使用异体间充质基质细胞和自体软骨移植(IMPACT)进行一期软骨修复与非手术治疗膝关节局灶性关节软骨病变的疗效比较:一项交叉随机对照试验的研究方案

背景

膝关节软骨缺损具有较差的内在愈合能力，可能导致功能障碍和骨关节炎(OA)。“即时骨髓间充质干细胞产品伴随自体软骨移植”(IMPACT)将快速分离的再生自体软骨与异体骨髓间充质干细胞在一期手术中结合。IMPACT在35例患者中成功实施了首次人体研究驱动的I/II期临床试验。本研究的目的是比较IMPACT与非手术治疗大(2-8 cm)的疗效²)膝关节软骨缺损。

方法

60名患者将随机接受非手术治疗或IMPACT治疗。对照组在非手术治疗9个月后，允许患者接受IMPACT手术。膝关节损伤和骨关节炎结局评分(KOOS)、疼痛(数值评分量表，NRS)和EuroQol五维度五水平(eq5d - 5l)将用于比较基线和入组后3、6、9、12和18个月的结果。在入组后6个月和18个月使用MRI评估软骨形成情况。独立的风湿病专家将监测潜在炎症反应的发生。(严重)不良事件将被记录。最后，将通过监测研究期间的医疗资源使用和生产力损失来评估IMPACT和非手术护理在社会成本方面的差异。将开发一个健康经济模型，以评估IMPACT与非手术治疗在5年时间范围内每个质量调整生命年的成本的增量成本-效果比。

讨论

本研究旨在评估IMPACT与非手术治疗的疗效。此外，IMPACT的安全性将在30 ~ 60例患者中进行评估。最后，本研究将评估IMPACT与非手术治疗的成本效益。

试验注册

NL67161.000.18[注册编号:CCMO]

2018 # 003470 # 27[EU-CTR;2019年3月26日注册]

NCT04236739［ClinicalTrials.gov][在纳入开始后注册;2020年1月22日]

注:本协议中花括号内的数字为SPIRIT检查项编号。项目的顺序已被修改，以对相似的项目进行分组(请参阅http://www.equator-network.org/reporting-guidelines/spirit-2013-statement-defining-standard-protocol-items-for-clinical-trials/）.

背景和理论基础

软骨缺损是常见的膝关节损伤，会导致运动能力下降，工作休假增加，日常活动受到限制。由于软骨的愈合能力有限，软骨缺损最终可能导致骨关节炎[1，2］．治疗的目的是通过实现结构组织修复来获得无痛的关节功能。小的软骨缺损可以用微骨折成功治疗，但大的软骨缺损(2-8厘米)可以用微骨折治疗²)需要更先进的技术。新鲜同种异体移植物用于大型或深层缺损的应用受到高成本和低可用性的限制[3.］．人工合成植入物易于使用，短期效果看起来很有希望，但修复组织的质量很差[4，5］．自体软骨细胞植入(ACI)是一种两阶段的治疗方法，在初次膝关节镜检查时，从膝关节非承重位置取健康软骨组织活检。从这样的活检中分离出约180,000-455,000个软骨细胞[6]，而每毫升缺陷填充需要数百万个细胞[7，8］．为了获得足够的软骨细胞来修复软骨缺损，需要一段时间的细胞扩张[6］．大约4-13周后，在第二次手术中，将培养的自体软骨细胞重新植入软骨缺损。尽管ACI手术显示了良好的中期和长期效果[9，10]，软骨细胞扩张导致II型胶原蛋白减少，I型胶原蛋白基因表达增加，这都是去分化的迹象[11，12］．此外，由于需要细胞培养，ACI是一个昂贵的程序[13]在不同的产品从欧洲市场撤出后，许多欧洲国家已无法购买[14，15］．由于这种有限的可用性，由物理治疗和止痛药组成的非手术护理仍然是治疗的选择。

体外和体内软骨的形成已被证明可以通过多能间充质基质细胞(MSCs)和关节软骨细胞的直接接触来改善[16，17，18，19，20.］．当间充质干细胞与软骨细胞(软骨细胞及其细胞周基质)结合时，这种对软骨基质形成的刺激作用进一步增强[19］．使用这种细胞组合允许一个阶段的应用，因为可以使用自体细胞而不需要扩展。“即时MSC产品伴随自体软骨移植”(IMPACT)将10%的自体软骨与90%的异体间充质干细胞在一次手术中结合起来，用于软骨缺损的治疗。与两阶段ACI手术相比，IMPACT减少了患者负担，并显著降低了治疗成本[13］．在35例软骨病变(3.2±0.7 cm)患者队列中显示IMPACT的安全性、可行性、初始疗效和结构组织修复(NCT02037204) [21，22］．

目标{7}

目前的III期随机对照试验探讨了IMPACT与非手术治疗相比对60例大型(2-8 cm)患者的疗效²)膝关节软骨缺损。我们允许非手术组的患者在9个月的非手术治疗后过渡到IMPACT组。随访将在IMPACT后至少18个月。主要目的是比较随访3、6和9个月时膝关节损伤和骨关节炎结局评分(KOOS)。本研究的次要目的是检查治疗后6个月和18个月修复组织的形态和蛋白聚糖含量。安全终点将由(治疗相关)不良事件的数量决定。此外，将计算IMPACT与非手术治疗以及与延迟手术干预的增量成本-效果比(ICER)。更具体地说，在研究期间，IMPACT与非手术护理和延迟手术干预相比，在医疗资源使用、生产力损失和伴随成本方面的影响将被确定，并推断到5年的时间范围。

关于收集和使用参与者数据和生物标本的额外同意条款

一个由15名患者组成的亚组将被要求参加一项可选研究，其中使用高分辨率成像研究再生组织的结构和组成(糖胺聚糖含量)。这些患者将在基线、6个月和18个月时使用7-特斯拉mri扫描仪进行额外的mri扫描。无论治疗分配如何，患者都可以通过知情同意书上的指示自愿参加这部分试验。

试设计{8}

在这项III期随机对照临床试验中，IMPACT与非手术治疗进行了比较。患者分配比例为1:1。在9个月的随访后，非手术组的患者被允许转到治疗组。

学习设置{9}

impact试验将在荷兰的一家三级转诊医院(乌得勒支大学医学中心(UMC Utrecht))进行，该医院专门治疗膝关节软骨缺损。患者在移动诊所招募，该诊所包括骨科、运动医学和风湿病门诊，是UMC乌得勒支的一部分。如果患者符合以下定义的标准，则考虑纳入。

资格标准{10}

主要纳入标准(在门诊)

患者必须符合以下标准才有资格参加这项研究:

• 患者提供书面知情同意书，能够理解研究内容，了解随访要求，并愿意在随访时填写问卷并提供所需信息。

• 有症状的膝关节软骨缺损(股骨髁或滑车)2-8厘米²．

• 年龄≥18岁，≤45岁。

主要排除标准(在门诊)

如果患者在筛查访视时符合以下任何一项标准，他们将不符合研究条件:

• > 5°对准不良(试验期间允许矫正截骨)。

• (病史)骨性关节炎，定义为Kellgren-Lawrence分级≥3，由适当的x线摄影确定。

• 关节不稳定(试验期间允许韧带重建)。

• 伴有影响关节的炎症性疾病(类风湿关节炎、代谢性骨病、牛皮癣、痛风、症状性软骨钙质沉着病)。

• (病史)脓毒性关节炎。

• (病史)目标膝关节全半月板切除术。

• 入组前6个月膝关节有无手术。

• 由于磁场，MRI的危险人群，如患者心脏起搏器，神经刺激器，金属颗粒，支架，夹或植入，(可能)怀孕，或哺乳。

在手术中根据以下标准评估最终的资格。

明确的纳入标准(术中)

患者必须符合以下标准，才有资格参加IMPACT:

• 改良外桥III级或IV级膝关节孤立性软骨病变。

• 清创后软骨病灶大小≥2cm²且≤8厘米²．

• 至少50%的半月板仍有功能。在IMPACT手术中允许半月板修复或切除，前提是外科医生能够确认至少50%的功能半月板仍然存在。

• 稳定的膝关节韧带(即前后交叉韧带)。

明确的排除标准(术中)

在手术中符合以下任何一项标准的患者将不符合IMPACT:

• 病灶> 8cm²．

• 术前未确诊的Kellgren-Lawrence分级≥3的骨关节炎病变患者。

谁会接受知情同意?{26}

MRI或既往关节镜检查证实孤立性关节软骨病变的患者将根据上述标准筛选参与本研究的资格。在患者被治疗骨科医生评估为合格后，他/她将收到初步研究信息。经过至少2周的思考后，患者被邀请与研究医生会面，讨论任何剩余的问题并签署知情同意书。

干预描述{11a}

IMPACT是一种针对孤立性关节软骨损伤的单期细胞再生疗法。该研究产品由10%从清除缺损组织中回收的自体软骨和90%来自Tisseel®组织胶(Baxter B.V，乌得勒支，荷兰)的异体间充质干细胞组成，将作为植入的细胞载体。间充质干细胞在gmp许可的细胞治疗设施(乌得勒支大学医学中心临床药学系)中从健康的非hla匹配捐赠者的骨髓中获得，并按照前面所述进行培养和特征描述[22］．总之，骨髓抽液采用密度分离，MSCs采用塑性黏附分离。骨髓间充质干细胞扩展至第三代，之后进行低温保存。间充质干细胞的特征是表达CD73、CD105和CD90，而不表达CD45和CD3。

冲击手术[21，22包括一个小型关节切开术，在此过程中软骨缺损被清除，并形成稳定的边界。被清除的软骨组织被运送到细胞治疗设施，在那里使用快速消化方案从组织中分离软骨;切碎的软骨在Liberase MNP-S GMP级(Roche, Mannheim, Germany)中消化40分钟。自体软骨悬浮液通过100 μm过滤器(Corning Inc.， New York, USA)去除未消化的软骨基质。对软骨进行两次清洗以去除酶，并使用3%的乙酸和亚甲基蓝进行计数(STEMCELL Technologies Germany GmbH, Köln, Germany)。异基因冷冻保存的MSC被解冻，软骨和MSC在Tisseel®纤维蛋白原成分中以10:90的比例混合。Tisseel®的纤维蛋白原和凝血酶成分在应用时混合，导致产品凝胶化。每毫升200万个细胞被植入缺陷中。我们使用的康复方案与ACI后的康复方案相同。简而言之，在康复期间，患者在前3周允许负重10%，之后负重逐渐增加，在6周达到50%，在8至12周达到100%。 From 5 months onward, the rehabilitation protocol aims at improving coordination, increasing muscle strength, and becoming functional in moderately intensive activities. Patients can return to low-impact sports after 9 months and to high-impact sports at the earliest after 12 months. Patients treated for cartilage defects in the trochlea are allowed weight-bearing in the first 6 weeks after surgery but will use an extension brace in order to limit the flexion while weight-bearing.

选择比较国的解释

对照组接受非手术的标准治疗。由于在荷兰ACI的可用性不同，这是2-8厘米软骨缺损的选择比较器²．对照组可以自行选择服用止痛药，也可以由自己的物理治疗师进行物理治疗。

停止或修改已分配干预措施的标准{11b}

如果患者愿意，他们可以在任何时间以任何理由离开研究，而不承担任何后果。如果患者不合作和/或不参加研究访问，研究者也可以终止患者参与本研究。到那时为止收集到的患者数据将被包括在分析中。如果丢失太多数据(例如，丢失基线数据或所有随访患者报告的结果测量(PROMs)、研究访问或mri扫描)，将由新患者替换该患者。如果出现大量不良事件或与手术/化合物相关的并发症，或独立风湿病专家建议终止本研究，则该研究将提前结束。终止研究的标准包括在两名或两名以上患者(包括向医院报告有严重医源性投诉的患者)中出现任何疑似意外严重不良反应(SUSAR)或严重不良事件(SAE)，基于过敏反应和明确的过敏或医源性影响。在过早结束的情况下，所有纳入的患者将由他们的治疗骨科医生通知。如果患者患病，将被要求与主研究者联系。在手术期间发现不符合标准的患者将不会接受IMPACT，并将根据手术期间的发现根据护理标准进行治疗。这些患者将被排除在研究之外。 Patient data included up to that moment will be included in the analysis.

超出规格的产品

OOS产品是指不能按照标准生产的产品，例如当分离的软骨数量不足时。在这种情况下，治疗骨科医生和合格人员将对植入oos产品进行风险-效益评估。他们将考虑患者的替代治疗方案，是否可以(部分)重复制造，以及恢复细胞的比例。oos产品将含有更高比例的间充质干细胞，以弥补缺失的软骨，每毫升将植入200万个细胞。接受oos产品的患者将不被纳入疗效分析，但仍将报告AE、SAE和SUSARs，并将患者纳入安全性和成本效益分析。在签署知情同意书之前，患者将在筛查访问期间和患者信息信中被告知这一oos程序。根据CCMO的指导方针，研究人员将向人体研究中央委员会(CCMO)和健康与青年保健监察局(IGJ)报告植入oos产品的情况。

异物反应情况下的处理算法

如果怀疑术后出现急性(48小时内)异物反应，应立即请独立的风湿病专家会诊。根据反应的严重程度，初始治疗将包括非甾体抗炎药、抗组胺药或免疫抑制剂。如果48小时内没有好转，治疗专家将考虑诊断性膝关节误吸(如果有感染迹象)，过敏反应方案，或清创和灌洗。如果出现晚期免疫反应(72小时后)，在开始上述算法之前，将感染排除为反应的原因。

提高干预依从性的策略{11c}

非手术治疗方案包括物理治疗和/或止痛药，可根据患者个人需要进行调整。由于该方案没有严格的指导方针，因此遵守该方案的人数将会很高。我们中心的专业理疗师将对IMPACT后的康复方案进行监测。他们与治疗物理治疗师保持密切联系，并在研究访问期间监测进展。

试验期间允许或禁止的相关伴随护理

试验期间允许同时进行手术，如前交叉韧带重建或对齐矫正，但将进行登记。术前6个月和术后12个月不允许右膝注射。

审判后护理的规定{30}

发起人有保险，这符合荷兰的法律要求(第7条涉及人体的医学研究法案(WMO))。本保险为研究对象因任何研究活动造成的伤害或死亡提供保险。该保险适用于研究期间或研究结束后4年内出现的明显损害。

结果{12}

主要结果是在随机分组后9个月，采用IMPACT治疗的软骨缺损患者与采用标准护理(非手术治疗)治疗的患者的总KOOS进行比较。总可评量是可评量五个分量表得分的平均值[23］．其他令人感兴趣的结果包括KOOS、疼痛(数值评分量表，NRS)、一般健康(EuroQol五维度五水平，eq5d - 5l)和结构修复(MRI)五个分量表的结果。9个月后，允许非手术组患者进行IMPACT手术，视为非手术治疗失败，并记录交叉时间。在治疗后3、6、9、12和18个月，用IMPACT治疗的总组患者的KOOS评估与基线相比的变化将被评估(每种方案)。手术治疗前时间的潜在影响将被评估。临床安全性将通过积极追踪IMPACT和非手术治疗后观察到的不良事件率来确定。此外，术前和术后4周将通过外周血hla抗体筛查来评估免疫反应的出现。MSC供体的HLA表型将与新形成的抗HLA抗体进行比较。社会成本将通过监测与IMPACT程序和伴随的康复期相关的成本，以及与非手术(或延迟)治疗相关的成本来评估。在本分析中，将比较两种情况:(I) IMPACT vs.非手术治疗(II) IMPACT vs.延迟手术治疗。 In the first scenario, it is assumed that patients randomized to nonsurgical treatment will not undergo IMPACT in the next 5 years, whereas the second scenario includes patients who were randomized to nonsurgical care and opt for IMPACT after 9 months follow-up. In both scenarios, costs of other healthcare-related resource use (including physiotherapy, home care, medication use, and costs related to adverse events), as well as costs attributable to health-related work leave (i.e., productivity losses), will be collected over a follow-up period of (at least) 9 months. For nonsurgical treatment, health outcomes (from the EQ-5D-5L) and costs within the first 9 months will be extrapolated to calculate costs/QALY over a 5-year time horizon. Similarly, health outcomes and costs for (delayed) IMPACT will also be extrapolated to a five-year time horizon, using results from the completed phase I/II study (unpublished results).

参与者时间线{13}

表格1显示参与者时间轴。

样本容量{14}

根据Hotelling-Lawley迹线计算主要目标(术后9个月的治疗效果)的样本量[24，25］．基于15的标准偏差[23]，重复测量的相关性为0.7(数据来自我们的I期试验[21])，如果幂值为0.8,alpha值为0.05，则至少应纳入44例患者，以检测KOOS的最低临床相关治疗效果为10 [23］．考虑到随访的潜在损失，以及相关模式和非手术治疗标准偏差的不确定性，共纳入60例患者。

招聘{15}

患者将在乌得勒支大学医学中心的流动诊所(包括骨科门诊)进行招募。我们中心每年进行250多例软骨缺损手术。

序列生成{16a}

患者将随机分为2和4个不同大小的块，按缺陷大小(< 4或≥4 cm)分层²)，使用castoredc [26］．

隐藏机制{16b}

分配不是隐藏的，随机分配时将向患者和研究人员透露。

实现c {16}

签署知情同意书后，研究人员将使用Castor EDC [26将患者分配到其中一个研究组。研究小组将同时向患者和研究人员透露。

谁将被蒙蔽双眼

患者、研究人员和外科医生不会失明，因为这是不可能的，因为两组(手术组和非手术组)之间的主要差异。

如有需要，可进行开盲操作。

试验设计为开放标签，因此不需要开盲。

评估和收集成果的计划

数据将来自电子病历，并使用Castor EDC(符合良好临床规范(GCP))的电子病例报告表格(eCRF)收集[26］．患者将使用在线调查(OnlinePROMS, InterActive Studios, Rosmalen, Netherlands)来回答问卷。实验室检查由中央诊断实验室进行，核磁共振成像将在乌得勒支联合医学大学放射科进行。在研究过程中获得的所有射线数据将被匿名化并保存在我们受保护的研究服务器上的研究文件夹中。只有研究团队可以访问这个特定的研究文件夹。对于成本效益分析，不同程序(即IMPACT或非手术治疗)以及所使用的IMPACT产品(材料、手术室等)所需的资源以及伴随的住院时间将从电子患者记录中得出。此外，iMTA医疗消费调查问卷的结果将用于收集资源使用的数据(包括物理治疗师就诊、家庭护理和药物使用)，而iMTA生产力成本调查问卷的结果将用于收集生产力损失的数据[27］．所有资源使用都将与成本奖励相乘，这些成本奖励将从荷兰卫生保健管理局获得[28]，取自UMC乌得勒支医院价目或荷兰卫生经济评估手册[29]，以计算社会总成本。这些费用将与生活质量结局指标(EQ-5D-5L)相结合，以计算IMPACT与非手术治疗在5年时间范围内每个QALY的费用方面的增量成本-效果比。

计划促进参与者保留和完成随访{18b}

在招募期间，患者将获得关于研究设置和要求的广泛信息。将强调完成后续行动的重要性。在研究过程中，患者可以在任何时候停止，不需要给出停止的理由。如果可能，将要求患者在纳入后9个月完成在线调查。问卷是通过在线调查完成的，因此患者可以在任何方便的时候进行调查。在整个研究过程中，所有患者都被提醒在研究访问期间填写问卷。在整个随访期间，研究人员将检查患者的反应，并在必要时联系患者完成随访。

数据管理{19}.

患者数据将使用符合GCP标准的eCRF (Castor EDC)收集[26］．问卷将在线回答，结果将存储在SPSS中。定期备份受保护的研究服务器上的研究文件夹(每3个月一次)。知情同意和试验结束日期将记录在电子患者档案中，签署的纸质表格将存储在我们医院的一个上锁的房间里。(S)AEs将记录在eCRF中。为了能够重现研究结果，并帮助未来的用户理解和重用数据，对原始数据的所有更改以及在分析中采取的所有步骤都将记录在eCRF和IBM SPSS(版本15.0.0.2，芝加哥，伊利诺伊州)中。源数据将保留在电子病历和在线prom中。所有研究数据，包括患者资料，将在研究结束后根据先进治疗药物产品(ATMPs)指南存档30年。

保密{27}

研究数据将使用每个参与者的研究识别代码存储。识别码列表的密钥仅在研究期间提供给研究团队，研究结束后由首席研究员根据研究指南进行记录和保管。在出版物中不会报道患者的身份细节。

本试验/未来使用{33}的生物样本收集、实验室评估和存储计划用于遗传或分子分析

在剩余材料的情况下，这将存储在细胞治疗设施根据ATMP立法。

主要和次要结果的统计方法{20a}

数据将使用IBM SPSS(版本15.0.0.2，芝加哥，IL)进行分析。来自主要目标(KOOS, EQ-5D-5L)的数据将作为连续变量呈现。为了比较两个治疗组，将进行混合模型分析，以治疗组和PROMs评估日期(如基线、3个月、6个月)为固定因素。治疗组的固定效应差异将被认为具有统计学意义，如果p< 0.05 [30.］．固定效应量的95%置信区间将用于评估治疗差异是否达到最低限度的临床重要差异。

t1rro评分将根据生化MRI扫描计算;比较各时间点t1rro评分的差异t= 0(纳入IMPACT或非手术治疗前)和t=纳入或手术后6和18个月。差异将使用Student 's进行比较t测试。使用Q-Q图检验t1rro -score的差异是否正常。P小于0.05的值被认为是显著值。我们将计算IMPACT与非手术治疗以及与延迟手术治疗在5年时间范围内的成本/QALY的icer。输入参数的不确定性对ICERs的影响将通过单向灵敏度分析以及使用蒙特卡罗模拟的概率灵敏度分析来计算。

所有(S)AE(I)将被总结和记录，包括性质、发病日期和时间、解决日期、严重性的确定、所采取的措施、结果和可能的因果关系，以研究治疗。SAE数据将以描述性的方式呈现。

中期分析{21b}

没有计划进行中期分析。

附加分析的方法(例如，亚组分析)

没有计划进行亚组分析。

处理协议不遵守的分析方法和处理缺失数据的统计方法{20c}

主要结果将使用意向治疗分析进行评估。通过使用上述适当的措施，将丢失的数据减少到最低限度。混合模型不需要对缺失的数据进行估算。如果需要任何统计方法来解释次要结果中缺失的数据，将使用多重imputation。

允许访问完整协议、参与者级数据和统计代码的计划

本研究中使用和/或分析的数据集可由通讯作者根据合理要求提供，并符合UMC乌得勒支大学的研究合作和数据传输指南。

协调中心和试验指导委员会的组成

这是一项在UMC乌得勒支设计、执行和协调的单中心研究。审判的日常支持由以下机构提供:

首席研究员:负责临床试验的监督和患者的医疗责任。

数据管理员:组织数据捕获，保障质量和数据。

研究协调员:试验注册，协调研究访问，年度安全报告。

研究医生:确定潜在的招募对象，获取知情同意，确保按照协议进行随访。

研究小组每两周开会一次。没有审判指导委员会或利益相关者和公众参与小组。

数据监测委员会的组成、作用和报告结构

根据UMC乌得勒支的中央数据安全监测委员会(DSMB)委员会的建议，本研究没有任命DSMB。该决定是基于I/II期试验中缺乏sae。此外，由于这不是一项盲法研究，不需要DMSB来保护研究人员和医生的盲法。最后，由于预期的快速纳入和治疗患者，DSMB的中期评估不会增加本研究的安全性价值。一名熟悉过敏/免疫反应领域的风湿病专家将被指派为本研究的安全官员。如发生紧急事故，将在48小时内联系该安全员。安全官员将评估SAE是否(肯定或可能)与治疗有关。如发生(可能的)治疗关系，将根据安全主任的建议采取进一步的安全措施。

不良事件报告和危害{22}

受试者报告的或调查人员观察到的所有不良事件都将被记录。研究治疗事件的因果关系将被记录。根据先前试验的信息和研究程序理论，有几种并发症被认为是相关的ae (AEIs):关节痛、肿胀或关节挛缩(时间超过预期)，导致医疗护理改变、滑膜炎、手术部位感染、移植物移位或脱位、膝关节闭锁、关节血肿、关节纤维化、软骨病变(包括同一膝关节新出现的软骨病变或继发性病变)、普外科相关疾病(肺炎、深静脉血栓形成、肺栓塞)、全身或局部麻醉引起的疾病以及组织肥大。将根据CCMO指南向CCMO报告突发事件。

审核试运行的频率和计划{23}

根据荷兰大学医学中心联合会(NFU 2.0)(2012年10月)的指导方针，任命了Julius临床研究b.v. (Zeist，荷兰)作为独立的研究监督员，用于特定研究的审计。基于这些指南，本研究的估计风险被认为是中等的。独立监察员每年进行两次实地视察，检查调查档案的存在和完整性。此外，监测人员还检查了25%随机挑选的患者的以下数据:知情同意、纳入和排除标准、源数据以及(S)AEs/ susar的缺失和报告。要了解更多信息，可以参考监控计划。国家或国际卫生当局也可以进行审计，如荷兰卫生和青年保健监察局(IGJ)。

与相关方(如试验参与者、伦理委员会)沟通重要议定书修正案的计划{25}

“实质性修订”被定义为对CCMO申请条款、议定书或任何其他支持性文件的修订，可能在很大程度上影响:试验受试者的安全或身体或精神完整性;审判的科学价值;审判的进行或管理;或试验中任何干预措施的质量或安全性。

所有重大修订将通知CCMO和主管当局。非实质性的修改将被记录并存档。如果修正案涉及或影响到参与者，他们将被告知这些变化。如有需要，将要求并登记额外的同意。此外，在线试验登记处也将相应更新。

传播计划{31a}

本研究结果将在国际同行评议期刊上完整披露。阳性和阴性结果都将被报告。如果患者选择接受研究级别的结果，他们将收到一份结果的外行摘要。

这项随机对照试验旨在研究IMPACT与非手术治疗相比的疗效。在30 ~ 60例患者中监测IMPACT一期手术治疗关节软骨缺损的安全性。此外，IMPACT的成本效益将与非手术治疗进行比较。

限制

这里有几个限制需要考虑。首先，软骨缺损可能导致重大残疾，患者负担大;因此，患者很可能要求立即进行手术治疗。分配到非手术对照组可能会延迟手术治疗，这可能会损害患者的纳入或增加对照组的退出。通过正确地告知患者研究的设置和目标，可以将退出的风险降至最低。其次，我们比较IMPACT手术与非手术治疗，而不是ACI手术。由于过去十年在欧洲ACI的可用性有限，明确选择了非手术对照组。与ACI的比较可以使用我们的前瞻性注册表进行回顾性比较，其中包括在我们中心接受ACI治疗的患者的安全性、有效性、治疗和社会成本方面的数据。此外，据我们所知，以前还没有进行过将细胞治疗与保守治疗进行比较的随机对照试验。最后，术后随访时间较短(1.5年)，远期疗效有待观察。 We ask permission of all patients to contact them after the study period in order to investigate long term follow-up and aim to include all patients in our prospective registry.

的优势

这项临床试验将深入了解IMPACT与非手术治疗相比的疗效。通过使用非手术治疗作为比较组，我们将深入了解非手术治疗患者的自然病程。此外，我们将建立一个可以普遍使用的对照组，独立于(不同类型的)细胞治疗软骨缺损的可用性。最后，免疫反应的出现将通过外周血中抗hla抗体的筛查进行评估。这将为MSCs的体内行为提供有用的见解，可以转移到MSCs的其他应用中，例如再生医学。

2019年7月开始招聘。目前的协议是2019年19月9日第5版。目前(2020年5月15日)，我们纳入了10例患者。患者招募预计在2021年8月左右完成。

本研究中使用和/或分析的数据集将在合理要求下由通讯作者提供。

ACI公司:

自体软骨细胞植入

ATMP:

高级治疗药品

CCMO:

中央人体研究委员会

DSMB:

资料安全监察委员会

eCRF:

电子个案报告表格

EQ5D-5李:

EuroQol五个维度五个层次

质量:

良好临床实践

GMP:

良好生产规范

IGJ:

卫生和青年保健监察局

影响:

即时MSC产品伴随自体软骨移植

三星:

膝关节损伤和骨关节炎结果评分

硕士:

多能间充质基质细胞

评分:

数值评定量表

办公自动化:

骨关节炎

OOS:

不符合规格

SAE:

严重不良事件

SUSAR:

疑似意外严重不良反应

世界气象组织:

涉及人体的医学研究法案

我们感谢患者的时间、承诺和参与这项试验的意愿;Janneke Tekstra、Bo de Klerk和风湿病科的同事进行咨询;Olmo van Herwaarden, Jos Vreeken和Paul Smit的康复方案设计;感谢细胞治疗设施的同事们在生产过程中的承诺和帮助;Sander Brinkhof和Dennis Klomp建立了7-特斯拉核磁共振成像协议。

该试验由荷兰卫生研究与发展组织(ZonMw)和乌得勒支大学医学中心的“再生医学与干细胞”战略主题资助。资助者不参与数据的收集、分析和解释，也不参与手稿的撰写。

作者及隶属关系

1. 乌得勒支大学医学中心骨科，海德堡兰100,3584cx，乌得勒支，荷兰

   J. V.科珀绍克，L. A.冯克，E. C.凯斯特，L. B.克里默斯，T. S.德温特，D. B. F.萨里斯和R. J. H.卡斯特

2. 现地址:CO.DON AG, Warthestraße 21, D-14513, Teltow, Germany

   洛·a·冯克

3. 特温特大学技术医疗中心卫生技术和服务研究部，荷兰恩斯赫德，新罕布什尔州哈伦韦格5,7522

   m.m.a.基普

4. 整形外科和运动医学系，梅奥诊所，200第一街西南，罗切斯特，MN, 55905，美国

   D. B. F.莎丽丝

贡献

协议开发，优化实验室协议，获取数据。LV:提案和方案开发，优化实验室方案。EK:试验协调，数据获取。LC:优化实验室协议，获取数据。TW:协议开发，优化实验室协议。MK:成本效益研究的设计。DS:提案和协议开发。RC:首席研究员。所有作者都阅读并批准了最终的手稿。

相应的作者

对应到r·j·h·卡斯特．

伦理批准并同意参与{24}

荷兰CCMO授予伦理批准(NL67161.000.18)。所有参与的患者将提供书面知情同意书。

发表同意{32}

本手稿不包含患者的个人数据。

利益竞争{28}

作者宣称他们之间没有利益冲突。

出版商的注意

怎么样下载亚搏施普林格自然对出版的地图和机构从属关系中的管辖权主张保持中立。

开放获取本文遵循知识共享署名4.0国际许可协议，允许以任何媒介或格式使用、分享、改编、分发和复制，只要您对原作者和来源给予适当的署名，提供知识共享许可协议的链接，并注明是否有更改。本文中的图像或其他第三方材料包含在文章的创作共用许可协议中，除非在材料的信用额度中另有说明。如果材料未包含在文章的创作共用许可协议中，并且您的预期使用不被法定法规所允许或超出了允许的使用范围，您将需要直接获得版权所有者的许可。如欲查看本牌照的副本，请浏览http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/．创作共用公共领域奉献弃权书(http://creativecommons.org/publicdomain/zero/1.0/)适用于本条所提供的资料，除非在资料的信用额度中另有说明。

转载及权限