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化痰定己汤干预心房颤动:一项随机双盲单模拟安慰剂对照临床试验方案

摘要

背景

心房颤动(房颤)是最常见的心律失常之一,可导致心力衰竭(HF)、中风、肺栓塞(PE)等并发症,严重影响人们的生活质量和健康。西药治疗房颤的局限性较大,而中药具有副作用小、毒性低、作用时间长、依从性高等独特优势。HTDJ方是上海中医药大学附属龙华医院治疗房颤的常用方剂。它已经使用多年,有大量的临床有效病例。具有良好的临床应用前景,但缺乏对其临床疗效的有效评价。

方法

本研究采用随机双盲、单模拟、安慰剂对照的研究方法。参与者通过中央控制、计算机生成的简单随机化计划以1:1的比例随机分配。受试者服药1个月,并评估疗效。随后,受试者不再服用中药,只接受西药治疗。随访8周,并进行临床评估。二级结局包括超声心动图、汉密尔顿焦虑量表、汉密尔顿抑郁量表、抗心律失常西药增减率、MOS 36项简短健康调查、n末端激素前体b型利钠肽水平、中医综合证候评分。在整个试验过程中将监测不良事件。病例均来自龙华医院心内科门诊及住院房颤患者。评估将在基线、随机分组后第4周和第12周进行。

讨论

本研究将评价HTDJ联合西药治疗房颤(气虚痰浊)的疗效和安全性,为中西医结合治疗房颤提供中短期临床疗效的医学依据,为进一步的临床开发应用奠定基础。

试验注册

ClinicalTrials.govChiCTR2000030517。2020年3月5日在中国临床试验注册中心注册

同行评审报告

介绍

心房颤动(AF)是一种以快速和紊乱的心房电活动为特征的室上性快速性心律失常。这是最常见的心律失常之一。据估计,全球约有2%的人口患有房颤,而且发病率逐年上升,预计在未来40年将增加5倍[1]。房颤可加重心力衰竭,增加缺血性中风和恶性心律失常事件的风险,并随年龄、心脏结构和功能改变、各种基础疾病、不良生活习惯等增加发病率,导致住院天数增加、医疗费用增加、整体死亡率增加[2]。

目前西药治疗房颤主要包括药物治疗、左心耳封闭术(LAAC)、射频消融术(RF)。药物治疗,包括窦性心律的心脏转换和心室率的控制,应与抗凝治疗联合使用。但在房颤的药物治疗过程中,大多数房颤的病因无法消除,而房颤本身所引起的电性和解剖学重塑,使得房颤的逆转和窦性心律维持较为困难。因此,控制心室率已成为临床的一种选择[3.]。LAAC可预防房颤期间左心耳血栓形成,从而降低房颤患者因血栓栓塞导致长期残疾或死亡的风险。射频消融已成为阵发性快速心律失常根治性治疗的最有效方法。虽然射频消融术可以恢复70%以上的阵发性房颤患者的鼻窦,但长期成功率较低,持续性或永久性房颤的治疗有限且无效[45]。近年来,通过大量的临床研究,发现中医在治疗房颤方面具有副作用小、毒性低、有效时间长、依从性高等独特优势,在临床实践中发挥了积极作用,被广泛应用。

中医古籍中并无房颤之名。根据临床症状和体征,房颤应分为“心悸”和“惊心动魄”。自《黄帝内经》出版以来,历代医生对心悸都有论述,记载的治疗心悸的方剂也多种多样,如枳甘草汤、二陈汤、桃仁红花汤等。发现中药在降低心室率、提高心复率、改善心功能及其临床症状方面有一定疗效[6]。林忠祥,上海龙华医院中医科教授,长期从事心律失常、房颤等多种心血管疾病的研究。积累了丰富的临床实践经验。化痰定疾方是他的学生汤诺根据林忠祥教授的学术思想,结合长期临床治疗经验,创制的以气虚痰浊为主要证候的方。整个配方由半夏姜、陈皮、黄芪、白术、茯苓、黄连、桂皮、龙骨、牡蛎、麦冬、大枣、淫羊藿、苦参组成。这个处方对治疗心悸有一定的疗效。大量相关患者长期服用该方剂,但仅限于临床个例,缺乏相关循证总结。因此,本研究旨在评价“HTDJ”西药治疗房颤的疗效和安全性,在中医辨证基础上为中西医结合治疗房颤的中短期临床疗效提供循证医学证据,为进一步的临床开发和应用奠定基础。

方法/设计

研究目标

本实验旨在评价HTDJ加西药治疗房颤的疗效和安全性,在中医辨证论治的基础上,为中西医结合治疗房颤提供中短期临床疗效的医学依据,为进一步的临床开发应用奠定基础。

研究设计与设置

我们将本研究设计为随机、双盲、单模拟安慰剂对照临床试验。本研究将在上海中医药大学龙华医院心内科进行,目标为共76名房颤患者(气虚痰浊)。同时满足纳入和排除标准的参与者将被招募入本研究。在参与者签署同意书后,他们将被随机分配到治疗组或对照组。治疗组的参与者将接受HTDJ,而对照组的参与者将接受安慰剂颗粒。根据治疗医师的判断,参与者将继续接受系统治疗。将记录所有症状、处方、相关评分和宏观特征(基于照片证据)的变化,以及任何不良事件(AEs)。实验设计如图所示。1

图1
图1

试验流程图

合格标准

符合条件的患者将是那些符合以下所有纳入标准且不具有任何列出的排除标准的患者。计划注册期为12周。

诊断标准

房颤的诊断可根据以下临床表现、体格检查和心电图特征进行确认:7]:(1)临床表现:心慌、胸闷、运动耐受力降低;(2)体检:心音听诊心率不一,心音强弱不一,节律绝对不规则,脉搏短;3 .心电图:P浪消了,f波取代它,频率约为350-600倍,QRS复节律绝对不规则。

入选标准

纳入标准如下:(1)患者年龄18-85岁;(2)房颤,发作频率≥2次/月(ECG诊断至少1次);(3)中医辨证以气虚痰滞证为主;(4)正确认识本研究的意义,较好地服从研究人员的观察和评价,自愿接受临床试验并填写临床同意书。

排除标准

排除标准如下:(1)患有严重肺、肝、肾功能不全、造血系统等原发疾病或严重心功能不全(NYHA IV级)的患者;(2)疲劳、精神紧张、情绪波动、药物中毒、电解质紊乱等明显诱因引起的房颤;(3)有精神疾病且病情控制不佳的;(4)心率低于50次/分钟的患者(如病窦综合征、房室传导阻滞或室内传导阻滞,拟安装起搏器);(五)孕妇、哺乳期妇女;(6)恶性肿瘤晚期恶病质;(7)由于各种原因,疗效无法确定或资料不完整。

谁会接受知情同意?

接受过充分培训的研究调查员或医务人员将为参与者提供详细的解释。在同意提供同意书后,参与者将被邀请在知情同意书上签字并注明日期,届时将分配参与者识别(PID)号码,以便在整个研究过程中进行PID识别。

关于收集和使用参与者数据和生物标本的额外同意条款

符合条件的参与者将被邀请就参与试验(程序、风险、退出选择)、实验室数据的使用以及生物标本的收集、存储和使用签署书面知情同意书。

随机化

本研究采用基于中心的分层和分组随机化方法。随机化序列将由统计学家研究人员生成。患者将以1:1的比例分配,旨在平衡各组之间的基线特征。参与者将被分配一个PID编号,在整个研究过程中用于受试者识别。有关随机数字块的信息将与干预药物一起交付到参与中心。

双盲

该研究被设计为双盲调查。在整个研究过程中,参与者、研究监测员和研究调查人员将被盲法检测。PID将是唯一与组分配相关的信息。随机编码由龙华医院国家中医药临床研究基地办公室主任崔学军副研究员负责维护,以确保隐蔽性。

干预措施

符合条件的患者将被随机分配到治疗组或对照组。治疗组采用HTDJ加西药治疗。对照组给予安慰剂颗粒加西药治疗。西药包括心脏复律药物和心率控制药物,以及心肌能量代谢药物,必须符合“2015年心房颤动:当前认识和治疗建议”。HTDJ和安慰剂在同一批次生产和包装(生产批号:HTDJ: 1070649;安慰剂:1070649)由上海万士诚药业有限公司提供,该公司与本研究没有利益冲突。药品质量检测结果符合国家食品药品监督管理局《中药标准》。安慰剂由10%粗HTDJ和90%淀粉组成,外观和气味与活性治疗药物相同。参与者每天服用1袋,连续4周,同时避免口服其他中药进行疗效评估。随后,不接受中医,只接受西药治疗,随访8周,再次进行临床评价。

结果

主要的结果

  • 房颤发作频率(从基线到第4、8、12周)

    • 显著效果:攻击频率降低了70%以上。

    • 有效:攻击频率降低30% - 70%。

    • 无效:攻击频率降低30%以下。

    • 恶化:增加攻击频率。

二次结果

  • 超声心动图(基线至第4周和第12周):超声心动图测量LVEF、SV、左室舒张末期内径(LVEDD)、左室收缩末期内径(LVESD)、左室舒张早期快速充盈峰值与舒张晚期充盈峰值之比(E/a)、二尖瓣舒张早期速度与舒张早期环形速度之比(E/ E)。

  • 汉密尔顿焦虑量表,汉密尔顿抑郁量表(从基线到第4、8和12周)。HAMA主要用于评估患者焦虑症状的严重程度,一般在14分以上认为有意义。HAMD是临床最常用的抑郁症量表之一,超过20分被认为是有意义的。

  • 抗心律失常西药增减率(从基线到第4、8、12周)。

  • SF-36(从基线到第4、8和12周)。采用健康调查(SF-36) MOS短项目评价患者的生活质量。

  • NT-proBNP(从基线到第4周和第12周):NT-proBNP是心衰可靠和敏感的指标。心脏衰竭的原因之一是心房颤动。其升高与心衰严重程度呈正相关。在治疗前后测量各组NT-proBNP水平的变化。

  • 中医综合证候评分(从基线到第4周和第12周;分数和细节在表格中显示1而且2):根据患者临床症状的严重程度,采用0-6分和半定量分制对患者进行评分[7]。

    • 显著效果:抑制或完全抑制主要和次要临床症状,综合征评分降低≥70%

    • 有效:显著改善临床症状,综合征评分降低30-70%

    • 无效:治疗综合征评分降低< 30%

    • °加重:治疗后评分超过治疗前评分

表1中医症状评分
表2中医证候详细描述

安全监测

血常规、肝肾功能、电解质、尿检(基线至第4周)是反映一般情况和基本安全性评价的基本指标。

停止或修改已分配干预的标准

停药标准如下:(1)发生严重不良事件时,应根据医生判断停止临床试验人员。(2)如果在病程中病情加重,或有其他影响研究观察的情况,应停止临床试验人员,无效病例应根据医生判断进行治疗。(3)临床试验方案实施中出现重大偏差,如依从性差,难以对药物效果进行评价。(4)受试者在临床试验期间不愿意继续进行临床试验,并向主治医生提出退出临床试验的。

对于这种情况,应当详细记录中止的原因。如有复查,应将上次主要疗效试验的结果作为最终结果进行统计分析,并保留CRF表和REDCap(研究电子数据捕获)以备将来参考。

提高干预依从性的策略

记录每位患者的用药量和用药日期。在每次访问期间,患者将被要求归还任何未使用的药物,这将由研究人员记录。

不良事件观察记录

试验期间,应如实填写不良事件记录表。应记录不良事件的发生、严重程度、持续时间、采取的措施和结果。不良事件应记录在指定的临床病例观察表(CRF)不良事件表。患者用轻度、中度和重度来描述不良事件的强度,并评估不良事件与研究药物和联合药物之间可能的关联,以确定是否为不良反应。当发现不良事件时,研究人员将立即联系项目负责人,启动应急治疗计划。如发生严重不良事件,应执行“免费治疗优先”的原则,并在24小时内向主办方和伦理委员会报告,填写《严重不良事件报告表》并签字并注明日期。根据不良反应的严重程度,随访可采取住院、门诊、家访、电话、通讯等形式。

调研过程记录要点

根据患者住院时间,记录各时间点的受试者内容及数据,如表所示1。具体而言,筛选期(−3~0天)为招募前0 ~ 3天。4周的治疗期计划分为2个2周的周期,周期之间进行回访,检查ae并监测依从性。所有干预将在4周后停止。随访将于第4周和第12周进行。详细信息见表3.

表3研究流程图

样本大小

本研究的样本量是根据以往中医药治疗房颤的文章发表的数据和疗效期望值进行分析计算得出的。假设研究组和对照组的总有效率分别为91.1%和53.3% [8]。一组α= 0.025,β= 0.2,优势极限值δ= 10%,每组样本量按30例计算,考虑随访损失20%,共76例。

招聘

参与者将由具有良好临床实践证书的研究人员从上海中医药大学附属龙华医院招募。患者将被告知本试验的目标、方法、潜在的不良反应和优势。计划注册期为21周。

我们将使用三种主要方法来确保我们的项目有足够的参与者:

  1. (1)

    在医院区域(如门诊大厅、病房门)张贴招聘信息;

  2. (2)

    在微信公众号、医院服务号等热门传播平台发布招聘信息;

  3. (3)

    如果在龙华医院的门诊和住院工作人员中发现了潜在的参与者,研究人员将询问患者是否愿意参与

保密

只有参与研究临床试验的研究人员才能查看受试者的个人医疗记录,并签署包含保密内容的“研究人员声明”或“保密承诺”。数据将以“数据匿名”的方式处理,能够识别受试者个人身份的信息将被省略。

统计分析

所有数据采用excel表格录入,采用SPSS22.0统计软件进行统计分析。对于测量数据,t符合正态分布的进行检验,数据以均数±标准差表示;对于非参数检验,数据用M (QR)表示。构成比数据使用χ2测试。单向有序数据使用秩和检验。P>0.05无统计学意义P<0.05有统计学意义,双侧检验。

为了进一步明确本次临床试验的研究结论,我们将在未来按性别或年龄进行亚组分析。

协调中心和试验指导委员会的组成

协调中心由上海中医药大学附属龙华医院心内科和主研单位组成,由主研单位PI、临床研究协调员CRC、专职数据管理员、项目质控专家组成。试验指导委员会为上海中医药大学附属龙华医院良好临床实践办公室。主要职责包括协议和修改议定书,接收协调中心的报告,监督试验,审查试验进度,审查论文发表。会议每6个月举行一次。

数据管理和监控

在本研究中,CRF将由研究人员及时填写。此外,我们还将使用REDCap数据平台。研究数据由上海中医药大学龙华医院的REDCap电子数据采集工具收集和管理。REDCap是一个安全的,基于web的软件平台,旨在支持研究数据捕获。

为了确保数据的可信度,数据监测将由数据监测委员会(DMC)进行。数据监测委员会(DMC)包括不参与数据收集的研究人员、数据管理人员、生物统计学家和伦理学家(独立于赞助商,不存在利益竞争)。DMC将定期进行中期评估,如果两组之间存在明显差异,则终止试验。为了确保数据的可信度,研究相关的文件,包括同意书、CRF、问卷、医疗记录和其他记录,将在研究结束后5年内存储在每个医院的上锁空间或密码保护的计算机上。数据监测将由数据和安全监测委员会进行。独立于研究者的支持机构的质量保证小组可以对该试验进行审计。项目管理小组将每2周开会审查一次试验行为,试验指导小组、DMC和伦理委员会将每6个月开会审查一次试验行为。

计划促进参与者保留和完成随访

所有研究人员都以友好和尊重的方式对待参与者,回答他们可能提出的所有问题,同时鼓励他们进行参与性经济补偿,包括交通、食品和通信报销。此外,所有参与者将获得100元人民币的补偿。研究人员将在每次随访前2至3天向患者发送提醒。

临时的分析

当样本达到44个时,我们开始进行统计分析。在获得中期结果后,主研究者将决定是否继续实验。

传播计划

研究结束后,最终数据将由研究人员以研究报告的形式提交给上海市科委。研究结果将发表在同行评议的学术期刊上,与公众和医疗保健专业人员分享研究结果。

讨论

房颤是最常见的心律失常,主要表现为心悸、胸闷、气短、头晕、乏力。它有严重的并发症,严重影响人们的生活质量和健康。目前,房颤的治疗以西药为主,主要通过药物和手术治疗,但抗心律失常药物有副作用。射频消融术效果不稳定,易复发。近年来,通过大量的临床研究,发现中药治疗房颤在降低心室率、提高康复率、改善心功能和临床症状方面有一定疗效。目前市面上的文心颗粒、参松养心胶囊主要针对气阴虚血瘀患者,“虚”“痰”是AF的重要病机[9101112]。由于人口老龄化和饮食结构的特点,临床上以“虚”、“痰”为中医病机的患者占一定比例。目前对房颤患者的西药和手术治疗不能从根本上改变心房纤维化和人体退变的趋势,需要长期药物维持,复发率高。长期使用胺碘酮、索他洛尔等西药有一定的副作用,局限性大,需要更好的治疗方法。

HTDJ是从房颤的病机(气虚痰浊)出发设计的。黄连温胆汤可清热解湿,治疗胃气紊乱。用半夏、柑桔皮调气化痰;茯苓有健脾、渗湿的作用。黄连有清热解毒的作用;大枣有健脾和胃的作用。六君子汤具有补气健脾、化痰的作用。在四君子汤的基础上,增加白术的剂量,可提高燥湿化痰的效果。黄连、桂皮、焦太丸等可调理心肾。在此基础上,加入化石和海螺,可以通过重沉来安神。 Astragalus membranaceus can tonify middle-Jiao and Qi, while dwarf lilyturf tuber can nourish yin and promote the secretion of the saliva. Herba Epimedii can mildly reinforce the kidney yang and light yellow sophora root can clear away heat and dampness. The prescription can replenish qi to invigorate the spleen and remove the phlegm, nourish the heart and quiet the spirit, coordinate the heart and the kidney, and balance yin and yang.

临床和药理研究表明焦太丸对房颤有治疗和抗心律失常的作用[1314]。半夏及其制品也有抗心律失常的作用[15],而柑橘皮具有舒张血管的作用,有助于诱导冠状动脉血流增加,这可能具有降低血压和减慢心率的作用[16]。黄连具有降血压、抗菌、抗炎、抗肿瘤、调节血脂、抗心律失常等作用[17]。淫羊藿苷可有效避免不良因素对心肌细胞和血管内皮的损伤。淫羊藿苷除能抑制心肌细胞凋亡外,还能有效调节血脂,保护心血管系统[18]。此外,黄连温胆汤对冠心病伴快速房颤有一定的治疗作用[19]。苦参碱具有抗心律失常及电生理作用[20.]。青蒿是临床治疗心律失常的主要药物[21],而青蒿素具有抗心律失常的电生理特性[22]。

HTDJ治疗心房颤动的临床有效案例大量,但仍缺乏相关循证证据总结。因此,本研究旨在评价“化痰定极方”联合西药治疗AF的疗效和安全性,为AF患者的治疗提供初步数据,进一步为中医治疗AF的临床应用提供依据。

试验状态

该试验已在中国临床试验注册中心注册(ID: ChiCTR2000030517)。最终协议版本为2.0,日期为2020年1月31日。2020年4月15日开始招聘,2022年1月1日完成招聘。

数据和材料的可用性

我们声明,手稿中描述的材料,包括所有相关原始数据,将免费提供给任何希望将其用于非商业目的而不违反参与者保密的科学家。

缩写

房颤:

心房纤颤

HTDJ:

化痰定己汤

中医:

中医

心力衰竭:

心脏衰竭

体育:

中风,肺栓塞

LAAC:

左心耳闭合

射频:

射频消融术

PID:

参与者识别

AEs:

不良事件

英孚:

射血分数

SV:

中风的体积

LVEDD:

左室舒张末期内径

哈马:

汉密尔顿焦虑量表

HAMD:

汉密尔顿抑郁量表

CRF:

病例观察表

DMC:

数据监测委员会

SF-36:

MOS 36项简短健康调查

搬运工:

研究电子数据采集

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下载参考

确认

不适用。

资金

本研究由上海市科委(项目号:19401970900)、国家市级自然科学基金(项目号:82004319)、市属医院临床技能提升与临床创新三年行动计划(2020-2022)重大临床研究项目(项目号:SHDC2020CR4054)资助。资助者在试验的设计中没有任何作用;数据的收集、管理、分析和解释;以及报告的撰写或提交报告发表的决定。在整个研究过程中,资助方将为研究提供资金,并定期检查研究进展。

作者信息

作者及隶属关系

贡献

(一)项目设计与实施:NT、QW。(二)项目监督管理协调:BD。(三)中药方剂设计、案例收集:LS。(四)参与项目设计、数据统计、案例收集:XYW、KKL、JY、MML、NZ、SZ、MJM、ZLM、CZ、PZ。(五)稿件撰写:YX。(六)作者审阅并通过最终稿件。

相应的作者

对应到诺唐琼吴

道德声明

伦理批准并同意参与

经上海中医药大学附属龙华医院伦理委员会批准(批准号:19401970900)。所有参与者在参与本研究前将签署一份知情同意书。未经受试者同意,不得采集临床资料或生物样本。该研究是根据国家法律、良好临床实践指南和2013年修订的赫尔辛基宣言进行的。作者对工作的各个方面负责,确保与工作的任何部分的准确性或完整性相关的问题得到适当的调查和解决。

发表同意书

不适用。

相互竞争的利益

作者宣称他们之间没有利益冲突。

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肖,杨,杨,杨,杨。et al。化痰定己汤干预心房颤动:一项随机双盲单模拟安慰剂对照临床试验方案。试用22, 693(2021)。https://doi.org/10.1186/s13063-021-05522-z

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  • 心房纤颤
  • 中医
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  • 随机双盲单模拟
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