在低收入和中等收入国家进行的聚类随机试验中的伦理问题:两个案例研究的分析

背景

聚类随机试验在低收入和中等收入国家的卫生研究中很常见，提出了对标准伦理准则的解释提出挑战的问题。虽然关于聚类随机试验的伦理设计和实施的渥太华声明为研究人员和研究伦理委员会提供了指导，但它并没有明确地关注低收入和中等收入环境。

主体

在本文中，我们使用渥太华声明的视角分析了在低收入和中等收入环境中进行的两个聚类随机试验，以确定需要进一步分析和指导的差距或伦理问题。PolyIran试验是一项平行组群试验，在伊朗Golestan省研究一种复方制剂预防心血管疾病的有效性。PASTAL试验是一项适应性、多阶段、平行组群试验，评估激励措施对马拉维孕妇男性伴侣进行人体免疫缺陷病毒自我检测和随访的影响。通过对这两项研究的深入案例分析，我们强调了几个需要进一步探索的问题。首先，口头同意和放弃同意的标准要求，如果要始终如一地使用这些标准，就必须有操作化的方法。其次，控制臂的合适选择仍然存在争议。特别是在执行干预措施方面，需要当地现有的护理作为比较国，以解决比较效力的问题。然而，当地现有的护理可能低于国家指南中规定的标准。第三，虽然人们普遍认识到需要在审判后获得有效的干预措施，但往往无法在一开始就保证这一点。需要明确对研究人员和赞助商的要求。 Fourth, there is a pressing need for ethics education and capacity building regarding cluster randomized trials in these settings.

结论

我们在低收入和中等收入国家进行的聚类随机试验中发现了四个需要进一步伦理分析和指导的问题。

聚类随机试验(CRTs)是卫生研究中使用的一种越来越重要的方法，包括在低收入和中等收入国家进行的研究。在crt中，完整的社会单位或“集群”被随机分配到干预和控制条件中，并且通常收集单个集群成员的结果[1］．集群是多样化的，包括整个社区、社区、医院、诊所和学校。2000年至2008年间发表的随机crt样本显示，15%是在低收入和中等收入国家进行的[2]，对特定类型的聚类试验的回顾显示，最近在中低收入国家进行的聚类试验数量类似，甚至更多[3.］．虽然关于crt伦理的文献越来越多，[4，5，6，7]很少有文章专门讨论在中低收入国家环境中出现的伦理问题[8，9，10，11］．在本文中，我们讨论了两个LMIC案例研究中的伦理问题，即PolyIran试验(伊朗)和PASTAL试验(马拉维)。

与单独随机化设计相比，crt在统计上效率较低，且更容易产生偏倚[1，12］．因此，群集随机设计的选择必须是合理的[13］．公共卫生、卫生服务和卫生政策干预措施通常在社区、卫生系统或医院一级进行管理，因此需要采用聚类随机设计。在其他情况下，可向保健提供者提供教育和培训，以促进循证护理。评估这些知识转换干预措施需要聚类设计，因为每个医生照顾的患者构成一个聚类。个体层面的干预措施，如患者教育，可以证明使用集群随机设计来预防污染是合理的——尽管只有在污染风险很高的情况下[14］．有时使用行政效率或减少费用的理由。

crt还提出了不同于单独随机设计的特定伦理挑战，并使标准研究伦理指南的解释复杂化[4］．这些伦理挑战包括以下方面。首先，crt涉及群体而不是个人。由于群体的道德地位往往不明确，这使得是否应该代表群体寻求许可变得复杂，因为群体利益可能与个人利益发生冲突。其次，在crt中，随机化、干预和结果评估的单位可能不同。这可能会使研究参与者的身份识别复杂化。第三，在接触组群成员知情同意介入前，可以对组群进行随机分组。这可能会使同意程序进一步复杂化，因为看门人能够提供的角色和权限经常被误解。第四，干预可以传递给整个集群，个人，或两者。由于集群级别的干预可能很难或不可能避免，这似乎使拒绝参与研究变得毫无意义。 Nonetheless, informed consent for data collection in such cases may be required.

关于阴极射电试验伦理设计和实施的渥太华声明为阴极射电试验提供了首个国际伦理指南[15］．渥太华声明处理了七个广泛的伦理问题，并为crt的设计和实施提出了15项建议(表1)1)．它提供了关于使用聚类随机设计的理由、研究伦理委员会审查的必要性、研究参与者的识别、获得知情同意、寻求守门人许可、利益-伤害分析和保护弱势参与者的指导。虽然渥太华声明旨在具有国际适用性，但作者承认“中低收入国家的观点没有得到充分代表……[并]建议后续修订增加中低收入国家的代表性”[15］．在接下来的内容中，我们使用渥太华声明的镜头来分析在低收入和中等收入国家环境中进行的两次crt，以确定需要进一步分析和指导的差距或伦理问题。所确定的差距和伦理问题将为渥太华声明即将进行的修订过程提供信息。因此，我们不寻求在本文中提供这些问题的解决方案。

波利伊兰审判摘要

从1990年到2020年，预计冠状动脉疾病导致的死亡将增加一倍，而增加的大部分预计将发生在中低收入和中等收入国家[16，17］．因此，适合在中低收入和中等收入国家实施的冠状动脉疾病预防战略是一项卫生优先事项。复方药丸的概念——一种由已建立的仿制药组成的固定剂量组合药丸——可能简化并提供一种更容易接受的治疗方案，同时预防大量的心脏病发作和中风[18］．此外，以通用形式提供大多数复方制剂成分可能有助于降低其成本，这在资源较少的环境中尤其重要[19］．

PolyIran试验旨在评估该复方片剂在心血管疾病一级和二级预防中的有效性和安全性(表2)2) [20.，21］．复方片剂包括四种降低血凝、降脂和降低血压的仿制药(阿司匹林、阿托伐他汀、氢氯噻嗪和依那普利或缬沙坦)。PolyIran试验嵌套在Golestan队列研究的基础设施中，并将确定复方制剂在现实生活中的价值。Golestan队列研究于2004年1月启动，旨在调查伊朗Golestan省40-75岁参与者的食管癌流行病学[22］．居住在农村地区且年龄至少50岁的队列参与者有资格参加PolyIran试验。村庄(集群)被随机分配到两个组中的一个:复方制剂组或增强护理组。在每个组中，50岁以上的居民被邀请接受每日一片复方片和非药物预防干预(复方片组)或单独接受非药物预防干预(增强护理组)。总共有8410名参与者从236个组组中入选，包括4233名参与者(120个组组)在复方制剂组和4177名参与者(116个组组)在增强护理组。将在两个试验组和Golestan队列研究成员之间进行额外的比较，这些研究成员有资格参加PolyIran试验，但未被选择参加，但居住在试验不包括的村庄(比较队列)[20.］．

PolyIran试验的主要结果是在入组5年内发生重大心血管事件[20.］．结果将通过Golestan队列研究确定，该研究包括通过年度电话联系、家访、访谈和医疗记录审查收集所有队列参与者的这些数据。收集结果数据的人员对试验参与和治疗组分配进行盲法处理。

波利伊兰审判引发的伦理问题

使用聚类随机设计的理由

由于聚类随机化设计在统计上效率低下且容易产生偏差，因此需要对其使用进行论证(表2)1)．在这种情况下，伊朗北部村庄的居民有密切的家庭关系，居民通常彼此分享药品。因此，污染问题是一个主要问题。采用随机分组设计，以村庄为分组，通过共享药丸来降低污染风险[20.］．

获得试验参与者的知情同意

虽然PolyIran试验是一个CRT试验，但试验干预措施(复方片剂和非药物预防)提供给所有50岁以上的村庄居民。由于研究干预是在个体水平上进行的，因此该试验是一个个体-聚类试验。在个体集群试验中，获得参与者的知情同意通常是可行的。因此，在PolyIran试验中，对复方制剂和强化护理干预以及结果数据的使用获得了知情同意。

研究对象的文盲率很高(近80%)[22对获得知情同意提出了挑战。以土库曼语为母语的研究人员接受了获得知情同意的培训，向参与者口头提供信息，并回答任何问题。研究人员随后记录了这一披露以及参与者同意(或拒绝)参加PolyIran试验的情况。

Golestan队列研究的成员对队列研究中数据的收集和使用提供了知情同意，但他们没有对他们的数据用于PolyIran试验提供同意。因此，随机入选比较组的Golestan研究队列成员既没有提供许可，也不知道他们的数据将用于PolyIran试验。虽然两项研究的结果数据收集是相同的，但两项研究的目的和目标不同。经过审议，负责PolyIran研究的研究伦理委员会得出结论，在PolyIran试验中使用他们的结果数据不需要Golestan研究队列成员的额外同意。

在研究人群中处理当前的临床实践

与许多在低收入和中等收入国家进行的试验一样，PolyIran试验的招募没有与参与者的初级或二级保健医生一起进行，而是通过单独的、针对研究的医生小组进行。一些参与者已经在接受心血管疾病的治疗。对照组的参与者记录了他们的用药情况。然而，对于干预组的参与者，研究人员向患者的医生发送了一封信，解释试验和复方片剂的成分。在重复用药的情况下，要求医生相应地调整参与者的处方药物。所有药物的变化都被记录下来，以便将来随访和分析。

试验后获得研究干预措施

人们普遍认为，特别是在中低收入国家环境中，参与者应在发现有效时获得试验干预措施[23］．在PolyIran试验中，如果该复方制剂被证明是安全有效的，预计该复方制剂将被提供给复方制剂和强化护理试验组的参与者5年。然而，研究人员和赞助商应该为参与者提供多久的复方片剂?自然，有人担心这一决定是否有长期使用权的可行性。

当考虑是否应该为选择为比较队列的Golestan队列研究的成员提供有效的研究干预时，会出现更多的并发症。这不仅有更大的资源和成本影响，而且由于他们没有获得在PolyIran试验中使用数据的知情同意，比较队列参与者并不知道该试验。研究人员决定，在试验结束后，不向比较组的成员提供复方片剂。

研究伦理委员会审查

与其他国际伦理文件一致，渥太华声明要求所有crt都提交给一个研究伦理委员会(表2)1)．PolyIran试验由伊朗德黑兰医学科学大学消化疾病研究所的研究伦理委员会审查并批准。在审查中，研究伦理委员会没有提及渥太华声明。然而，研究伦理委员会之前已经审查过crt，并且对聚类随机设计很了解。

PASTAL试验总结

全世界每年有110万人死于人体免疫缺陷病毒(艾滋病毒)感染，190万人感染，其中大多数居住在中低收入国家[24］．然而，只有一半多一点的艾滋病毒感染者知道自己感染了艾滋病毒，而许多知道自己感染了艾滋病毒的人没有开始抗逆转录病毒治疗[24］．及时开始抗逆转录病毒治疗的好处[25]和有效的艾滋病毒预防，包括自愿男性包皮环切术，[26，27，28，29]已将艾滋病毒检测服务的重点从了解个人的状况转变为适当地与护理或预防和保留联系起来[24］．然而，在大多数中低收入国家，艾滋病毒检测服务的普及和与护理或预防的联系仍低于当前的目标[30.，31］．艾滋病毒检测的主要障碍包括缺乏保密性、使用者产生的费用以及获得艾滋病毒检测服务缺乏可感知的好处[32，33，34，35，36］．使用财政激励措施已被证明可增加艾滋病毒检测的接受[37，38]但在不同环境下，与测试后服务的关联结果不一[39，40，41］．

在其他人群艾滋病毒自检成功的基础上，[42，43伙伴提供的自我检测和联系(PASTAL)试验旨在调查干预措施的效果，以增加孕妇男性伴侣对艾滋病毒检测的接受以及与护理或预防的联系。PASTAL是一种平行、多臂、多级CRT(表2)．初始随机分为6个试验组。通常的护理手段包括通过第一次接受产前护理的怀孕伴侣向男性伴侣发出一封提供艾滋病毒检测的邀请函。提供五种干预臂:1)自检试剂盒;2)自检套装外加3美元奖励;3)自检套装外加10美元奖励;4)自检包和3美元抽奖;5)自检包和电话提醒。该聚类是产前保健诊所日(例如，周一、周二)，是根据产前保健服务的结构选择的。

该试验在第一阶段随机抽取了36组，其中93%(1007/1084)符合条件的女性在2016年8月至11月期间被招募。在2017年1月至5月期间，随机抽取了一组独立的35个组，其中97%(1236/1275)的符合条件的女性参加了第二阶段的研究。两阶段设计允许预先定义的中期分析，然后对试验设计进行预先定义的更改，包括重新计算样本量和删除表现不佳的试验臂。主要结果是男性伴侣中接受HIV检测(无论血清状态如何)以及在28天内在诊所接受HIV治疗或预防随访的比例。男性伴侣诊所出诊意味着主要结局的实现，与女性进行随访的面对面访谈用于衡量次要结局，包括不良事件。

由PASTAL试验引发的伦理问题

使用自适应聚类随机设计的理由

研究干预措施(信件、自检包和财务激励)在个体层面上进行管理，因此，原则上，个体随机试验是可能的。然而，出于行政和后勤方面的原因，以及对污染的考虑，群集随机设计是首选[44］．

获得试验参与者的知情同意

虽然PASTAL试验是CRT，但干预的单位是个体。因此，我们获得了所有女性参与者的书面知情同意。在招募的每一天，试验工作人员都向参加产前保健诊所的妇女提供有关试验的一般信息。产前护理门诊日的干预是随机的，没有透露给妇女。在妇女完成产前保健访问后，她们与一名试验工作人员进行了一对一的会面，该工作人员对她们进行了资格筛选，完成了知情同意程序，并披露了试验部门。

虽然女性参与者的男性伴侣是干预的直接目标，但他们的参与并未获得同意。研究伦理委员会寻求并批准了男性参与者的弃权同意。寻求放弃同意是出于后勤原因(男性伴侣通常不会陪同女性前往产前诊所)和科学原因(同意的意愿被认为与随后的诊所就诊相关，这是主要的结果衡量标准)。这种方法可能会引起一些关注。首先，它损害了男性伴侣的自主权。其次，如果男性伴侣发现她们在未经同意的情况下被纳入研究，可能会对参与研究的女性构成风险，因为该地区亲密伴侣暴力的发生率很高[45］．

在进行了中期分析后，常规护理组的效果不佳，是否有平衡来证明继续进行试验的第二阶段?

最初的样本量计算假设常规护理组将有25%的男性伴侣进行艾滋病毒检测[46］．第一阶段结束时的分析显示，在常规护理组中，这一比例仅为13%。鉴于常规护理组中接受艾滋病毒检测的男性非常少，数据安全和监测委员会的成员就常规护理是否应该继续进行到第二阶段或取消进行了辩论。是否需要包括常规护理臂不仅在适应性试验设计中是一个有争议的问题;不包括常规护理部门意味着该试验将无法与试验之外常规提供的护理进行直接比较，从而限制了其对当地人群的适用性。

试验后获得研究干预措施

在过去的10年里，人们对行为经济学干预(如财务激励)产生了相当大的兴趣，以改善艾滋病毒的结果[47］．PASTAL试验发现，只有3美元和10美元这两种固定的财务激励干预措施显著改善了主要结果。然而，地方政策制定者仍然不愿扩大这些项目的规模，尽管有强有力的证据表明这些项目的有效性。这就提出了可持续性的问题，或者在无法保证常规实施的情况下进行此类干预试验是否具有社会价值。试验必须在何种程度上开始时保证有效的干预措施将得到执行，这是一个需要进一步思考和指导的问题。

研究伦理委员会审查

这项试验得到了马拉维医学院研究伦理委员会和英国伦敦伦敦卫生与热带医学学院伦理委员会的审查和批准。在他们的审查中，两个研究伦理委员会都没有提到渥太华声明。然而，这两个研究伦理委员会之前都审查过crt，并且了解聚类随机设计。

关于crt伦理设计和实施的渥太华声明为crt提供了伦理指导，但没有明确考虑LMIC环境下的特定问题。我们对两个案例研究的伦理分析揭示了渥太华声明中的差距，并表明需要进一步研究低中低收入国家环境下crt的伦理问题。这里我们简要地强调四个问题。首先，在一些中低收入国家环境中，获取知情同意仍然是一项挑战。尊重人的伦理原则支持一项一般要求，即研究人员必须获得研究参与者的知情同意。然而，在一些中低收入国家，文化水平低可能阻碍研究人员寻求和获得书面知情同意的能力[48］．在其他情况下，潜在参与者未能区分研究活动与临床护理，或他们拥有不同的健康概念，这对有效的知情同意构成了障碍[49］．

在PolyIran的试验中，文盲率高，因此必须使用当地研究人员获得并记录的口头同意。然而，诸如何时可以接受口头同意以及应该采取哪些措施来确保研究信息的准确沟通和自愿同意参与研究等问题仍未得到解答。在PASTAL试验中，孕妇提供了参与研究的书面知情同意，但她们的男性伴侣没有。放弃同意的标准(有社会价值的研究，最低风险，同意不可行)需要大量的解释。如何理解最小风险(例如，伴侣暴力的可能性是否与最小风险相一致)，以及如果需要同意，什么时候研究“不可行”(例如，减少招募，需要额外的研究人员，成本);所有这些都需要适当考虑，才能合理和一贯地加以执行。

其次，在LMIC环境中，选择道德上合适的控制臂仍然存在争议。行善的伦理原则要求参与的潜在利益和风险处于合理的关系。这意味着，在某种程度上，研究干预和控制需要保持平衡。在撒哈拉以南非洲进行的预防艾滋病毒母婴传播的短程齐多夫定试验突出提出了在低收入和中等收入国家进行的试验中对对照组适当护理水平的问题[50］．控制组的患者是否应接受强化护理、国家(甚至国际)标准规定的护理或当地可获得的护理[51]？

PolyIran试验采用了心血管疾病非药物预防的增强护理组和未接受任何研究干预的非随机比较队列。PASTAL试验采用了常规护理部门，但在计划的中期分析中发现，就男性伴侣的后续测试而言，局部护理产生的结果非常差(13%，而预期为25%)。在实施干预措施的crt中，当地可获得的护理与国家或国际标准规定的护理的问题是一个特别紧迫的问题。为了获得干预措施将改善地方一级护理的证据，需要作为比较组的当地现有护理。

第三，试验后获取是低中低收入国家环境下crt的一个重要问题。公平的伦理原则要求参与研究的负担和利益应该公平分配。试验后获得经证明有效的研究干预措施在中低收入国家环境中尤为重要[52］．渥太华声明说，研究伦理委员会“应该考虑如果研究干预被证明是有效的，对照组是否以及何时将接受研究干预”[15］．国际医学科学组织理事会最近的指导要求研究人员和赞助者“尽一切努力，与政府和其他相关利益攸关方合作，尽快为进行研究的人口或社区提供所开发的任何干预措施或产品以及所产生的知识”[23］．

但是，还需要进一步的指导。PolyIran试验提出了一个问题，即试验后的访问范围应该有多广——只对试验参与者开放，还是对所有为分析提供数据的人开放?PASTAL试验强调了在试验后确保获得有效干预的困难。

第四，迫切需要在中低收入国家开展有关crt的伦理教育和能力建设。多年来，人们已经认识到中低收入国家在研究伦理方面进行能力建设和教育的必要性。Millum和同事观察到:

全球卫生研究如果没有关于研究伦理的知识渊博的全球讨论来确定其进程，就不会蓬勃发展。鉴于低收入和中等收入国家主持的卫生研究预计将进一步增加，必须建立更多的能力，以确保即使在目前的水平上也能保持对人体受试者的保护……疾病流行国家中被忽视的疾病试验构成了特别困难的伦理挑战[53］．

创新或不熟悉的试验设计也给中低收入国家的研究人员和研究伦理委员会带来了伦理挑战。crt在低收入和中等收入国家越来越多地使用，它们提出了使标准伦理指南的解释复杂化的问题。

虽然关于阴极射电试验的道德设计和操作的渥太华声明提供了有用的指导，[15审查PolyIran和PASTAL试验的研究伦理委员会没有提及该文件。根据我们的经验，《渥太华声明》在中低收入国家中并不广为人知或被广泛使用。因此，CRTs中的伦理问题教育和现有指导是中低收入国家卫生研究的优先事项。以LMIC为例的基于网络的crt伦理教育材料将提供广泛可获取的资源。为研究人员和研究伦理委员会举办的区域讲习班将为更深入地讨论问题和学习提供机会。最后，培训奖学金将使研究人员和伦理委员会成员有机会与国际公认的专家一起制定具体的项目。

我们对PolyIran和PASTAL试验的伦理分析揭示了渥太华声明中的漏洞，并表明在LMIC环境下crt的伦理问题需要进一步的工作。

首先，口头同意和放弃同意的标准要求，如果要始终如一地使用这些标准，就必须有操作化的方法。其次，控制臂的适当选择仍有争议，应评估当地可用护理作为实施crt的比较物的可接受性，特别是当此类护理低于国家标准时。第三，由于通常不可能保证试验后获得研究干预措施，因此需要明确利益相关者的义务。第四，迫切需要对crt进行伦理教育和能力建设。这些已确定的差距和伦理问题将为即将进行的渥太华声明修订过程提供信息。

CRT:

整群随机试验

艾滋病毒:

人类免疫缺陷病毒

LMIC:

中低收入国家

作者感谢A. Belardo对手稿的编辑。

关于这个补充剂

本文已作为试验第21卷补充1,2020:LMIC研究中替代临床试验设计和方法的伦理:第二部分。该补充的全部内容可在网上查阅//www.rentenangebot.com/articles/supplements/volume-21-supplement-1．

经费由卫生研究中的生物伦理学全球论坛提供。加拿大卫生研究所的赠款(JT-153045)也提供了资金。ATC由威康信托基金会和国家卫生研究所作为国际中级研究员(216458/Z/19/Z)资助。KH拥有NIHR高级研究奖学金(SRF-2017-002)。

作者指出

1. 奥古斯丁·t·乔科(Augustine T. Choko)和罗山德尔(Gholamreza Roshandel)对这项工作做出了同样的贡献。

作者及隶属关系

1. 马拉维-利物浦威康基金会临床研究项目，马拉维布兰太尔

   奥古斯丁·t·乔科和伊丽莎白·l·科比特

2. 英国伦敦卫生和热带医学院传染病流行病学系

   奥古斯丁·t·乔科和凯瑟琳·菲尔丁

3. 伊朗戈甘市戈勒斯坦医科大学消化病学和肝病学研究中心

   古Roshandel

4. 美国哥伦比亚南卡罗莱纳大学健康促进、教育和行为系

   唐纳森

5. 伦敦卫生和热带医学院临床研究系，伦敦，英国

   伊丽莎白·l·科比特

6. 南非约翰内斯堡金山大学公共卫生学院

   凯瑟琳·菲尔丁

7. 英国伯明翰大学应用健康研究所

   卡拉卷边

8. 消化疾病研究中心，消化疾病研究所，德黑兰医科大学，伊朗德黑兰

   Reza Malekzadeh带领

9. 加拿大伦敦西部大学罗特曼哲学研究所

   查尔斯Weijer

贡献

ATC, GR和CW构思了这篇文章并起草了手稿。所有作者都对手稿的草稿进行了评论，并批准了最终的手稿。

相应的作者

对应到查尔斯Weijer．

伦理批准并同意参与

不适用。

发表同意书

不适用。

相互竞争的利益

ATC是PASTAL试验的首席研究员。RM和GR是PolyIran试验的主要研究者。CW从礼来公司获得咨询收入。其余的作者宣称他们没有竞争利益。

出版商的注意

怎么样下载亚搏施普林格自然对出版的地图和机构从属关系中的管辖权主张保持中立。

开放获取本文遵循知识共享署名4.0国际许可协议，允许以任何媒介或格式使用、分享、改编、分发和复制，只要您对原作者和来源给予适当的署名，提供知识共享许可协议的链接，并注明是否有更改。本文中的图像或其他第三方材料包含在文章的创作共用许可协议中，除非在材料的信用额度中另有说明。如果材料未包含在文章的创作共用许可协议中，并且您的预期使用不被法定法规所允许或超出了允许的使用范围，您将需要直接获得版权所有者的许可。如欲查看本牌照的副本，请浏览http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/．创作共用公共领域奉献弃权书(http://creativecommons.org/publicdomain/zero/1.0/)适用于本条所提供的资料，除非在资料的信用额度中另有说明。

转载及权限