自体微碎片脂肪组织治疗骨关节炎:一项随机对照试验的研究方案

背景

骨关节炎是一种破坏性的关节疾病，会导致关节软骨退化和其他形态变化。目前没有任何医疗手段可以逆转这些形态变化。关节内注射自体微碎片脂肪组织已被建议缓解症状。

方法/设计

该研究是一项盲法随机对照试验，患者按1:1的比例分配到2个平行组。由于胫股关节Kellgren-Lawrence评分2-3级的骨关节炎导致疼痛和功能障碍的患者符合纳入条件。干预组采用使用Lipogems®系统制备的自体微碎片脂肪组织关节内注射治疗。对照组关节内注射等渗生理盐水。总共包括120名患者。

主要结局是6个月时评估的膝关节损伤和骨关节炎结局评分(KOOS4)。次要结果是3个月、12个月和24个月的KOOS;泰格纳活动评分;治疗失败;以及患者的工作状态。分析将同时进行意向治疗分析和方案分析。

讨论

这项试验是首次在随机对照试验中研究自体微碎片脂肪组织的疗效。该研究使用6个月后患者报告的结果测量方法膝关节损伤和骨关节炎结果评分(KOOS4)作为主要结果，因为它被认为是评估患者患骨关节炎时对其膝关节和相关问题的意见的有效措施。

注:本协议中花括号内的数字为SPIRIT检查项编号。项目的顺序已被修改，以对相似的项目进行分组(请参阅http://www.equator-network.org/reporting-guidelines/spirit-2013-statement-defining-standard-protocol-items-for-clinical-trials/）.

背景和理论基础

膝关节骨关节炎是一种随年龄增长而出现的破坏性关节疾病，可引起软骨退行性变、底层骨骼损伤和关节形态改变[1］．由于人口老化，预期寿命延长，这是一个重大的公共卫生问题[2，3.］．目前还没有被批准的药物可以逆转这种形态变化。常规治疗包括物理治疗、止痛药、支架及终末期骨关节炎膝关节置换术[4］．

在过去的十年中，研究人员已经开始探索间充质干细胞(MSC)在OA中的再生潜力[5］．间充质干细胞是多能祖细胞，可分化成骨细胞、脂肪细胞、软骨细胞、成肌细胞和腱细胞[6］．间充质干细胞于1998年首次用于治疗软骨缺损[7]及在2002年治疗骨性关节炎[8］．从那时起，许多病例报告和前瞻性系列已发表，显示对疼痛和软骨厚度有显著的短期和长期影响[5］．最近，一项涉及1856个关节的1128名患者的前瞻性病例系列研究发现，使用改良的膝关节/髋关节骨关节炎结局评分(KOOS/HOOS)问卷，86%的患者在3个月时改善了至少50%，91%的患者在12个月时改善了至少50%。只有0.9%的患者在治疗后没有表现出改善[9］．然而，在解释这些研究时，人们应该记住，它们不包括对照，是四级证据，因此容易产生偏见。

在用MSC治疗OA时未观察到感染或肿瘤形成等严重不良反应[9，10］．非操作或最小操作细胞疗法已广泛应用于包括中风、心肌梗死、克罗恩病、类风湿关节炎和隆胸在内的各种医疗条件。已经发表了超过17,000篇科学文章，报告了超过32万名患者的治疗[11］．没有出现严重的安全问题[12］．

间充质干细胞可来源于骨髓或脂肪组织[5］．大多数研究都是在骨髓干细胞上进行的。研究显示了有希望的结果，但在2016年，一项随机研究发现，在治疗骨关节炎膝关节时，与盐水安慰剂相比，骨髓抽吸浓缩液积极治疗没有效果[13］．最近发表的一系列研究表明，脂肪来源的间充质干细胞(AMSCs)具有良好的效果。通过使用超导细胞，可以从小体积的组织中获得大量细胞，从而避免了昂贵和耗时的培养细胞扩增过程[5，9］．

间充质干细胞被认为能够激活和影响微环境，其作用是充当“位点调控的药店”[14］．Caplan和Correa使用术语药用信号细胞(MSC)，而不是间充质干细胞，因为这些细胞的体内特性。在过去的几年里，脂肪来源的间充质干细胞在OA治疗中的应用引起了人们的极大兴趣[15，16]，而使用酶处理和/或扩增细胞所涉及的复杂的调控问题导致了最低限度操作组织技术的发展[17］．Lipogems系统就是这样一个系统，其中脂肪组织被微碎片化，并被洗去血液残留物。由此产生的产品是安全的(FDA于2016年批准)，据说对治疗不同的病理有效[18，但缺乏一级证据。

起初进行了一项试点安全性研究，未观察到严重的不良反应[19］．在此次研究中，20名患者中有15人出现了阳性结果。初步研究是一项前瞻性研究，但不是随机对照研究。

目标{7}

通过这项研究，我们的目的是研究用Lipogems系统制备的自体微碎片脂肪组织治疗膝关节骨性关节炎患者是否能改善患者报告的健康和功能。

假设:使用Lipogems系统制备的自体微碎片脂肪组织治疗膝骨关节炎患者可导致(1)改善患者报告的健康状况，表现为KOOS4的增加;(2)改善患者的身体活动，表现为Tegner活动评分的增加。

原假设:与安慰剂治疗相比，使用自体微碎片脂肪组织治疗后，患者报告的结果或身体活动没有差异。

试设计{8}

该研究为盲法、随机对照试验(RCT)。患者按1:1的比例单独随机分为两组:

1. 1.

   干预组:参与者关节内注射10ml自体微碎片脂肪组织。

学习设置{9}

这项研究将在丹麦的两个中心进行，哥本哈根大学医院Hvidovre和西兰大学医院，因为这两家医院是作者的工作场所。

资格标准{10}

由于膝关节骨关节炎而导致疼痛和功能障碍的患者符合纳入条件。

如果关节成形术或运动外科医生在临床评估后发现患者符合纳入条件，则将患者转介给主要研究者，以获得有关试验的口头和书面信息。患者有机会在知情的基础上决定他/她是否想参加试验，并被告知他/她在决定之前至少有24小时的反思时间。见图。1病人流程图。

由主要研究者评估的所有患者均根据配偶要求进行登记。

如果患者符合纳入标准，并签署了同意书，则治疗外科医生将基线登记记录在专门为该研究设计的REDcap数据库中。在记录基线数据后，调查将自动通过电子邮件发送给患者。调查包括KOOS4基线、Tegner活动评分和关于工作状态的问题。

入选标准如下:

• *年龄18-70岁。

• *胫骨股关节的Kellgren-Lawrence评分为2-3级，包括*内侧、外侧或两侧隔室。

• *必须期望患者能够参加后续检查。

• *患者必须能说并理解丹麦语。

• *患者必须能够给予知情同意。

排除标准为:

• *吸烟(患者必须同意术前6周和术后6周不吸烟)

• *膝关节内翻或外翻不对齐> 5°

• *与对侧膝关节相比，内侧副韧带(MCL)或外侧副韧带(LCL)松弛10°或以上

• *膝盖不稳，前后松弛3mm或以上(与对面膝盖相比)

• *膝关节开放性手术或胫骨近端骨折或股骨远端骨折

• *膝关节伸展不足

• * Kellgren-Lawrence在三个部分中的任何一个都获得了4分

• * bmi > 40

• *绝症或严重内科疾病:ASA得分高于或等于3分

谁会接受知情同意?{26}

如果关节成形术或运动外科医生在临床评估后发现患者符合纳入条件，则将患者转介给主要研究者，以获得有关试验的口头和书面信息。患者有机会在知情的基础上决定他/她是否想参加试验，并被告知他/她在决定之前至少有24小时的反思时间。见图。1病人流程图。

所有患者都由主要研究者进行资格评估。

关于收集和使用参与者数据和生物标本的额外同意条款

所有患者都被口头和书面告知，2毫升的微碎片组织被储存在- 81°C的冷冻室中，用于细胞计数和随后的生物活性标志物分析。在项目结束时，所有剩余的生物材料都将被销毁。

干预措施

选择比较国的解释

干预组:参与者关节内注射10ml自体微碎片脂肪组织。

对照组:参与者接受10ml等渗生理盐水关节内注射(安慰剂)。

这项研究的目的是找出积极治疗是否比不治疗更好。选择盐水注射作为比较物，因为它被认为是在盲法设置中模拟“无治疗”的最佳替代方案。

干预描述{11a}

主动治疗说明:

积极的治疗方法是关节内注射使用Lipogems®系统制备的自体微碎片脂肪组织。

脂肪组织的收集在手术室内无菌条件下进行局部麻醉。患者仰卧位，下腹部作为供体，并用外科标记器在皮肤上标记。该区域约8厘米(颅尾)× 20厘米(外侧)，位于脐下方。在患者中，由于脂肪量低或早期手术留下疤痕，无法从腹部区域收集组织，则从大腿外侧区域收集组织。手术清洗两次，并应用无菌悬垂。用一次性17G钝套管将脂肪组织注射到40 ml 1% Carbocain、250 ml等渗生理盐水、0.5 mg肾上腺素和10mmol碳酸氢盐的悬浮液中，以备采集。局部麻醉后15分钟，使用13G钝吸套管与Vaclock®20ml注射器连接，通过两次刺穿，手动收集约100ml脂肪。在手术结束时，用创可贴封闭皮肤，并给患者一个弹性压缩绷带，使用3-4周或只要抽脂区域疼痛和肿胀。

收获的脂肪立即在Lipogems®处理套件中进行处理，这是一种一次性密闭设备，可逐步机械地减小脂肪组织簇的大小，同时在持续冲洗过程中消除具有促炎特性的血液残留物。整个过程在一个手术步骤中进行，在生理盐水溶液中完全浸泡，最大限度地减少对重要细胞产物的创伤作用。将产生的微碎片组织收集到两个5毫升的注射器中，重新注射到患者的膝关节。

为了降低关节外注射的风险，移植物的植入是在患者仰卧位使用两个注射部位进行的。1%利多卡因局部麻醉在两个注射部位的皮肤上。第一次注射在髁间切口。90°屈膝时，外侧软点位于髌骨肌腱外侧，胫骨平台近端约1cm处。注射器垂直于胫骨轴2-4厘米，瞄准交叉韧带方向。为确保针位于关节内，注射1毫升生理盐水;如果注射有任何阻力，针就会重新定位，并重新进行注射。注射使用21号注射器。第二次注射是在膝关节完全伸展时进行的。注射器从外侧插入髌骨后方的髌上袋。 Injection of 1 ml saline is repeated to ensure intra-articular position. At the end of the procedure the skin is closed with two band aids.

停止或修改已分配干预措施的标准{11b}

这个试验是一次性的干预。干预不能中断或修改。

提高干预依从性的策略{11c}

不适用，因为这是一次性干预。

试验期间允许或禁止的相关伴随护理

参与者可以接受标准的止痛药和物理治疗。任何类型的关节内注射或手术是不允许的，将导致被排除在试验之外。

审判后护理的规定{30}

没有为试验参与者提供的条款。

患者分别享受哥本哈根大学医院Køge和Hvidovre医院的患者保险。

结果{12}

主要的结果

主要终点为膝关节损伤和骨关节炎结局评分(KOOS)₄)，在干预后6个月进行评估。见图。3.研究时间轴。

KOOS问卷是在20世纪90年代开发的，作为评估膝关节骨关节炎患者对其膝关节和相关问题的意见的工具。自1998年首次发表以来，来自世界各地的20多项独立研究评估了KOOS的心理测量特性。此外，在几篇综述中，对术后1年的KOOS进行了评估，并与其他器械进行了比较[20.，21，22，23］．

KOOS4为5个KOOS子量表分数中的4个构建了平均分。2010年，Frobell等人首次使用了该方法[24］．koos4中排除了关于日常生活活动(ADL)的第五个分量表，因为该分量表被认为在ADL中几乎没有困难的活跃患者的构建结果中添加了不必要的“噪音”[23］．由于试验人群为活动患者，因此选择KOOS4作为主要终点。

次要结果(3、6、12和24个月时记录)

膝关节损伤和骨关节炎结局评分(包括所有5个分量表)

KOOS包含5个单独评分的分量表中的42个项目:KOOS疼痛、KOOS症状、日常生活功能(KOOS ADL)、运动和娱乐功能(KOOS Sport/Rec)和与膝盖相关的生活质量(KOOS QOL) [23，25］．

KOOS的5个患者相关分量表分别评分:KOOS疼痛(9项)，KOOS症状(7项)，KOOS ADL(17项)，KOOS运动/娱乐(5项)和KOOS生活质量(4项)。使用李克特量表，所有项目都有5个可能的答案选项，得分从0(无问题)到4(极端问题)，每5个分数都是计算所包括项目的总和。分数转换为0 - 100的量表，0代表严重的膝盖问题，100代表没有膝盖问题，这是常见的骨科评估量表和通用措施。0至100分代表可能取得的总分的百分比[23］．

每次随访记录膝关节损伤和骨关节炎结局评分。

泰格纳活动量表

泰格纳活动量表于1985年描述[26]，是为前交叉韧带和半月板损伤设计的。泰格纳活动量表经常被用于不同膝关节疾病患者的患者管理活动评级。泰格纳评分是患者对活动水平的评分，有11个定义等级，从0代表膝盖受伤导致的残疾到10(职业足球水平)[26］．

每次随访记录泰格纳活动评分。

工作状态

工作状态的变化。病人是全职还是兼职还是不工作。我们的研究小组主要是符合工作条件的患者，而不是已经退休的患者。

患者被问及他们是全职工作、兼职工作还是不工作。患者回答工作是重体力劳动、中等体力劳动还是轻体力劳动。

每次跟踪时记录工作状态。

参加体育运动和体力活动

患者是否参加运动或其他形式的体育活动?治疗后身体活动水平是上升还是下降?每次随访都要记录。患者被问及他们参加哪种类型的体育活动，以及每周多长时间。

供体部位发病率

在3个月时记录膝关节或供体部位是否发生感染。

回顾手术后第一周、2周、1个月和目前(3个月)供体部位的VAS疼痛评分。

在6个月时，用VAS疼痛量表记录供体部位的发病率。

失败

如果患者在KOOS方面没有临床相关的改善₄，治疗被认为是失败的，这是在随访时登记的。临床相关差异估计为10点[24］．记录治疗失败的患者数量。

参与者时间线{13}

参与者时间轴如图所示。2．

样本容量{14}

120例患者，每组60例。样本量的计算基于KOOS4的临床相关差为10点，标准差(SD)为15，幂为0.90(双侧)。需要98个病人;考虑到退出的风险，将纳入120例患者，每组60例。在kass .nu推荐使用SD和临床相关差异。

招聘{15}

参与者从各医院的关节置换术和运动外科招募。这两个部门都有许多患者联系人，这将使可能的参与者持续登记。

序列生成{16a}

随机化是基于计算机的，以12个为一组执行，并遵循随机分配规则，以确保均衡的小组规模。患者被1:1分配到对照组或干预组。

隐藏机制{16b}

两名与试验无关的研究人员负责包装连续编号的密封不透明信封。分配密钥由生成分配密钥的研究人员存储，并且只能由其访问。如果参与者在试验结束前需要知道分配的治疗方案，研究护士将会安排。仍按意愿治疗原则随访患者。

实现c {16}

一位与试验没有其他联系的有经验的高级研究员负责分配密钥的生成。

谁将被蒙蔽双眼

确保患者失明的方法如下:在手术室中进行抽脂和脂肪组织的微碎裂。当移植物准备好使用时，准备两个含有活性治疗的5ml注射器和两个含有生理盐水的5ml注射器。

随机化信封是由治疗外科医生打开的，他不是对干预盲目的。

病人和擦洗护士对治疗一无所知。两者都被手术帘子遮住了。在打开随机分组信封之前，患者被告知在打开信封后，不再与治疗外科医生进行进一步的交流。一旦随机化发生，外科医生就会保持沉默，以限制阈下偏误。在关节内注射微碎片脂肪或生理盐水后，外科医生会清空剩余的注射器，以掩盖所给予的治疗。

注射使用21G套管。由于移植物和生理盐水的粘度不同，治疗外科医生不能失明。

为了调查盲法是否有效，在随访6个月时，患者将被问及他/她认为自己被分配到哪一组。

数据评估是盲目的，因为数据分析师是盲目的。

如有需要，可进行开盲操作。

参与者可以根据要求要求开盲。项目经理将询问负责生成分配密钥的人员。这个人与这项研究没有其他联系。

评估和收集成果的计划

Redcap数据库可以很容易地评估组装数据的正确性和完整性。

计划促进参与者保留和完成随访{18b}

研究护士将负责随访。数据库将显示参与者是否完成了调查问卷。如果问卷没有填写完，研究护士将打电话给参与者。

数据管理{19}.

数据收集方法

研究数据的收集和管理使用位于丹麦首都地区的REDCap电子数据捕获工具[27，28) . .REDCap(研究电子数据采集)是一个安全的，基于web的软件平台，旨在支持研究数据采集。

关于患者的基线数据由调查外科医生输入。数据直接输入数据库，保证了数据的安全存储，降低了输入错误、重复输入数据、错误输入患者数据等风险。

有关手术的信息，包括任何并发症，由治疗外科医生记录在REDcap数据库中，手术期间的疼痛程度由治疗外科医生输入。患者在手术后立即在视觉模拟疼痛量表上评分他/她的疼痛水平。

数据输入激活自动调查，在手术后3、6、12和24个月发送给患者。患者将通过电子邮件收到调查的链接，并由研究护士通过电话与患者联系，以确保随访的完整性。研究护士没有参与手术，对随机分组不知情。见图。3.研究时间轴。

收集的数据

保密{27}

所有关于患者的信息都是保密的，信息只会在参与研究的人员之间共享。

个人数据被登记在RedCap数据库中，在那里安全存储，以保护审判之前、期间和之后的机密性。

计划收集、实验室评估和储存生物标本，用于本试验/未来的遗传或分子分析{33}

将两毫升的微碎片组织储存在−81°C的冷冻室中，用于细胞计数和生物活性标记的分析。收集的资料是为了将来在辅助研究中使用。在项目结束时，所有剩余的生物材料都将被销毁。

主要和次要结果的统计方法{20a}

两组的人口统计学参数和基线结果均被描述。根据变量的特点和分布，采用相关统计方法对主要和次要预后进行组间比较。主要结果KOOS是连续的，预计为正态分布。由于研究设计在基线、3个月、6个月和12个月重复测量，将使用线性混合效应模型进行分析。

所有统计检验均在双侧5%显著性水平下进行，并在适当的情况下显示95%置信区间。统计测试将在所有参与者完成1年的随访并有足够的时间进行数据输入和验证后进行。

中期分析{21b}

没有计划进行中期分析，因此，在1年分析之前不会进行统计测试。

附加分析方法(如亚组分析)

不计划进行亚组分析。

处理协议不遵守的分析方法和处理缺失数据的统计方法{20c}

在进行任何分析之前，将调查缺失的数据模式，并在可能的情况下总结缺失数据的原因。主要分析将作为意向治疗分析进行，其中包括所有结果数据缺失的参与者，除非有明确证据表明其基本假设不恰当。敏感性分析将进行，以评估结果的稳健性，通过在随机缺失和非随机缺失假设下，使用多次估算来估算缺失数据。每个协议分析也将执行。

提供完整协议、参与方数据和统计代码的计划

研究结束后，计划将匿名数据集和统计代码公开。

协调中心和审判指导委员会的组成

该研究没有协调中心。指导委员会由Lars Blond和Kristoffer W. barford组成。

数据监测委员会的组成、作用和报告结构

这项研究没有数据监测委员会。

该项目将向丹麦数据保护局报告。该项目将遵循丹麦关于个人数据存储和处理的法案。

全国卫生研究伦理委员会和丹麦卫生和医药管理局在进行监测、审计和/或检查时，可以直接查阅原始数据和文件(包括医疗记录)。

不良事件报告和危害{22}

随访由研究护士完成。注意感染和供体部位发病率等危害，并向项目经理报告。任何不良事件或副作用都要立即报告给项目经理。

审核试运行的频率和计划{23}

审计不会事先安排，但丹麦数据保护机构可以随时安排审计。

向相关方(如试验参与者、伦理委员会)传达重要议定书修正案的计划{25}

目前还没有修改议定书的计划。如果发生这种情况，伦理委员会和参与者都将收到一份书面文件。

KWB将作为第一作者准备稿件。其他作者将作为共同作者出现，如果他们在提交时符合温哥华作者规则。

这项研究将发表在一份具有高影响力的国际期刊上，并在国家(丹麦)和国际医学会议上发表。公众可以访问完整的协议、完整的匿名数据集和统计代码。

研究结果还将在网上和其他相关媒体上发表。没有出版限制。

本报告基于2018年10月15日的第二版研究方案。

ACL:

前交叉韧带

分布:

日常生活活动

超导公司:

脂肪来源间充质干细胞

ASA:

美国麻醉医师协会

体重指数:

身体质量指数

配偶:

试验报告综合标准

三星:

膝关节损伤和骨关节炎结局评分

拼箱:

外侧副韧带

制程:

内侧副韧带

硕士:

间充质干细胞

办公自动化:

骨关节炎

生命质量:

生活品质

类风湿性关节炎:

类风湿性关节炎

个随机对照试验:

随机对照试验

SD:

标准偏差

精神:

标准方案项目:介入性试验建议

血管:

视觉模拟量表

这项研究是由哥本哈根大学医院的矫形外科和西兰大学医院推动的。作者要感谢各部门负责人Thue Ørsnæs和Thomas Michael Nissen-Juul Sørensen。作者要感谢Lipogems®公司在研究开始前提供设备和帮助培训。作者感谢所有参与研究的参与者。

作者贡献{31b}

KWB和LB提出了这项研究的想法，并准备了研究方案。他们负责研究设计、数据分析、撰写报告和发表。RKM、KWB和LB负责根据丹麦数据保护局的指导方针建立数据库、招募患者、数据收集和存储数据。RKM, KWB和LB正在进行手术。CM负责患者招募、数据收集和数据存储。AT, PH和LRH参与了研究的设计。LRH负责在研究开始前向RKM、KWB和LB教授抽脂技术，并监督研究中进行的抽脂。所有作者都阅读并批准了最终的手稿。

资金{4}

这项研究的主要赞助者是哥本哈根大学医院的矫形外科和西兰大学医院。Lipogems®免费为研究提供设备。

作者独立发起了这项研究。资助者没有，也不会在研究设计方面发挥任何作用;数据收集;数据的管理、分析和解释;撰写报告;以及提交报告发表的决定。患者参与不收取任何费用。

数据和资料的可获得性{29}

KWB、RM和LB可以访问完整的数据集。两个中心的研究护士有权访问去识别的数据集。

作者及隶属关系

1. 哥本哈根大学Hvidovre医院骨科，Kettegård Allé 30, 2650，丹麦Hvidovre

   Rasmus Kramer Mikkelsen, Cecilie Mølgaard, Anders Troelsen, Per Hölmich & Kristoffer Weisskirchner barford

2. 哥本哈根运动骨科研究中心(SORC-C)，丹麦Hvidovre

   Rasmus Kramer Mikkelsen, Cecilie Mølgaard, Per Hölmich & Kristoffer Weisskirchner barford

3. 西兰大学医院矫形外科，Lykkebækvej 14600，丹麦Køge

   佬司提单ønd

4. 哥本哈根大学Herlev和Gentofte医院整形外科，Borgmester Ib Juuls Vej 1,2730, Herlev，丹麦

   丽莎贝丝·罗森克兰茨Hölmich

5. 哥本哈根大学临床医学系，哥本哈根，丹麦

   Lisbeth Rosenkrantz Hölmich, Anders Troelsen, Per Hölmich & Kristoffer Weisskirchner barford

6. Hvidovre临床骨科研究(CORH)， Hvidovre，丹麦

   安德斯Troelsen

贡献

Rasmus Kramer Mikkelsen (RKM)，医学博士，哥本哈根医院Hvidovre骨科外科顾问。他是哥本哈根运动骨科研究中心(SORC-C)研究环境的一部分。Lars Blønd，医学博士，西兰大学医院骨科外科顾问。Cecilie Mølgård，医学博士，是哥本哈根大学Hvidovre医院骨科外科的住院医师。Lisbet Rosenkrantz教授Hölmich，医学博士，医学博士。，is a consultant in Plastic Surgery and head of research at Department of Plastic Surgery at Copenhagen University Hospital Herlev. Professor Anders Troelsen, M.D., PhD., D.M.Sc., is a consultant in orthopedic surgery at Copenhagen University Hospital Hvidovre. He is head of research for Clinical Orthopedic Research Hvidovre (CORH). Professor Per Holmich M.D., D.M.Sc., is chief surgeon at the arthroscopic center, Department of Orthopedic Surgery at Copenhagen University hospital Hvidovre. He is head of research for Sports Orthopedic Research Center – Copenhagen (SORC-C). Associate professor Kristoffer Weisskirchner Barfod (KWB), M.D., PhD., is a consultant in orthopaedic surgery at Copenhagen University Hospital Hvidovre. He is senior researcher at Sports Orthopedic Research Center – Copenhagen.

相应的作者

对应到Rasmus Kramer Mikkelsen．

伦理批准并同意参与{24}

该产品于2018年9月9日获得伦理批准，并于2018年11月9日获得丹麦首都地区伦理审查委员会(标识符H-18013145)的修订批准。

这项研究是根据《赫尔辛基宣言》的原则进行的。患者由哥本哈根大学医院和西兰大学医院的患者保险支付。

所有患者将收到有关该研究的口头和书面信息。将在获得同意声明后进行纳入。研究者有责任向患者提供有关研究、目的、潜在风险和益处的全面口头和书面信息。纳入患者后，他/她将被告知研究的科学方面。口头信息遵循书面信息的内容，如果需要，将与患者一起审查具体内容。语言信息将根据患者的年龄、社会经济地位和教育程度进行调整。调查人员应确保患者充分了解情况。口头信息是在不受干扰的条件下，在骨科门诊的预定时间提供的。项目经理必须确保向患者提供信息的调查人员或其他授权人员完全了解项目情况，并具有提供信息的专业资格。

发表同意{32}

同意书范本及其他相关文件交给参与者及授权代理人。

利益竞争{28}

Lipogems®为这项研究做出了重大贡献。Lipogems®的设备由公司免费交付。该公司还在开始前对外科医生进行了培训。直到研究设计完成并获得国家伦理委员会的首次批准后，才与Lipogems®取得联系。该公司对研究设计或方案的撰写没有任何影响。研究团队拥有所有数据、数据分析和最终发表的权利。Lipogems®对结果的发表没有任何权利和/或决定。

所有研究人员都没有与这项研究有关的经济或其他利益。

出版商的注意

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