中心,(2)Child-Pugh评分和(3)性别进行。不进行分层。最小化将使用由国王临床试验单位(KCTU)托管的独立系统来实施。患者将由研究团队成员登记,他们将登录到基于web的系统,并输入患者ID号、招募地点、性别和Child-Pugh评分。系统将自动生成确认电子邮件,通知研究团队分配结果。

随访12周。在参与者同意的情况下,我们将通知他们的全科医生他们参加了试验。

干预措施

第一组:LTAD

目前在英国有两种ltad: PleurX™(UK Medical Ltd., Basingstoke, UK [24)和Rocket®(Rocket Medical,沃特福德,英国[25])。我们选择使用Rocket设备(图2)。1) [25主要是因为我们当地的临床医生和社区护理团队已经熟悉它了。火箭医疗已经为当地社区护士和护理院建立了培训和支持计划。此外,我们早期的经验[26]表明Rocket设备比PleurX™设备更容易插入,并且它们需要更便宜的消耗品,目前可以由社区从业者处方。

图1
图1

火箭医疗长期原位腹腔引流[25

植入LTAD的程序

LTAD的插入将在医院的侧室进行,使用床边超声引导。只有在计划植入LTAD的前一周内,已经检查了止血功能(包括INR和血小板计数),并在必要时使用了血液制品,才会进行插入。在INR为> 1.7的情况下,患者将立即接受两体积的新鲜冷冻血浆(FFP),根据患者体重和INR输注。血小板计数≤50 × 109,在插入引流管之前,患者将立即获得一到两池血小板。

为了确保一致性,理想的情况是将所有ltad插入一个部位(RSCH),但如果由于患者偏好或后勤问题无法做到这一点,则通常由介入放射科医生在局部部位插入。

Rocket®LTAD将使用隧道技术和Seldinger技术的组合,如Rocket®信息表中所述[25].在使用床边超声和Chloraprep™(葡萄糖酸洗必泰和异丙醇)皮肤制剂确定插入部位位置后,在切口部位和拟议的隧道道使用局部麻醉(最高10ml 1%或2%利多卡因)。在导管进入腹腔的地方做一个小切口。引入针将通过切口插入腹膜腔,并将导丝穿过针,然后将其取出。第二个切口(出口位置)将在距离第一个切口内侧约5厘米处,导管将从这里退出隧道。导管将用隧道机从出口切口到第一切口,确保袖带位于第一切口和第二切口之间。然后将劈裂鞘扩张器穿过导丝,取出内部扩张器和导丝,使劈裂鞘留在原位。

然后将导管从导管中取出,导管穿过分裂鞘,分离分裂鞘并确保所有导管都包含在腹膜内。然后取出分离鞘的最后一块。然后,导管沿着隧道进行调整,因此袖带向出口位置移动,确保导管上的任何扭结都被移除。最后,两个切口部位将被缝合(避免导管)并应用敷料。

参与者将接受抗生素预防(环丙沙星500 mg/天)或等效抗生素(如果有环丙沙星禁忌症),取决于当地的实践。

我们将根据先前在PIS中提供的信息,就如何使用LTAD向参与者和护理人员(如果存在)提供指导。参加者亦会获得由Rocket Medical提供的资料单张[25].参加者将被转介到他们的社区护理服务。火箭医疗出院信将被发送给他们的全科医生和社区护理团队。火箭医疗也将被告知,以便他们可以为患者、护理人员和社区护士组织任何进一步的支持/培训。此外,我们会应社区护士的要求,安排引流袋直接送到参加者通常居住的地方。

社区护士将到参与者家中进行访问,亲自进行引流手术或监督腹水的引流。就诊的频率取决于参与者的腹水相关症状,但工作时因恶性肿瘤而出现腹水[1227]表示每周最常需要2 - 3次,每次大约排1-2升腹水。建议每周排水次数不超过3次。如果参与者和/或护理人员希望进行自我引流,他们将由社区护士进行培训。

综合初级护理小组(IPCT)将密切监测分配到LTAD部门的试验参与者。我们预计,如果社区护士正在进行腹水引流,这种情况将每周发生两到三次。

对于住在养老院或搬到养老院的参与者(有或没有护理),后续程序将与住在家里的患者相同。在这种情况下,我们会征求护理院经理的同意。对于那些需要临终关怀的人来说,这将是暂时的停留,因为临终关怀院通常不提供长期护理。同样,只有在参与者能够接受探视的情况下,临终关怀团队才会允许对参与者进行随访。

第2组护理标准(LVP)

参与者被随机分配至LVP [3.],目前的护理标准,将以自我转诊或通过他们的全科医生入院,以目前当地的做法为准。他们将按照临床指示接受LVP治疗。LVP包括插入腹膜引流管长达6小时,并清除高达15升的腹水。如需排出的液体总量为> - 5l,则静脉注射4.5%或20% (w/v)人白蛋白溶液,每1l排出腹水8 - 10g [3.].

与第1组一样,参与者将接受抗生素预防(环丙沙星500 mg,每天一次或等效抗生素(如果有任何环丙沙星禁忌症),取决于当地的实践)。

对于这两组,研究小组成员将每周进行两次访问,以进行问卷调查和临床评估以及常规临床血液样本(如后续章节所述)。我们预计,这两次每周接触将改善对议定书的遵守情况。

临床随访

在参与本试验期间,无论是在社区、初级保健还是医院环境中,任何个人的常规临床护理都不会被修改或拒绝。这将包括疼痛的症状缓解(包括使用阿片类药物),呼吸短促,混乱(肝性脑病),黄疸或瘙痒。两组患者均允许使用利尿剂。根据ESLD患者目前的护理标准,某些药物(如非甾体抗炎药、氨基糖苷类药物)的使用将是禁忌症[3.].

在每次就诊时,将使用综合姑息治疗结果量表(IPOS)问卷对每位参与者的姑息治疗需求和担忧进行重新评估[28](参见后续章节)。如果确定了高水平的专家姑息治疗需求(在窘迫协议标准操作程序[SOP]中定义),通过IPOS问卷,将召集一个小型MDM研究团队(面对面或虚拟),以商定最合适的前进方式。作为标准的临床实践,通常的医疗保健提供者也可以转诊到专家服务,而不管任何试验评估或建议。如果出现这种情况,按照标准做法,如果由于其他原因没有这样做,则同时向社区(地区)护士转诊。

在与CI和试验管理小组(TMG)讨论后,可能有必要移除LTAD。其原因可能包括(1)患者要求,(2)CI评估的与LTAD直接相关的严重不良反应(SAR),以及(3)与研究方案的显著偏离并存在潜在危害(例如参与者不允许社区护士进入住所进行引流)。

研究小组主要成员的联络电话将会提供给参加者。在工作时间之外,参与者将被鼓励联系他们的全科医生或参加他们当地医院的事故和急诊科,按照通常的护理标准。

结果测量

因此,这项可行性研究的目的是探讨:

  • 不同结果测量方法(特别是卫生资源利用和生活质量工具)的特性,以确定整个试验最合适的主要结果,并使用所选的主要结果测量方法,从整个试验的标准差估计中为样本量计算提供信息

  • 与标准护理(LVP)相比,LTAD的资源影响,包括对成本效益的初步评估,以表明完整试验是否值得

  • 符合条件的患者数量

  • 在确定可能的参与者时HCP支持的程度

  • ESLD和难治性腹水患者的症状负担

  • 非正式照顾者/家庭感受到的负担(如适用)

  • 患者是否愿意被随机分配到LTAD,而不是LVP

  • 家庭腹水引流的可接受性和依从性

  • 人员流失率,包括死亡、疾病或其他原因造成的人员流失率

  • 并发症发生率包括腹膜炎

  • 愿意参加定性面试(可选)

  • 使用定性方法对LTAD患者、护理人员和临床工作人员的接受度(可选)

  • 问卷的可接受性

因此,我们将收集一系列候选主要结果指标的数据,包括生活质量和卫生资源利用。最终试验的主要结果指标将由研究团队(包括服务用户)在审查本可行性研究的最终分析后决定。

研究成功标准

研究的成功与否将基于以下标准:

  • LTAD组在医院的研究时间百分比< LVP组的50%(其中研究时间为从LTAD插入日期到研究期结束或患者死亡(以最早的为准)的天数;住院时间为使用的病床天数)。

  • 流失率不是50%。

  • 由于以下一种或多种并发症:腹膜炎、插入失败、出血和堵塞,LTAD移除的总比率< 10%。

  • 每位患者完成了80%的问卷调查和定性访谈。

数据收集

数据将在电子病例报告表格(eCRF)上收集,使用KCTU提供的MACRO电子数据采集系统,并托管在伦敦国王学院(KCL)的服务器上。该系统符合良好临床实践(GCP),具有完整的审计跟踪和正式的数据库锁定功能。

数字2显示参与者时间轴/研究流程图。

图2
图2

参与者的时间表

评估时间表

研究小组成员将每2周到参与者家中进行问卷调查和临床评估(见后续部分),并收集常规临床血液样本。社区护士将在正式的研究日记中记录引流量和频率以及其他相关观察结果,就像LTAD用于恶性肿瘤引起的腹水患者一样。研究小组成员将对社区护士和参与者进行数据收集方面的培训和建议,以减少数据丢失的可能性。见图。2标准方案项目:介入试验建议(SPIRIT)时间表(图。3.).

图3
图3

精神的时间表

摄取相关评估

基于问卷的评估将由研究团队成员进行,根据患者的偏好,将在患者家中面对面或通过电话进行(在研究团队成员访问后3天内)。研究小组成员在进行家庭/通常护理场所访问时将遵循孤独工作者政策的指导。

我们选择了在我们的人群中验证的问卷(例如,姑息治疗患者和ESLD患者)。有些,比如ipo [28](见下一节),是简短的,相对简短的完成,并有一个代理版本,如果患者在研究中失去能力。由于这是一项可行性研究,我们会探讨所采用措施的可接受性。我们将对前8名患者试行包含建议措施的患者问卷,以探索和评估患者的疲劳程度和完成所需的时间。我们将审查试验结果,并根据需要修改患者问卷时间表,就所有拟议的更改提交必要的研究伦理委员会(REC)修正案。研究小组成员将协助参与者完成调查问卷,如有需要和如果参与者特别要求。如果参与者身体不适,可以由护理人员代为完成问卷,既减轻了参与者的负担,也减少了数据丢失的风险。此外,对于分配到LVP组的患者,如果就诊时间与问卷评估时间一致,则可以在该时间点在医院进行评估。

症状苦恼和担忧

首次公开募股[282930.]结合了姑息治疗结局量表(POS)和POS- s (POS与症状列表)。这些措施经常用于姑息治疗研究和临床实践[282930.3132].它们经过临床实践、审计和研究的验证,可以在任何环境下使用。POS-S捕获特定于身体症状的信息,并且可以添加特定于肝脏疾病/腹水的“其他”症状,例如腹胀。在确定临床和/或伤害风险问题时,将实施SOP,以确保由其通常的医疗保健提供者及时评估和/或根据确定的需求转介到专家姑息治疗服务。

如果参与者无法完成调查问卷,将使用工作人员版本的IPOS。IPOS将在基线和两周进行评估,完成时间不超过10分钟(共10个问题)。

生活品质

生活质量评估采用短型肝病生活质量(SF-LDQOL) [3334],这是一种可靠有效的评估晚期肝病等待移植患者健康相关生活质量的方法,包括核心生活质量评估和疾病目标项目。由于肝硬化缺乏特定的生活质量评估工具,SF-LDQOL是最合适的选择,是在服务用户参与后选择的。原SF-LDQOL问卷共有43个问题,但其后的26个问题是为验证问卷而设,并非针对SF-LDQOL本身[3334].作者提供了一个评分算法,只包括前25个问题;因此,只使用这些问题。该问卷需要15分钟完成,并将在基线和每4周进行一次评估。

卫生经济学结果

对于在姑息治疗中使用EuroQol 5维度(EQ-5D)作为质量调整生命年(QALYs)的综合衡量,存在相反的观点[18].然而,它是使用最广泛的指标,在有效替代品可用之前,我们选择评估5级版本(eq - 5d - 5l) [35](基线和每周4次),以评估其作为结果的效用。eq - 5d - 5l有6个问题,大约需要5分钟才能完成。

对护理人员的影响

对于愿意参加的人,扎里特负担访谈(ZBI-12) [3637]将在基线工作,每周四次。ZBI-12衡量家庭/非正式护理人员对护理影响的评估。它有12个项目,易于管理,可在医院或社区环境中使用,大约需要10分钟完成。

服务使用评估

对于可行性研究的每个环节,都将整理所使用服务的病人一级综合数据库,包括所有住院、门诊、急诊、初级、社区、社会和志愿服务、设备和用品以及家庭/非正式护理人员的援助。社区及家居服务的修订版日间及家居护理记录[38]将由研究小组成员在基线和每周两次使用和管理。护理人员将协助这一点,特别是如果参与者太不舒服。AHCR是一个标准化的综合框架和工具,从社会角度衡量在生命终结背景下使用的资源。这种方法同样考虑到卫生系统承担的费用以及受照护者和非正式照护者(如家庭成员和朋友)承担的费用。大约需要20分钟才能完成。自我报告的数据将参照护理记录进行核实和补充(例如用品)。在研究结束时,将使用专门设计的内部形式表从医院记录中收集所有医院使用的数据。服务使用将转换为使用国家来源的费用[39和国家卫生服务(NHS)参考费用。非正式护理将使用重置成本方法进行评估,并适用于社区支持工作者的关税。

可行性研究让我们有机会测试候选患者报告的结果措施,目的是在任何确定的研究中只采取最有用的措施。调查疲劳一直是研究团队和我们的服务用户关注的问题,在道德委员会的审查过程中也出现了这个问题。因此,在招募了前8名患者后,我们进行了安全检查以重新评估调查疲劳。到目前为止,我们没有发现任何问题的证据;事实上,一些患者重申他们愿意完成问卷调查。

定性访谈

定性数据将作为并行嵌入式策略的一部分收集[40].面试主题将包括招募、参与、LTAD/LVP和临终关怀的经验探索;对LTAD在难治性腹水中的作用和价值的认识;以及实施LTAD所涉及的实际步骤和障碍。

定性研究人员将进行28次可选访谈(20名参与者和8名临床关键信息提供者),如果需要,还将提供额外支持。临床医生和研究参与者将通过研究团队成员确定和招募。患者招募将寻求达到参与者样本的最大多样性,即访谈具有广泛人口统计学特征的参与者,采用有目的的抽样(如果可行),并由IPOS告知(考虑到该队列中的个体健康状况正在恶化)。研究团队成员将邀请患者参加定性访谈研究,并将获得允许将联系方式(通常是电话号码)传递给定性研究人员。定性研究人员将联系参与者安排一个方便的时间进行访谈。由于ESLD引起的难治性腹水的平均预期寿命为6个月,定性访谈方法旨在探索广泛的患者经验,认识到参与者的信念和经验可能在这段时间内发生变化。因此,面试将分为两个阶段:

  • 第一阶段(0-8周)12例患者(每组6例),4名临床工作人员

  • 第二阶段(9-12周)8例患者(每组4例),4名临床工作人员

如果无法招募新的参与者参加第二阶段的面试,我们将在第一阶段招募更多的参与者或重复面试。与主要临床工作人员的访谈将遵循与患者访谈相同的目标,并将是匿名的(即主要线人将被要求隐瞒患者身份)。

访谈将根据参与者的喜好和地理位置,在参与者家中或通过电话进行。临床工作人员将在工作地点或双方方便的地点接受面谈。将获得所有参与者的同意,包括参与者要求在场的任何护理人员。电话面谈时,会以口头方式取得同意,并在取得电话同意前开始录音,以便将口头同意记录为与面谈分开的档案。签署的同意书将保存5年。访谈资料将被转录,音频版本将被删除。访谈的匿名记录(包括口头同意)将被存储(标记为患者研究编号)。

为减轻参会者负担,在参会者要求的情况下,参会者可在访谈期间休息,访谈时间为20 - 60分钟。

安全监测

将为每个研究地点制定并遵守监测计划(见附加文件)2).布莱顿和苏塞克斯临床试验单位(BSCTU)将代表研究主办方进行监测访问。该研究可以按照BSCTU或主办方的要求进行审核。审核工作将由独立于研究小组的人员进行。

不良事件通用术语标准(CTCAE, 4.03版)[41]将用于评估AE和严重不良事件(sae)。由于这是一项可行性研究,所有的ae和sae都将记录在源数据中,并在eCRF中报告。至关重要的是,只有CI认为与研究干预(LTAD)相关的sae才会以快速的方式报告给BSCTU。

该可行性随机对照研究正在研究一个ESLD队列中的LTAD。就其性质而言,这是一个发病率和死亡率很高的群体。因此,在这一患者群体中,预计现有病情会恶化、住院、急性疾病和死亡。这些事件将被记录在eCRF中,但不会报告给BSCTU或REC。

预期的/意外的不相关事件/事件包括但不限于:

  • 肝性脑病

  • 消化性溃疡、高血压性门脉病或静脉曲张引起的消化道出血

  • 肝癌及其治疗

  • 胃镜检查并发症(穿孔、出血)

  • LVP并发症(循环和或电解质紊乱,出血,肠穿孔,引流失败)

  • 肝硬化药物治疗的并发症(乳果糖、受体阻滞剂、特利加压素、抗生素、利尿剂)

  • 与肝脏疾病有关的死亡;包括肝功能衰竭、多器官功能衰竭、静脉曲张出血和败血症

预期严重不良反应(SARs)

如果CI认为一个SAR被认为与LTAD直接相关,并且是一个预期的SAR,那么这将被记录在eCRF上,并根据安全报告SOP立即报告给BSCTU。预期的SARs将包括以下(但仅在导致住院的情况下):

  • LTAD插入失败

  • 排水管漏水或堵塞

  • 蜂窝织炎

  • 出血

  • 不受镇痛控制的插入部位疼痛

  • 自发性细菌性腹膜炎

  • 败血症在CI看来与LTAD直接相关

  • 国际刑事委员会认为与LTAD直接相关的死亡

疑似意外、严重不良反应(SUSARs)

这一类别将包括CI认为与干预直接相关且未被列为已知(预期)SAR的所有SAR。所有发生在植入LTAD至植入后3个月或死亡之间(以较早者为例)的susar将记录在eCRF上,并立即通过电子邮件/传真发送给BSCTU,至少在研究团队根据BSCTU安全报告SOP意识到这一点后24小时内。BSCTU将通知REC任何有关研究干预的SUSAR。对于每个特别调查对象,将收集所有相关信息,并对特别调查对象进行跟踪,直至解决或达成最终结果。

CI将对审查所有报告的SARs和susar负有直接和最终的责任,并将确保BSCTU根据BSUH关于临床试验药品(CTIMP)研究的非临床试验安全报告SOP适当地报告这些SARs和susar。

数据分析

统计分析

可行性研究的指引显示,每组分析12名参与者,可提供足够的样本量,以达到我们的目标[42].然而,由于这是一个预后较差的队列,因此减员率可能很高。在我们对7名患者的初步研究中[26],植入后生存期为6 - 96天(尽管LTADs是在疾病轨迹的晚期植入)。由于参与者处于疾病晚期,我们假设有50%的人员减员。因此,样本量将增加到每组24名参与者,即总招募目标为48名参与者。该样本量足以为最终的第三期RCT提供研究方法。

招募率将根据提供知情同意的符合条件的患者比例进行评估。所有阶段的减员都将被记录,特别是由于不愿意或无法管理LTAD,因为这是可接受性的标志。将对随机分组的可用病例进行数据分析。我们将以流程图的形式展示这些数据。对于每个变量,将总结缺失的数据量,但不会进行归因。由于这是一个可行性研究,停止规则将不定义。

临床试验报告综合标准(CONSORT)图描述了患者在临床试验中的流动情况。4) [43].

图4
图4

配对流程图

描述性统计将用于总结和比较定量结局指标,包括(1)并发症发生率:插入失败、引流漏或堵塞、蜂窝组织炎、出血、插入处疼痛无法镇痛、腹膜炎、败血症和死亡(后两者仅与LTAD直接相关),(2)症状:IPOS、生活质量(SF-LDQOL, EQ-5D-5 L) [28333435]及(3)照顾者负担[3637]每只手臂。将确定正态分布结果的平均值和标准差,以及不同时间点和研究结束时偏斜结果的中位数和四分位数范围。分析将使用所有可用病例,遵循意向治疗原则。我们将计算参数估计的95%置信区间。在分析数据之前,将撰写并签署一份详细的统计分析计划。

卫生经济学数据分析

经济分析将采用卫生和社会保健系统的观点。

使用从参与者自我报告和医院和社区护理记录中收集的患者级数据库,可行性研究将确定主要试验中需要全面数据收集的主要资源项目。将探讨腹水管理和其他姑息治疗服务之间的相互作用。特别是,两组的社区护士访问都将受到监测,因此额外的与正常护理相比,LTAD所需的就诊是早期建模研究中不确定性的主要来源,可以确定[13].该小组将比较LTAD和LVP之间用于腹水管理的服务总费用。

主要临床指标(IPOS、SF-LDQOL、eq - 5d - 5l)的性质[28333435]和住院天数将被调查,以评估其作为最终试验有效性衡量标准的价值,从而确定主要结果。EQ-5D-5 L的qaly数据[35]将进行调查,以便在经济评估中使用。将进行初步的成本效益分析,以确定进行全面试验的可能优势[44].敏感性分析将通过改变关键的成本驱动因素进行,如住院天数和卧床天数的成本。

定性数据分析

如果有目的的抽样不可行,选择参加定性访谈的参与者比例将被记录。访谈将被录音,并使用与本研究的干预成分相同的匿名研究编号进行标记。同样的数字将被使用,以便在参与者报告对他/她的病情或护理的严重担忧时,定性研究人员可以向患者的临床医生提出这一担忧。在这种不太可能发生的情况下,研究人员将告知患者需要将这一信息传达给临床医生。如果需要,定性研究人员将有权访问个人的临床研究数据。

定性软件(NVivo)支持专题分析[45将被用于从访谈中提取总体主题,以捕捉患者的经历和信念。利用三角测量的过程[46],定性研究的结果将用于定量研究,特别是在生活质量和临终关怀提供经验方面。

数据将以盲法进行分析。然而,从患者身上收集信息的研究团队成员将始终意识到他们的分配,因为高水平的审查是必要的,以确保在LTAD组中没有安全事件。我们的服务用户还坚持要求参与者不与研究团队的多个成员接触,进一步排除了盲法数据收集。

辅助和试验后护理

在试验结束时,参与者将继续由他们通常的医疗护理团队进行评估。被分配到LTAD部门的人,如果他们愿意,可以选择在他们通常的顾问胃肠病/肝病医生的照顾下继续进行LTAD。

委员会

试验管理小组(TMG)

TMG将由CI、所有共同研究人员和pi、研究员、试验经理、数据经理和统计学家组成,并将由CI (SV)担任主席。

TMG将每月举行会议,以:

  1. 1.

    完成审判相关材料

  2. 2.

    监督和协调项目的各个方面,以确保研究工作在预算内按时完成

  3. 3.

    评估学习进度,确保招聘符合目标和预算。如果招聘低于预期,那么将讨论改善这一情况的策略

  4. 4.

    通过检查协议偏差日志来评估协议的遵守情况。

资料安全监察委员会(DSMC)

DSMC将是一个独立的委员会,由Guruprasad Aithal教授(诺丁汉大学NHS信托的肝病学教授)和另外两名独立成员,Bobbie Farsides教授(BSMS的医学伦理学主席)和Martin Llewelyn教授(BSMS的传染病教授和BSUHT的名誉顾问),以及至少一名服务用户成员。试验经理将根据委员会的职权范围,在前两年每10-12个月向DSMC提供一份研究数据报告,然后在最后一年每6个月向DSMC提供一份研究数据报告。DSMC将召开上述会议,以解决任何安全问题,审查提出的任何道德问题,并监测不良事件。DSMC将酌情向TMG提出建议,并有权在必要时停止试验。DSMC将独立于研究主办方。有关独立数据监测委员会(IDMC)章程的详细信息,请访问trial.monitors@bsuh.nhs.uk。

讨论

减少引流可治疗肝硬化(REDUCe)试验的动力来自于我们的担忧,与其他终末期疾病相比,ESLD患者接受的临终护理不佳。大多数ESLD患者几乎都死于医院[6尽管在许多情况下,在社区内提供的姑息治疗更合适、更富有同情心。由于ESLD患者(包括LVP)复杂的临终需求,以及疾病轨迹的波动使得难以确定何时已达到姑息期,因此这种选择通常是不可可行的[647].大多数ESLD患者会出现腹水[23.],因此ESLD中的管理策略通常由这种特定症状决定。我们自己的数据表明,大约40%需要LVP的腹水患者会继续发展为难治性腹水[48].这种情况对ESLD患者的生活质量有重大影响,原因包括直接的身体不适,以及因LVP而需要反复住院[3.49].我们认为,对于许多这样的人来说,这些反复住院损害了他们的生活质量。更合适的选择是在讨论未来愿望的基础上,在社区集中进行整体的姑息治疗[4950].这将需要多学科方法来治疗该疾病,这反映在REDUCe研究团队的组成中。

由于缺乏对这一复杂的个体队列的研究,因此招募本试验具有挑战性,这并不出人意料。我们发现,不属于研究团队的临床医生通常不愿诊断ESLD,特别是在年轻患者中,不愿讨论有限预期寿命和纯粹姑息治疗的影响。在某些情况下,预期的参与者很晚才被确定,不幸的是,在他们做出参与试验的知情决定之前就去世了。病人本身往往很脆弱,(在他们看来)被剥夺了权利,被污名化了。最后,为一项跨越急症医院和社区环境的研究建立新的地点,通常没有现有的研究合作,是困难和耗时的。

相反,在当地和研究地点,我们已经开始注意到HCP在态度、信仰和实践方面的积极变化。仅仅通过尝试讨论REDUCe试验,我们就看到了对症状控制和生活质量以及及时转诊到姑息治疗的态度的变化。人们也越来越认识到,病人应该能够更多地参与他们临终护理的决策。该试验提高了这些研究不足的患者在当地的知名度,更广泛地认识到MDT沟通和合作的必要性。具体来说,许多地方医院现在在每周的肝脏MDM中讨论所有ESLD患者,以便及时识别那些进入疾病姑息期的患者。这无疑推动了招聘的改善。美国国家卫生研究所(NIHR)承认这一点,并承认这项研究有可能导致ESLD临终关怀的范式转变,已批准资助延长一年。

试验状态

截至2018年5月,该试验已开放,招募了36名患者。2017年5月获得资助延期。

改变历史

  • 9月13日

    在原始文章[1]发表之后,作者报告说,图3的图形图例没有出现。此外,他们还要求提供更多的筹资资料。在此更正中显示了初始和更新的资金信息。这篇文章的原始出版物已被更正。

缩写

AE:

不良事件

AHCR:

门诊和家庭护理记录

阿尔法:

自动低流量腹水

AMA:

抗线粒体抗体

安娜:

抗核抗体

BSCTU:

布莱顿和苏塞克斯临床试验单位

bsm:

布莱顿和苏塞克斯医学院

BSUH:

布莱顿和苏塞克斯大学医院

置信区间:

首席研究员

CLD:

慢性肝病

CTIMP:

研究药品的临床试验

eCRF:

电子病例报告表格

ESLD:

终末期肝病

质量:

良好临床实践

医生:

全科医生

表面:

乙型肝炎表面抗原

HCP:

医疗专业

丙肝病毒:

丙型肝炎病毒

艾滋病毒:

人类免疫缺陷病毒

极品:

卫生研究管理局

印度卢比:

国际标准化比率

IPCT:

综合基层护理队

首次公开发行(ipo):

综合姑息治疗结果量表

氯化钾:

伦敦国王学院

KCTU:

伦敦国王学院临床试验组

LKM:

肝肾微粒体抗体

LTAD:

长期腹腔引流

LVP:

大容量穿刺

MDM:

多学科会议

联合化疗:

多学科小组

MRC:

医学研究委员会

国民健康保险制度:

国民保健制度

NIHR:

国家健康研究所

PI:

首席研究员

π:

患者信息表

POS:

姑息性结局评分

POS-S:

姑息性结局评分(症状列表)

PRH:

皇家公主医院

提升:

质量调整生命年

生命质量:

生活品质

研发:

研发

矩形:

研究伦理委员会

RfPB:

为患者造福的研究

SAE:

严重不良事件

特别行政区:

严重不良反应

SF-LDQOL:

短型肝病生活质量

SMA:

平滑肌抗体

SOP:

标准操作程序

小贴士:

经颈静脉肝内门静脉分流

WSHFT:

西苏塞克斯医院基金会

ZBI-12:

Zarit Burden访谈

参考文献

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下载参考

确认

我们非常感谢我们的患者,尽管他们的预期寿命有限,但他们仍然愿意参与这项研究。

资金

本手稿介绍了由NIHR在其患者受益研究(RfPB)计划(资助参考号PB-PG-0214-33068)下资助的独立研究。本文仅代表作者个人观点,并不代表NHS、NIHR或卫生部的观点。LMa还从Kent Surrey和Sussex Deanery获得了额外的资金。CE由英国健康教育(HEE)/NIHR高级临床讲师资助。

数据和材料的可用性

支持数据,包括标准操作程序、数据管理程序和eCRFs的详细信息,可从trial.monitors@bsuh.nhs.uk获得在目前的研究中产生和/或分析的数据集,可根据合理的要求从CI提供。

作者资格指南

作者荣誉将提供给那些对试验概念和设计做出重大贡献的个人;数据采集、解释和分析;以及手稿的起草,包括知识内容和批判性的修订。因此,CI、合作研究者、研究员、BSCTU成员和参与地点的所有pi都将有资格获得作者荣誉。然而,按照目前公认的做法,pi独立发布他们为研究招募的个人的数据是不可接受的。在没有CI明确知情和同意的情况下,在首次展示和/或发表之前,任何数据都不会被发布。在TMG内部讨论后,可能认为在地方、国家和国际会议上提出中期结果是合适的。

传播计划

这项研究的结果将通过地方会议(区域性英国胃肠病学会)、国家会议(英国肝脏研究协会)和国际会议(美国肝病研究协会和欧洲肝脏研究协会)进行传播。进一步的传播将通过姑息治疗会议(英国姑息治疗大会、欧洲姑息治疗协会世界大会、美国临终关怀和姑息治疗医学学会年会)和区域研究网络和临终关怀小组进行。我们计划在高影响力的肝病学和姑息治疗期刊上发表我们的研究。我们的服务用户将在研究传播中发挥至关重要的作用。我们还预计向国家健康与护理卓越研究所(NICE)提供证据。

协议的修正案

TMG将讨论方案修订的必要性,并将其提交给主办方,以确定实质性/非实质性修订。实质性的修订将提交给卫生研究管理局(HRA)进行审查。一旦给出了有利的意见,BSCTU将负责通知当地的修订地点,并确保PI/CI知道何时可以实施。

保密

根据BSUH的信托政策和1998年的数据保护法案,作为试验的一部分收集的任何数据都将严格保密。所有研究数据都将保存在安全的大学和医院计算机中,或保存在BSCTU安全且锁定的位置。最初将在随机化过程中使用患者标识符,但随后所有研究参与者将被分配一个唯一的研究号码,该号码将记录在所有其他数据收集表格上。只有那些直接参与研究的个人才能访问研究数据。

赔偿声明

该RCT由BSUH赞助,因此NHS赔偿计划将适用。这是基于健全的道德原则,即NHS对所有患者都有照顾的义务,无论他们是否参加研究,因此应该对任何过失伤害负责。

赞助商

赞助人是Scott Harfield先生,布莱顿和苏塞克斯大学医院研发部(R&D)经理,电话01273 696,955转7497,传真01273 664,855,电子邮件scott.harfield@bsuh.nhs.uk.The资助机构和赞助人没有参与研究设计,收集,分析或解释数据或撰写手稿。这份手稿介绍了由NIHR资助的独立研究。所表达的观点是作者的观点,不一定是NHS、NIHR或卫生部的观点。

作者信息

作者及隶属关系

作者

贡献

SV确定了研究问题,主导了研究方案的开发,并提供了肝脏病学的临床专业知识。LMa帮助设计了这项研究,并提供了姑息治疗方面的临床专业知识,特别是社区专业人员的作用。LMac帮助设计了研究,并负责研究的日常运行,包括LTAD的插入和数据收集。SV, LMa和LMac是撰写手稿的主要贡献者。DC帮助设计了这项研究并最终确定了方案。CE帮助设计了这项研究,并提供了基于社区的姑息治疗以及混合方法试验方法学方面的专业知识。HG和JJ帮助设计了这项研究,并提供了卫生经济学方面的专业知识。MA已建议在医院设置内插入LTAD。NP帮助制定了患者招募策略。MC帮助设计了研究的定性方面。 SS, an ex-service user, helped develop trial-related materials such as the PIS, information topic guides and the service use questionnaire and has also contributed to the dissemination strategy. GE JB, JT and DL contributed to the trial management and data management aspects of the project and had overall responsibility for the trial protocol. SB (Trial Statistician) developed the draft statistical analysis plan. All authors contributed to and approved the final published version of the trial protocol.

相应的作者

对应到Verma Sumita

道德声明

伦理批准并同意参与

研究伦理委员会的批准获得了国家研究伦理委员会南部中部-汉普郡AREC ref. 15/SC/0257)。所有患者将在参与研究前签署知情同意书。

发表同意书

火箭医疗持有Fig.的病人同意书。1

相互竞争的利益

作者宣称他们之间没有利益冲突。火箭医疗公司免费为试验提供排水管。但是,它不参与研究设计、数据收集和分析、稿件撰写,也不主张知识产权。

出版商的注意

怎么样下载亚搏施普林格自然对出版的地图和机构从属关系中的管辖权主张保持中立。

额外的信息

本文的原始版本经过了修改:作者报告说,图3的图形图例不存在。此外,他们还要求提供更多的筹资资料。

附加文件

附加文件1:

减少学习。(PDF 69kb)

附加文件2:

监测计划。(PDF 395 kb)

权利和权限

开放获取本文根据创作共用属性4.0国际许可协议(http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/),允许在任何媒介上不受限制地使用、分发和复制,前提是您对原作者和来源给予适当的赞扬,提供到创作共用许可证的链接,并注明是否进行了更改。创作共用公共领域奉献弃权书(http://creativecommons.org/publicdomain/zero/1.0/)除另有说明外,适用于本条所提供的资料。

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引用本文

麦肯,L,梅森,L,埃文斯,C。et al。晚期肝硬化无法治疗腹水患者的姑息性长期腹腔引流与反复引流:一项可行性随机对照试验的研究方案试用19, 401(2018)。https://doi.org/10.1186/s13063-018-2779-0

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关键字

  • 腹水
  • 终末期肝病
  • 穿刺术
  • 永久腹膜留置导管
  • 姑息治疗
  • 与健康相关的生活质量
  • 质量调整生命年
  • 卫生保健经济学
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