心脏直接冲击波治疗缺血性心肌病患者冠状动脉搭桥术(CAST-HF试验)的安全性和有效性:一项随机对照试验的研究方案

背景

冠状动脉疾病(CAD)仍然是西方世界严重的社会经济负担。冠状动脉阻塞和随后的心肌缺血导致收缩心肌逐渐被功能失调的纤维化瘢痕组织取代。梗死后重构是左室功能下降和心力衰竭致死性综合征的原因。现有的神经体液治疗策略旨在改善症状。尽管有广泛的研究，心肌再生的治疗方案，包括(干细胞)治疗、基因治疗、细胞重编程或组织工程，仍然是纯实验性的。因此，临床迫切需要新的治疗方案来诱导缺血性心肌病的心肌再生和改善左室功能。

冲击波疗法(SWT)是一种成熟的再生工具，对治疗慢性肌腱炎、长骨不连和伤口愈合障碍有效。在临床前试验中，SWT通过诱导血管生成和减少纤维化瘢痕组织来再生缺血心肌，从而改善左心室功能。

方法/设计

在这项前瞻性、随机对照、单盲、单中心研究中，80例左室射血分数降低(LVEF≤40%)的患者接受冠状动脉旁路移植手术(CABG)，并以1:1的比例随机接受额外的心脏SWT(干预组;40例)或冠脉搭桥手术加假手术(对照组;40例)。本研究旨在评价(1)心脏SWT作为冠脉搭桥手术中辅助治疗缺血性心肌再生的安全性和(2)疗效。该研究的主要终点为(1)主要心脏事件和(2)治疗后12个月左心室功能的变化。次要终点包括6分钟步行测试距离、症状改善和生活质量评估。

讨论

本研究旨在探讨冠脉搭桥手术中心脏SWT用于心肌再生的安全性和有效性。诱导血管新生、减少纤维化瘢痕组织形成、改善左心室功能可改善缺血性心力衰竭患者的生活质量和预后。因此，它可能成为第一个临床可用的缺血心肌再生治疗策略，减轻心力衰竭的社会经济负担。

试验注册

ClinicalTrials.govID:NCT03859466．2019年3月1日注册。

心肌梗死与缺血性心肌病

由冠状动脉疾病(CAD)引起的心肌梗死(MI)是欧洲联盟和西方世界的主要死亡原因[1，2］．由于人口不断老龄化，患病率正在上升。缺血导致心肌细胞损失，随后可收缩心肌被功能失调的纤维化瘢痕组织取代。左室重构是伴随左室功能下降导致缺血性心肌病的原因，缺血性心肌病是心力衰竭最常见的原因[3.］．尽管有现代药物治疗，缺血性心肌病患者往往表现出较差的结果和显著降低的生活质量。此外，长期住院、康复、丧失工作能力以及可能需要反复干预，造成严重的社会经济负担[4，5］．

冠状动脉旁路移植手术(CABG)和经皮冠状动脉介入治疗(PCI)代表了目前缺血性心肌病患者血运重建的最先进技术[6，7］．因此，根据STICH试验获得的数据，患有多支血管疾病和左室射血分数(LVEF)降低的患者受益于CABG手术[8]，因为完全血运重建术可以改善缺血性心肌病患者的长期预后。然而，尽管缺血心肌的血流量得以恢复，但血运重建术在某种程度上是一种治标不治本的方法，可以防止缺血事件的反复发生，但很难改善心脏功能[9，10，11］．因此，新的治疗方法，以恢复失去的心肌是相当重要的。现有的策略，如干细胞或基因治疗，在临床前和临床试验中显示出有希望的结果。然而，由于伦理问题、复杂的制备和应用以及不利的副作用，它们未能获得广泛的临床应用[12］．因此，临床医生和患者仍然迫切需要一种新的治疗方案，能够再生缺血性心肌病患者的心肌。

冲击波疗法

冲击波是一种特殊类型的声压波，由能量的突然释放产生，如闪电击中时的雷声。在医学上，冲击波已被用于分解肾结石30多年(即碎石术)[13］．治疗后偶然发现髂骨增厚，导致冲击波疗法(SWT)在20世纪80年代初首次应用于骨再生[14］．最初的结果表明，SWT后长骨不连的愈合有所改善。因此，swt诱导的骨愈合仅为碎石术中使用的十分之一的能量水平，允许软组织病理适应症的扩展[15，16］．由于令人鼓舞的结果，SWT的适应症扩展到慢性肌腱炎(如网球肘)、伤口愈合障碍和勃起功能障碍[17］．从那时起，这种再生SWT的新方法发现在多种适应症中使用。广泛的基础研究表明，血管生成生长因子的释放、内源性祖细胞的募集和炎症反应的调节是SWT在各种病理中的再生作用的主要潜在机制。

目前，奥地利和德国在实验和临床冲击波研究方面处于领先地位。因此，在德语国家内已经确定了医疗保险对某些适应症的报销。

心脏冲击波疗法

2005年，研究小组与直接心脏冲击波治疗冠状动脉搭桥术(CAST-HF)患者的协调人合作，开始评估SWT在心内直视手术中通过直接心外膜应用对梗死心肌再生的潜在影响。大量的临床前实验在各种动物模型中显示了令人鼓舞的结果。心脏SWT可增加缺血心肌的毛细血管和小动脉数量，从而减少心肌瘢痕组织。此外，该治疗防止了不利的左心室重塑，从而改善了小型和大型动物模型的左心室功能[18，19］．作为潜在原因，研究小组确定了细胞外基质中血管生成生长因子的释放，特别是血管内皮生长因子(VEGF)、成纤维细胞生长因子(FGF)和胎盘生长因子(PlGF)。随后刺激VEGF受体2 (VEGFR2)，诱导促血管生成Akt/ERK信号，通过从现有的血管中发芽来形成新的血管[20.］．除了血管生成，SWT还引起基质细胞衍生因子1 (SDF-1)的释放，SDF-1是内皮祖细胞募集的关键化学引诱剂。在绿色荧光蛋白(GFP)骨髓移植模型中，我们观察到缺血性损伤部位骨髓来源的内皮细胞数量增加，清楚地表明SWT后发生了出生后的血管生成[19］．除了增加血管化，我们还发现炎症反应的调节是再生SWT效应的关键机制。修饰的细胞因子释放导致巨噬细胞向再生的M2巨噬细胞极化，促进再生[21］．

为了阐明机械脉冲转化为生物反应的机械传导可能的潜在机制，我们确定了SWT时血管生成细胞外囊泡(EV)的释放。释放的ev激活toll样受体3 (TLR3)，这是先天免疫系统的一种受体，可识别细胞应激时释放的危险相关分子模式(DAMPS) [22］．TLR3的激活导致缺血肌肉的血管生成和再生，而SWT效应几乎完全消失TLR3 -缺乏营养的动物[22］．然而，关于物理刺激转化为细胞反应(机械传导)的确切机制尚未完全理解，这将是CAST-HF固有的实验研究分支的主要目标。

试验计划

上述临床前发现为转化为临床环境提供了基础。在2008年的一项首次人体试点研究中，10名因梗死后透壁瘢痕和冠脉搭桥适应症而出现严重左心室功能障碍的患者在标准的冠脉搭桥手术之外接受了直接心外膜SWT。所有患者均成功实施直接心脏冲击波治疗。在治疗期间(术中心律失常、心脏血肿形成、与冲击波治疗有因果关系的撕裂伤)和6个月的随访期间(数据未发表)均未观察到严重的副作用。

因此，这种首次在男性中的应用证明了新疗法和基础医疗设备的安全性和可行性。因此，我们认为心脏直接SWT可能成为一种安全、经济的CABG辅助治疗，特别是对于缺血导致大面积心肌功能不全的患者。到目前为止，还没有发表关于人类心脏直接SWT的数据。

CAST-HF试验

目前的试验(CAST-HF)是一项单中心、前瞻性、随机对照、单盲研究。

在本研究中，将检验以下零假设:治疗后1年，两个研究组之间的LVEF没有差异。

替代假设:治疗后1年，冲击波组的主要终点LVEF与对照组相比显著增加。

研究设计

直接心脏冲击波治疗冠状动脉搭桥术(CAST-HF)患者的安全性和有效性是一项前瞻性、单盲、随机对照、单中心研究，评估心脏冲击波治疗辅助冠脉搭桥术的有效性和安全性。80例年龄在21岁以上、80岁以下、左室功能降低(LVEF≤40%)、局部左室壁运动异常的原发性冠脉搭桥患者，按1:1的比例随机分配接受额外心脏SWT(干预组;40例)或假手术(对照组;40例)。在假治疗中，与治疗组相同的时间内，将一个无功能的敷药器放在心脏的完全相同的区域(图2)。1)．

医生将对纳入试验的患者进行筛查。对于每个病例，在由心脏小组指示后，负责的心脏外科医生将确定冠脉搭桥的最终指征。LVEF将通过心脏磁共振成像(MRI)进行评估。详细的研究纳入和排除标准列于表中1在下面。

医生将告知患者参与研究的可能性。在同意书上，参与者将被问及:

• 如果他们同意使用他们的数据，他们应该决定退出试验

• 如果他们同意他们的数据和血液以及心肌样本可以用于未来的心脏研究项目

(知情同意书范本可向通讯作者索取。)

该研究的主要目的是调查治疗后1年，对照组和冲击波组的主要终点LVEF的差异。次要目标包括安全性、全球和区域生存能力、心力衰竭症状评估以及根据研究方案的生活质量。详细的研究终点列在下面。

主要终点

1. (1）

   LVEF的改善(第(D)7天)

2. （2）

   经历重大不良事件的参与者百分比(D90)

二次端点

1. (1）

   在治疗阶段与安全性相关的终点如下:经历重大不良事件的参与者百分比(时间范围:至D360)

2. （2）

   与疗效相关的终点如下:LVEF改善(D90、D180、D360);6分钟步行测试距离(D7、D90、D180、D360)的改善通过西雅图心绞痛问卷(D7、D90、D180、D360)评估患者因心绞痛引起的身体限制的改善、症状的发生频率和近期变化、对治疗的满意度以及他们认为疾病影响其生活质量的程度;通过36项简短健康调查(SF36) (D7、D90、D180、D360)评估生活质量的改善;和明尼苏达心衰患者生活质量问卷(MLHFQ)评估的生活质量改善(D7, D90, D180, D360)

Biosampling

为了确定SWT疗效的生物标志物，将在D-1收集所有患者的血液和尿液样本;D0 D3 D90和D360。样本细胞、全血、血清、血浆、DNA和RNA将存储在为本研究获得的生物存储系统中。总的来说，在试验期间将收集和存储14,400个样本。此外，在SW或假手术前应进行3次心外膜活检，15分钟后应进行3次心外膜活检。

在这项研究中，广泛的心衰/冠脉搭桥生物库将被存档，从而为研究有和没有SWT的手术心衰治疗的未揭示方面提供了可能性。更多关于样品处理和程序的细节可从相应作者的要求。

计划征聘阶段的期限为24个月。该研究将在纳入最后一名患者后12个月结束。评估时间分为三个阶段:筛查期和基线期(第14天至第1天)，治疗期(CABG +直接心外膜冲击波治疗(DESWT)或CABG +假手术治疗)，包括术后随访(第1天至出院)和长期随访期(出院日至第360天)。随访时间点的选择与常规途径密切相关，以提高患者的依从性。撤回同意的患者将被要求参加一次不定期的最后一次探视。

设备的描述及其预期用途

冲击波将使用心脏冲击波探头(CSP)(心脏再生技术有限公司，因斯布鲁克，奥地利)产生和应用。这直接心脏冲击波治疗系统的目的是冲击波应用的治疗目的的组织再生心肌。商用设备Flashwave MMC是一种便携式设备，由一个基本外壳单元、一个电液冲击波发生器、一个控制单元和一个控制面板组成(nonvasasiv Medical GmbH, Konstanz, Germany)。手持涂抹器CSP通过可移动电缆连接到Flashwave MMC，通过充满水的耦合膜将冲击波传递给患者，并且仅供一次性使用(图2)。2)．

应用前，将CSP插入用于术中使用的无菌可拆卸罩中(Civco Medical Solutions, 2301 Jones Blvd。， Coralville, IA 52241, USA)。Flashwave MMC有几个产生冲击波的能量级别，并且频率设置为1到8赫兹(每秒释放1到8个冲击波)。对于临床研究期间的应用，能量水平固定在设备的最高设置，以提供0.36 mJ/mm的冲击波能量通量密度²，即先前的安全性和可行性研究中所使用的水平。冲击波频率设置为4hz。CSP通过无菌罩直接接触心外膜，罩内使用无菌超声凝胶。

冲击波疗法是在冠脉搭桥手术后，患者仍在进行体外循环时进行的。直接在缺血心肌的每个指定区域注射300针。应用大约需要10-15分钟。

心脏冲击波疗法的实施将不需要改变通常的护理途径，这些将继续用于两个试验组。

数据安全监察委员会

为了确保对纳入或排除患者以及早期终止研究的完全独立决策，已经建立了一个外部数据安全监测委员会(DSMB)，其中包括独立的专家，他们将在决定纳入或排除研究之前审查患者的数据。DSMB的决定记录在DSMB决定表格上，并被认为不是建议，而是调查人员的强制性决定。这将克服研究人员的所有利益冲突问题。

随机化

这是一项前瞻性、随机对照、单盲、单中心研究。研究药物治疗(SWT)以1:1的分配比例随机确定。随机化过程是独立于临床研究人员实现的。来自外部公司的独立统计学家创建了一个随机列表。外科医生收到分配信息(通过信封)，但要等到患者已经接受了冠脉搭桥手术，以避免与手术过程相关的偏见。只有在患者完成随访或退出参与后，才能对其进行揭盲。停止或修改分配的干预措施将没有特别的标准。

统计分析

功率计算

假设LVEF组间基线/随访差异的效应量(Cohen’s d)为0.678，则需要72名参与者(36名干预组/36名对照组)进行足够的统计分析，假设alpha风险为0.05(双侧)，beta风险为0.20(非正态分布)。在估计随访损失(死亡率和退出率)为10%的情况下，必须纳入80例患者以确保72例患者可以被分析。将对人口统计和参与者特征进行描述性统计。

数据分析

人口统计和基线特征

将使用适当的描述性统计数据总结所有入选患者的人口学特征以及所给予的研究治疗、病史、病程、既往治疗的使用和伴随药物，即分类变量的患者数量(%)和连续变量的平均值、SD、中位数、最小/最大值。卡方检验和独立检验t试验将用于确定组间基线特征的差异。

疗效分析

主要疗效变量是LVEF相对基线的绝对变化，即治疗前值(T1)与最后一次检查时测量值(T2)之间的患者内差异。该变量是定量的和连续的，将表示为95%置信区间的平均值。双面独立t检验将用于检验以下假设:

在LVEF是非正态分布的情况下，将应用非参数检验。此外，将进行双向重复测量方差分析(ANOVA)(组x时间)。对配对t试验和重复测量方差分析，将计算效应量。

在所有研究终点(SWT后6个月，12个月)记录了相同的变量。虽然入院后的许多干预措施可能会影响心肌收缩，但对于每个患者来说，观察LVEF随时间的演变可能很重要。这可能是一种图形表示，主要干预措施叠加在一起。如果适用，将应用重复测量的双向方差分析或线性混合效应模型，以分析LVEF的重复测量。Alpha-corrected配对t将执行测试(Bonferroni校正)，以定位重复测量anova所显示的时间差异。

安全性和二次分析

所有次要和安全参数将使用描述性统计进行总结，即分类变量为患者数量(%)，连续变量为均值、标准差、中位数、最小/最大值。治疗组进行描述性统计。将不进行正式的假设检验。适当的统计检验将只以探索性的方式进行。

性别分析

将报告描述性统计数据，包括按性别估计的方差或标准差(如适用)。在主要随访时间点，尽管这些性别特异性亚组分析的统计能力可能有限，但将对以下各项数据进行有临床意义的性别差异检查:

• 主要有效性终点

• 主要安全终点;而且

• 主要次要终点

在对总体有效性和安全性进行调查后，将评估性别对主要终点安全性和有效性的影响。

临时的分析

出于道德方面的考虑(实施的参与者人数不超过必要人数)，将在参与者达到40人之后进行临时分析，以便在达到足够的统计能力时停止招募过程。在此分析过程中，为研究参与者发现的效应量将与先验样本量计算中的效应量进行比较。如果效应量之间存在较大差异，则该研究应按以下方式处理:

1. 1）

   如果中期分析(ES_interim)的效应量与样本量计算的效应量相似(ES_samplesize):该研究应保留至研究结束(80名参与者)

1. 2）

   如果中期分析的效应量明显高于样本量计算的效应量:基于新效应的样本量计算(安全缓冲10%;效应量计算新= 0.9 *ES_interim)进行分析。这个样本量计算的结果定义了研究队列的最大规模。

1. 3）

   如果中期分析的效应量明显小于样本量计算的效应量，则应执行如下的第二步分析:

1. 3)

   如果主要结果有显著恶化:结束研究，因为与传统治疗相比，干预导致了恶化

2. 3 b)

   如果主要结果有显著改善，并可被足够的统计力(> 0.80)证明，但组间基线/随访差异导致中小影响(Cohen 's d < 0.8):由于伦理原因，由于最大研究规模(n= 80)将不可能达到足够的统计能力

3. 3 c)

   如果主要结果有显著改善，但无法用足够的统计力证明(< 0.80):该研究应包含到结束(80名参与者)

临床试验的实施和数据管理

本研究方案中规定的程序旨在确保主办方和研究者遵守欧洲标准化委员会推荐的EN ISO 14155原则和《赫尔辛基宣言》中关于研究的开展、评估和记录的原则。研究也将根据当地的法律条件和要求进行。每个研究人员都必须通过签署研究方案来确认这一点。在研究开始前，研究方案和/或其他适当的文件由适当的伦理委员会和主管部门批准。如果参与试验造成任何伤害，参与者将在参与试验期间和3年之后获得保险。没有进一步付款或拨备的计划。该研究在奥地利因斯布鲁克大学心脏外科诊所单中心进行。

监控

法律规定的监测访问将每年进行四次，并根据基于风险的方法在需要时进行。监测工作将由因斯布鲁克医科大学临床试验中心进行。额外的会议、培训、清单和标准操作程序(SOP)有助于增加对协议的遵守。根据《奥地利医疗器械法》，主要调查员有责任在检查方面与主管当局合作。

数据处理

数据将以纸质案件报告表格的形式收集，并根据2018年5月25日实施的《通用数据保护条例》(GDPR)进行处理。监测小组不断地进行数据检查。在分析之前将进行可信性检查。

在CAST-HF关闭后，审判文件将根据奥地利法律存档。

丢失数据的处理

如果取款，将采用最后观察结转(LOCF)程序。

试验方案已获得因斯布鲁克医科大学伦理委员会(参考编号:EK 1118/2018)和奥地利联邦卫生保健安全办公室(参考编号:BASG 11262210)的批准。研究于2018年11月启动，2018年12月招募了第一名患者，患者招募计划于2020年12月完成。目前的研究方案版本号1.3(生效日期:2019年12月1日)是本手稿的基础，并根据标准方案项目:介入试验建议(SPIRIT)声明编写。

协议的修正案

2019年底，我们决定实施:

1. 1.

   对对照组患者进行虚假治疗

2. 2.

   纳入年龄上限由80岁改为90岁

3. 3.

   加上左心室活检

4. 4.

   术中随机化

5. 5.

   研究短标题由CAST改为CAST- hf

修订已通知伦理委员会和主管当局(2020年4月15日批准)。

由冠状动脉疾病引起的缺血性心肌病仍然是受影响患者的主要负担，因此是西方卫生保健系统的主要挑战。梗死后重构和功能障碍瘢痕组织替代可收缩心肌导致左心室几何结构改变，因此，器官灌注的心输出量导致心力衰竭。充血、疲劳、呼吸困难和心绞痛严重影响患者的生活质量，并可引起反复发作的心脏失代偿并需要住院。缺血性心肌病导致心力衰竭的患者预期寿命缩短[3.］．

目前的神经体液治疗策略主要针对症状的改善。存活心肌的完全血运重建仍然是治疗缺血性心肌病的基石。现有的科学证据目前更倾向于多支血管疾病和左室收缩功能受损患者的冠脉搭桥而非PCI [23］．然而，冠脉搭桥手术是一种姑息性的策略，因为其主要目的是避免新型心肌梗死，而不是再生心肌和提高收缩力。

SWT是一种有前途的功能失调组织再生的治疗工具。它已被证明在许多病理中有效，主要是通过诱导新生血管和调节炎症。在小动物和大型动物中进行的大量临床前研究表明，SWT对缺血心肌功能恢复有明显的益处。为此，CAST-HF试验于2018年启动，这是第一个评估直接心脏冲击波治疗益处的随机对照试验。基于体外实验以及大量小型和大型动物实验的证据，该试验标志着开发直接心脏SWT用于缺血性心力衰竭患者广泛临床常规应用的下一个里程碑[15，16，17，18，21，24，25］．因此，它可能成为缺血心肌再生的第一个可用的治疗选择。与其他实验性治疗策略相比，SWT在医学上已经使用了几十年，迄今为止还没有出现不利的长期副作用的报道。相比之下，其他有希望的心肌再生实验方法无法转化为临床环境。干细胞用于心肌再生已被广泛研究。尽管临床前结果很有希望，但迄今为止，由于心律失常诱发事件、缺乏疗效、未能纳入损伤部位或具有恶性潜能的报道，临床转译尚未成功。此外，对科学不端行为的严重指控已导致大规模试验被取消，进一步加深了对干细胞治疗心脏再生疗效的怀疑[26］．心肌再生的另一种方法仍然是使用山中因子将功能障碍瘢痕组织中的成纤维细胞重新编程为功能正常的心肌细胞。此外，除了体外和首次动物试验的有希望的结果外，临床转化仍远未接近，因为Yamanaka因子的传递方法和重编程的有效性仍然存在问题[27，28］．

经胸SWT治疗心绞痛和左室功能障碍的成功应用已被描述。然而，与直接心外膜SWT相比，经胸SWT的应用窗口仍然受到相邻肺组织的限制。由于冲击波的物理特性，它们会被空气同时吸收到超声波中。相反，直接心外膜应用可以治疗整个心肌。此外，SWT涂抹器与心外膜的直接耦合可以确保更有效地传递SWT脉冲[29，30.］．

虽然我们的小组可以阐明SWT再生潜力的基本影响，并发现了将机械冲动转化为生物反应的明确线索，但确切的潜在机制仍有待揭示。含有血管生成货物的微囊泡(外泌体)的释放和随后的免疫受体toll样受体3的刺激已被发现。外泌体的起源以及从TLR3诱导到组织再生的确切途径仍将是与CAST-HF并行的主要实验研究工作。对潜在机制的确切了解对于建立进一步的SWT选项至关重要。这可能使SWT不仅可以用于冠脉搭桥，还可以作为一种通过微创心脏导管进行的非侵入性独立治疗。

总之，CAST-HF是第一个研究心脏直接SWT改善缺血性心肌病患者左室功能疗效的试验。如果结果为阳性，本试验可将SWT引入广泛的临床应用，从而成为第一个可用的缺血性心肌再生治疗策略。数百万受影响的患者可能受益于SWT效应并克服缺血性心力衰竭。此外，进一步了解心脏SWT有助于开发新的SWT方法和适应证。

本研究中分析的数据集可根据合理要求从通讯作者处获得。

介入治疗:

冠状动脉旁路移植手术

计算机辅助设计:

冠状动脉疾病

CAST-HF:

心脏直接冲击波治疗冠状动脉搭桥术患者

CSP:

心脏冲击波探测器

抑制:

危险相关的分子模式

DESWT:

心外膜直接冲击波疗法

DSMB:

资料安全监察委员会

英孚:

射血分数

电动汽车:

细胞外囊泡

FGF:

成纤维细胞生长因子

LVEF:

左室射血分数

小姐:

心肌梗死

MLHFQ:

明尼苏达州心衰患者问卷调查

核磁共振成像:

磁共振成像

一种总线标准:

经皮冠状动脉介入治疗

PlGF:

胎盘生长因子

SDF-1:

基质细胞衍生因子1

SWT:

冲击波疗法

TLR3:

toll样受体3

VEGF:

血管内皮生长因子

VEGFR2:

VEGF受体2

不适用

审判赞助商

奥地利因斯布鲁克医科大学(资助机构代码:20181003-1842)。

出版

这项临床试验的结果将会公布。对于所有出版物，将继续保护主题的数据。研究数据归因斯布鲁克医科大学所有。

整个试验的数据可以单独发表。积极的、不确定的以及消极的结果将被公布或以其他方式公开。

作者在出版物上出现的顺序由协调研究者决定。与本研究相关的任何出版物的作者身份和作者姓名的呈现顺序将得到主办方的批准。未经研究人员书面许可，主办单位不得在任何出版物中使用其姓名。

在首次提交稿件发表之前，所有作者必须以书面形式批准稿件。

研究的部分内容可以在主要出版物被同行评审期刊接受后发表。然而，这些出版物在首次提交前需要获得发起人和研究协调研究者的书面同意。

在出版物中对结果的表述应符合试验报告综合标准声明(CONSORT)的定义框架(www.consort-statement.org)．所有在2005年7月1日后招募患者的随机和对照临床研究都必须在一个公开的数据库中注册(例如:www.clinicaltrials.gov，www.controlled-trials.com)．这是将研究结果发表在知名期刊上的必要条件。

确定作者身份

共同作者的数量和组成将根据科学学术的通行标准来确定。分配作者身份的制度将采用下列标准。

1.研究招聘

2.专业知识

3.分析或报告的想法来源

4.在研究的发展和实施中的作用

5.数据分析中的角色

6.写文章的角色

CAST-HF试验由研究人员在奥地利因斯布鲁克医科大学发起，由奥地利因斯布鲁克心脏再生技术有限公司资助。

作者及隶属关系

1. 奥地利因斯布鲁克医科大学心脏外科诊所

   Leo Pölzl, Felix Nägele, Michael Graber, Jakob Hirsch, Daniela Lobenwein, Michael Grimm, Can Gollmann-Tepeköylü & Johannes Holfeld

2. 因斯布鲁克医科大学临床试验中心，因斯布鲁克52,6020，奥地利

   玛蒂娜Mitrovic

3. 奥地利因斯布鲁克医科大学放射学大学诊所

   艾格尼丝·迈尔和马蒂亚斯·帕明格

4. 奥地利因斯布鲁克医科大学第三大学内科诊所

   Markus Theurl & Michael Schreinlechner

5. 心脏再生技术有限公司，因斯布鲁克，奥地利

   基督教Dorfmuller

贡献

该研究由JH和MG设计，研究方案由MM和JH撰写。LP, FN, JH, DN, AM, MT, MS和CGT是本研究的调查人员，并以咨询的方式参与了研究的设计。CD提供了冲击波装置的技术支持。所有作者都同意了最终的手稿。JH担任CAST-HF试验的首席研究员。

相应的作者

对应到约翰内斯Holfeld．

相互竞争的利益

JH、CD和MG是心脏再生技术有限公司(Heart Regeneration Technologies GmbH)的股东，该公司是因斯布鲁克医科大学的子公司，旨在推广心脏冲击波疗法(www.heart-regeneration.com)．所有其他作者都没有什么可透露的。

出版商的注意

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