“调藏疏通经络”电针对PDPN患者大脑中枢敏化影响的多模态脑成像研究:一项伪对照、随机试验的研究方案

背景

疼痛性糖尿病周围神经病变(PDPN)对个体的生活质量有很大的影响。目前的研究人员先前的试验表明，针灸是一种有前途的辅助治疗PDPN。然而，针刺治疗PDPN的潜在作用机制尚不清楚，特别是其在脑水平的作用。这项试验的目的是通过多模态脑成像探索针灸在治疗PDPN中的作用。

方法与设计

这将是一个随机对照试验。研究共招募150名参与者，并将其分为三组:健康组、无PDPN组和有PDPN组。无PDPN DM组和有PDPN DM组的参与者将分别进一步分为电针组和假电针组。参与者将每周接受6次治疗，为期4周。多模态脑成像包括静息态功能磁共振成像(rs-fMRI)、弥散张量成像(DTI)和磁共振波谱(MRS);这种神经生理学测试将是主要的结果测量。主观疼痛量表和血液分析将是次要结果测量，并将用于评估干预的临床疗效。多模态脑成像将用于检测各治疗组的脑活动变化。所有组的临床数据和fMRI数据将被分析。多元相关回归分析将用于评估针刺治疗后脑功能活动变化与临床疗效改善之间的关系。

讨论

本研究基于研究人员之前的研究结果，结合临床和脑功能变化，将有助于评估针刺对PDPN的影响。针刺中枢作用机制的研究将进一步拓展对针刺治疗PDPN的认识。

试验注册

中国临床试验注册中心ChiCTR1900024109．2019年6月26日注册。

糖尿病(DM)及其并发症是危害人类健康的严重疾病。2016年，全球约有4.15亿糖尿病患者，约占全球人口的8.8% [1］．2019年，国际糖尿病联合会(IDF)发布的第九届IDF糖尿病地图集显示，中国有1.164亿糖尿病患者，目前糖尿病患者数量居世界第一，预计到2045年，这一数字将达到1.427亿[2］．糖尿病周围神经病变(Diabetic peripheral neuropathy, DPN)是糖尿病最常见的并发症之一，在中国，约46.6%的糖尿病患者有DPN [3.］．在DPN患者中，疼痛性糖尿病周围神经病变(PDPN)是一种目前缺乏有效治疗的疾病[3.]并对病人的生活质量产生严重的负面影响[4，5］．约11.4%及40.5%的病人分别有剧烈及中度疼痛，其中3.7%的病人有下肢溃疡，甚至需要截肢[6］．超过2/3的PDPN患者经历不同程度的抑郁和焦虑问题[7，8]，给家庭和社会带来负担。

PDPN以远端对称多发性神经病为特征，主要临床表现为肢端麻木、刺痛及异常感觉，通常始于下肢，夜间加重。PDPN的发病机制非常复杂，包括代谢紊乱、血管损伤、神经损伤、氧化应激和炎症反应。近年来，研究人员普遍认为外周敏化和中枢敏化在PDPN的产生和维持中发挥重要作用[9，10，11］．研究证实[12简单的外周敏化并不是导致PDPN发生的关键因素。麻醉后对受损区域进行电刺激后，仍可发生痛觉过敏和过敏反应。因此，中枢敏化应被认为是PDPN常见且核心的病理改变。

近年来，多模态脑成像技术发展迅速，已成为体内神经系统疾病诊断的重要手段。功能磁共振成像(Functional magnetic resonance imaging, fMRI)已广泛应用于PDPN的研究，它为研究大脑结构和功能连接的变化提供了精确的成像基础[13，14］．目前，现代医学正在开发新的PDPN治疗干预措施，如血糖控制、神经营养和疼痛管理方案。虽然这些方法都能在不同程度上缓解患者的疼痛等症状，但仍难以达到满意的治疗效果，难以改善患者的身体症状、生活质量和安全性[4］．针刺作为一种具有神经作用的体外治疗方法，在治疗PDPN中具有独特的优势。多项临床研究证实，针灸可显著改善PDPN患者的疼痛症状[15，16］．近年来，fMRI也被应用于研究针刺作用的中枢调节机制[17］．

“调藏疏通经络”电针是我课题组在中医针灸和经络脏腑理论指导下创立的一种疗法;它结合了我们对糖尿病及其并发症的病因和发病机制的理解。在PDPN的发病机制中，确定了肺俞(BL13)、脾俞(BL20)、肾俞(BL23)、合谷(LI4)、足三里(ST36)、三阴角(SP6)、太冲(LR3)等7个穴。与经典的手工旋转针灸方法相比，电针在缓解疼痛方面更安全、更有效。经典与电针相结合，可达到调节脏腑、滋补经络、调气通经致通的效果。在前期研究的基础上，本课课组在临床和动物实验中均证实，“调藏疏通经络”电针可有效提高DPN的痛阈值和神经传导速度[18，19］．因此，在将我们之前的研究应用于PDPN的病理改变中，我们打算利用fMRI技术来探索针灸在治疗PDPN中的中心机制的潜在作用。在这项拟议的研究中，第一个目标将是使用fMRI技术揭示PDPN患者大脑中枢敏化的机制。第二个目标是研究PDPN患者周围神经病变、主观疼痛和脑功能变化之间的相关性。第三个目的是通过对电针和假电针的对照研究，分析“调脏通经”电针对PDPN患者大脑中枢敏化的神经调节作用，从而揭示“调脏通经”电针改善PDPN患者大脑中枢敏化的作用机制。

研究/设计

这项双臂随机、假对照临床试验将在广安门医院(中国中医科学院)和长春中医药大学附属医院进行。该研究方案已得到两家参与医院伦理委员会的批准。该临床试验已获得长春中医药大学附属医院伦理委员会(CCZYFYLL2018-002)和广安门医院(中国中医科学院)(2019-070-KY-02)的批准，并在中国临床试验注册中心ChiCTR注册(NO: ChiCTR1900024109)。试验流程图如图所示。1而且2．本研究将根据针灸临床试验干预措施报告标准(STRICTA)清单进行报道[20.]和标准方案项目:介入试验建议(SPIRIT)清单[21)(表1和附加文件1）.

招聘方法

150名有或没有PDPN的参与者将通过但不限于广安门医院门诊患者的审查和筛选、社交媒体网络(微信)、社区广告(包括通过定期社区卫生咨询发放传单)、媒体活动和其他网络招募。

糖尿病伴PDPN患者的纳入标准

1. 1.

   符合本研究的PDPN临床诊断标准;

2. 2.

   年龄55-65岁(男女不限)，糖尿病病史≥5年;

3. 3.

   生命体征稳定，血压、心率、血脂等指标在正常范围内;

4. 4.

   认知、表达能力正常，无严重心脑血管疾病;

5. 5.

   无明显的周围神经系统病变;

6. 6.

   表明愿意提供知情同意，自愿参与并与医生合作完成临床试验。

无PDPN的DM患者的纳入标准

1. 1.

   有明确的糖尿病病史≥5年，空腹血糖(禁食至少8小时)≥7.0 mmol/L;

2. 2.

   无PDPN症状;

3. 3.

   年龄55-65岁(男女不限);

4. 4.

   提供一个阴性的CPT测试。

排除标准

1. 1.

   对针灸敏感，接触针具时有头晕史;

2. 2.

   年龄在55岁以下或65岁以上;

3. 3.

   孕妇或哺乳期妇女、准备怀孕的妇女以及长期使用避孕药具的个人;

4. 4.

   有严重糖尿病并发症(如增殖性视网膜病变、糖尿病肾病、足背动脉波动消失)的体征或症状，并伴有甲状腺功能亢进等影响血糖的疾病;

5. 5.

   自身免疫性疾病的存在;

6. 6.

   过去3个月内曾参加其他或类似临床试验的患者;

7. 7.

   合并心脑血管疾病者;肝、肾、造血等严重原发疾病;或其他因素引起的神经病(如遗传、创伤、酗酒、药物中毒和甲状腺功能减退);

8. 8.

   近期使用皮质类固醇治疗其他自身免疫性疾病的患者;

9. 9.

   有出血风险或在过去一个月内经历过出血事件的人。

健康的参与者

1. 1.

   年龄55-65岁(男女不限)，中等身材;

2. 2.

   无限制性宗教信仰，无烟酒咖啡茶等不良嗜好;

3. 3.

   观察期内无工作压力或生活压力;

4. 4.

   身体健康，无心脑血管疾病及其他器质性疾病;

5. 5.

   CPT测试呈阴性。

参与者退出标准

1. 1.

   受试者自愿退出;

2. 2.

   受试者在研究过程中出现严重不良反应或严重并发症，或疾病恶化，不适宜继续参与。

3. 3.

   受试者表现出较差的临床试验协议依从性，不愿继续参与研究，或要求退出研究;

4. 4.

   受试者不遵守规定的治疗，或受试者观察资料不完整影响评价。

对退缩参与者的治疗

1. 1.

   研究者将通过家访、电话、信件等方式联系每位受试者，并记录最后一次治疗时间，完成最终评估;研究人员将试图了解受试者退出试验的原因。研究者将如实记录这些数据在病例报告中。

2. 2.

   试验结束时，受试者单位将获得所有退出受试者的观察数据，用于收集和统计分析。

3. 3.

   研究人员将详细记录停药信息，如果有多个疗程，将报告，并在3个月后进行随访。

参与者退出标准

如出现严重不良事件、严重并发症，或受试者在试验过程中出现病情恶化，经医生判断，中止临床试验。

参与者停药的治疗

1. 1.

   参与者停药后，医生将提供适当的临床治疗。

2. 2.

   参与者终止后，医生将调查原因并保存详细记录，保留参与者的观察数据，并以最终检测结果作为最终结果，分析疗效和不良反应数据。

参与者淘汰标准

1. 1.

   违反纳入和/或排除标准的参与者。

2. 2.

   错误治疗组的参与者。

3. 3.

   在退出测试中，记录使用违禁药物或治疗的参与者和数据收集不完整的参与者。

合资格的参加者将被随机分为三组:健康参加者(n= 30)，无PDPN的DM (n= 60)和DM + PDPN患者(n= 60)。DM无PDPN组和DM + PDPN组将进一步随机分为电针组(n = 30)和假电针组(n = 30)。n= 30)。我们将使用一个计算机程序(随机分配软件，1.0版;Msaghaei) [22来生成这个随机分布。总观察期为4周。三组患者将在4周内接受24次电针或假电针治疗(治疗期间每周6次)。在临床试验开始前，研究人员将向每位参与者或其法定监护人提供临床研究的细节。在开始治疗和随机分组前，所有参与者都必须提供书面知情同意书。

在这项研究中，参与者和统计学家将对小组分配的任务盲化，但针灸师不会盲化。在治疗开始前，针灸师将被告知每个参与者的身份和小组分配。然而，参与者将被随机分为不同的组(电针和假电针)，并且对他们的任务一无所知。

提供针灸治疗的针灸师必须持有执照，并具有至少2年的临床经验。

所有符合这一标准的针灸师将在试验开始前接受如何定位穴位和非穴位，如何穿刺和如何操作针的培训。一次性无菌针灸针(长度25 - 40mm，直径0.25 mm;将使用华佗，苏州，中国)和SDZ-V电针仪器(华佗，苏州，中国)。如果参与者出现任何不良事件(AEs)，将停止针灸。在试验期间，参与者将被禁止使用针灸以外的治疗方法。

被分配到电针组的参与者将接受针在预先指定的点上插入的治疗。在初步测试的基础上，研究小组开发了一种穴位匹配方案。腧穴包括双侧肺俞(BL13)、脾俞(BL20)、肾俞(BL23)、合谷(LI4)、足三里(ST36)、三阴角(SP6)、太冲(LR3)。所有穴位均按世界卫生组织标准针刺穴位定位，见表2和无花果。3.．所有的针都必须达到德气(一种包括疼痛、麻木、膨胀和沉重的感觉)，这被认为是针灸疗效的重要组成部分。在德气后，以单侧肺俞-肾俞、三阴交-太冲穴为电针的连接点。密度波频率为2hz / 100hz，电流强度在0.1~1.0 mA范围内(根据参与者的舒适度)。每节课30分钟/天;6个疗程为一个疗程，疗程间休息1天;干预持续4个疗程。

假电针组的参与者将在指定的穴位上接受钝针治疗。钝针看起来像真针，但它们不能穿透皮肤。假电针组对德气进行无针操作治疗，德气表现为酸痛、麻木、沉重、有压抑感。非穴位与真正的穴位或经络不同，见表3.和无花果。3.．

假电针程序如下:在干预前切断电针仪器的电线。针刺程序完成后，将非穴位与电针连接，参数和疗程与电针组相同。

考虑到本次假治疗涉及的伦理因素，我们将在试验全部结束后，为假电针组的参与者提供免费针灸治疗和补偿。

主要的结果

本研究的主要目的是观察PDPN患者在针灸治疗前后的周围神经病变程度和主观疼痛感知，并评估其与大脑中枢敏化状态特征的相关性。我们将测量感觉神经传导速度(SCV)和当前知觉阈值(CPT)，并使用麦吉尔疼痛量表，同时结合多模态脑成像数据进行相关性分析。

脑成像指数

多模态脑成像技术的综合应用包括基于BOLD效应的rs-fMRI、MRS和DTI的应用。根据PDPN患者大脑皮层功能区域的变化、整个大脑皮层功能连通性的特点、大脑皮层与皮层下核之间的功能连通性以及大脑皮层白质和代谢物质的变化，分析PDPN患者大脑中枢敏化的功能结构变化及其神经影像学机制。

基于上述结果，PDPN和非PDPN的参与者将进行多模态脑成像。比较分析两组患者的脑功能区变化、全脑功能连通性特征、脑皮层白质异常及代谢变化。分析的目的是了解电针在改善PDPN患者大脑中枢敏化的机制。

神经生理学指标

用肌电图测量双侧腓浅神经SCV。CPT将在2000hz、250hz和5hz的频率下进行，并对每组测量双侧第一个脚趾背侧的CPT值。简式麦吉尔疼痛量表(Short-Form McGill Pain Scale)将用于评估每组受试者所经历的主观疼痛。通过多元回归分析SCV、CPT、McGill疼痛量表值与多模态脑成像结果之间的相关性，揭示和验证PDPN患者周围神经病变程度、主观疼痛与脑功能变化之间的关系。

基于上述结果，PDPN患者在每次电针和假电针治疗后，将记录和评估双侧腓浅神经SCV、第一脚趾背侧CPT值和Short-Form McGill疼痛量表。我们将继续采用多元回归分析的方法，分析SCV、CPT、McGill Pain Scale值与多模态脑成像结果的相关性，研究电针临床疗效与改善脑中枢敏化的关系，揭示电针治疗PDPN的机制。

二次结果

将测量所有PDPN参与者的空腹血糖、血清c肽、血脂水平、糖原血清蛋白、抑郁和焦虑。所有上述测量将在基线和第四周进行评估。

密歇根神经病筛查仪(MNSI)

MNSI简单、方便、易操作，尤其适合医生[23］．MNSI是一种有效的糖尿病神经病变筛查试验，因为它的准确性[24］．MNSI包括两个部分:A部分使用15个“是”或“否”问题来评估参与者对临床症状的自我评估，B部分根据临床评估来衡量参与者的症状。MNSI将用于评估基线和第四周的参与者。

神经性疼痛症状量表(NPSI)

NPSI是一种评估神经性疼痛不同症状的工具[25］．NPSI具有较好的结构效度、较高的重测信度和对变化的敏感性，适合用于临床试验。根据参与者和考官对疼痛变化的整体印象评估，NPSI总分的增加或减少与主观疼痛的改善或变化有关。NPSI将用于评估基线和第四周的参与者。

利兹神经病症状和体征评估(LANSS)

LANSS可以区分神经性疼痛和痛觉性疼痛[26］．它主要基于对感觉描述的分析和感觉异常的检查。LANSS共7道题，感觉描述包括痛觉异常、自主神经功能障碍、触觉痛、阵发性痛、皮肤温度变化。对感觉异常的评估包括痛觉过敏和针刺阈值改变。这种设置项目的方法可以增加每个项目的辨别能力。LANSS将在基线和第四周进行。

简要疼痛量表(BPI)

BPI是一种自我管理的问卷，用于评估疼痛的严重程度和疼痛对患者日常功能的影响。BPI产生的疼痛严重程度和疼痛干扰评分范围从0到10;得分越高，疼痛越严重27，28］．BPI有短格式和长格式。简写BPI有15个问题(9个问题，最后一个问题包含7个部分)。在PROMIS校准测试中，15个问题中的11个被执行(BPI项目1、2、7和8被省略)。BPI将在基线、治疗期的第1、2、3和4周，以及治疗后1、2、3和6个月随访时进行评估。

简式麦吉尔疼痛问卷

简式麦吉尔疼痛问卷是一种用于评估神经性和非神经性疼痛状况的高质量工具[29］．它为疼痛研究提供了基本信息。调查问卷将在基线、治疗期的第1、2、3和4周，以及治疗后1、2、3和6个月的随访中进行。

rs-fMRI数据采集

rs-fMRI扫描将在广安门医院使用3.0特斯拉超导体(Skyra, Siemens, Erlangen, Germany)采集。参与者将在基线和治疗第四周后进行rs-fMRI扫描。在扫描之前，参与者将被要求戴上耳塞，并清除身体上所有的金属物体。严格遵守核磁共振室的相关规定和程序。使用泡沫垫来减少头部运动，参与者将被要求在整个扫描过程中保持仰卧和清醒。

全脑功能成像采用t2加权回波平面成像(EPI)序列轴向扫描，以中矢状平行连接(AC-PC)为定位线。扫描参数如下:层数47层，重复时间(TR) = 3000ms，回波时间= 30ms，层厚= 3.0 mm，视场(FOV) =220 mm × 220 mm，翻转角度= 85°，体素大小= 3.0 mm × 3.0 mm，面内分辨率= 64 × 64，相位分辨率= 100%，数据采集时间= 12:30s。

DTI扫描

轴向扫描采用单激发回波平面成像(SE-EPI)序列，以中矢状平行连接(AC-PC)为定位线。扫描参数如下:层数60;重复时间(TR) = 11000 ms;回声时间= 98 ms;层厚= 2.0 mm;视场(FOV) = 256毫米× 256毫米;翻转角度= 90°;体素大小= 2.0 mm × 2.0 mm;取30个方向为扩散灵敏度梯度，重复测量两次;扩散敏感系数b值1000年代/毫米²；轴向扫描获得无梯度扩散加权成像(b= 0);数据收集时间= 12:52 s。

夫人扫描

将使用氢质子磁共振波谱和三维多体素波谱扫描。扫描参数如下:重复时间(TR) = 1750 ms，回波时间= 144 ms，层厚= 5.0 mm，重复时间= 128，数据采集时间= 4:24 s。

不良事件的处理

在关注疗效的同时，研究人员必须警惕不良反应或ae的发生。当发现AE时，研究人员将采取必要的措施治疗病情，直到不良事件解决。将详细记录不良反应或ae，无论是否与研究相关，包括发病日期、体征和症状、检查指标、结果、解决日期、采取的任何措施、持续时间和随访。ae应在24小时内解决。常见的与治疗相关的不良事件包括针扎引起的晕厥、皮下出血、针刺部位红肿和针刺部位持续疼痛。

质量控制与保证

在本研究开始前，所有研究人员将进行统一、规范的操作培训，确保他们精通治疗方案和评价技术;本次培训将提高学习结果的可靠性。本研究首先界定实验室检查指标及正常值范围，并制定标准操作规程(SOPs)，严格控制实验室检查指标的质量。在rs-fMRI扫描过程中，将严格遵循磁共振检查要求，包括对受试者扫描状态、扫描设备、磁场、图像采集的质量控制，以确保研究数据的质量和可靠性。在治疗期间，通过科学的知情同意标准、积极的健康教育、加强人文关怀、长期随访计划等手段提高受试者依从性。

根据国家中医药管理局和课题组的相关要求，制定临床研究sop，确保在整个临床研究过程中遵循既定程序。数据监测委员会由伦理委员会成员组成，委员会已确定本实验不存在利益冲突。建立了数据采集和管理系统，包括数据录入人员和研究人员两人双录入，分别完成第一次和第二次录入，并由第三人核查，以确保研究数据的客观性、真实性和准确性。数据的质量控制至少每4个月进行一次。

经过对数据的盲审，我们相信建立的数据库是正确的，数据会被主要的研究人员和统计人员锁定。锁定的数据文件将不允许再次更改。数据库将根据统计计划的要求提交统计人员进行统计分析。

样本量计算

本研究是一项随机对照试验，其主要目的是评估针刺改善PDPN患者脑中枢敏化的脑成像机制和针灸的临床效果。针灸是一种复杂的干预手段，不同于其他治疗方法。如果穴位改变，其治疗效果也会改变。目前还没有关于此主题的两组随机假对照试验。因此，我们正在利用我们以前的临床经验来计算电针作为一种干预的疗效[30.，31］．本试验建议的样本量主要是根据简式麦吉尔疼痛问卷计算的，并假设在治疗后，使用该问卷报告的试验组的平均变化将大于对照组。平均差值为0.81，标准差为0.07。采用非劣效性比较计算样本量。我们设置alpha风险(α，类型1错误风险)在0.025时，beta风险(β，类型2错误风险)为0.2，临界值为(Δ)为−0.1。使用SAS计算[32]，样本量结果为24。因此，根据这个样本量计算，每组应招募24名参与者。考虑到本研究中20%的流失率，我们计划招募150名参与者，每个研究组30人。健康的参与者将不会接受任何治疗。每位参与者将接受2次rs-fMRI扫描，以观察针灸治疗前后不同的大脑活动。

神经影像数据分析

脑成像检测将委托第三方，即美国哈佛医学院麻省总医院Martinos生物医学成像中心独立神经成像研究实验室的专业人员进行统计分析。(1) fMRI数据预处理:我们将使用SPM12进行切片定时校正(SPM12，http://www.fil.ion.ucl.ac.uk/spm/)、使用FSL矫正头部运动的刚体(https://fsl.fmrib.ox.ac.uk/fsl/fslwiki/) [33，34]，头部运动< 1mm，旋转位移< 2°的受试者将进入后续分析，带通时间滤波(0.01-0.08 Hz)，全脑信号回归，脑室和白质信号回归。我们将使用FreeSurfer 6.0.0版本软件包来处理每个参与者图像中皮层的结构数据和表面网格表示[35］．图像将被重建并配准到一个公共的球面坐标系;功能图像将与解剖图像共同配准，并归一化为MNI152标准模板。(2)大脑灰质结构的形态学分析:基于表面的形态测量法(surface-based morphometry, SBM)、基于体素的形态测量法(voxel-based morphometry, VBM)和大脑灰质皮层下灰质结构的形态学分析将基于解剖数据。将使用MATLAB环境下的CIVET-pipeline工具包和SurfStat软件对图像数据进行处理和统计分析。(3)脑白质参数分析:在DTI扫描的基础上，采用基于体素的分析方法，使用MATLAB工具包PANDA软件对测试数据进行处理和分析。图像处理将包括将图像从DICOM格式转换为NIfTI格式，消除脑外组织和剪辑对齐图像，涡流校正和重新对齐，图像归一化，计算张量和彩色地图以及纤维跟踪和可视化。最后使用FSL软件进行数据呈现，并根据约翰霍普金斯大学的核心白质图识别相应的白质纤维束。(4)脑代谢产物分析:在MRS扫描的基础上，将图像从DICOM格式转换为RDA格式，将RDA数据导入LC模型软件，按照相同的顺序和参数使用GAMMA软件，计算导入数据中每种物质的绝对浓度，并将SD < 15%的物质浓度导入SPSS 26.0软件包，根据统计学原理进行分析。(5) SCV、CPT、McGill与多模态脑成像研究数据的相关性分析:将SCV、CPT、McGill值等临床效果指标与多模态脑图像变化值进行相关性分析，采用SPSS 26.0软件包中的Pearson线性相关分析。 The statistical threshold will be set asP< 0.05, Pearson相关系数为r> 0表示正相关，且r< 0表示负相关。根据相关分析结果，进行多元回归分析或主成分分析，深入探讨PDPN脑中枢敏化的脑功能变化特征及发病机制。

临床数据分析

根据研究数据，计算并比较两组疗效指标，分析对PDPN预后的影响。采用重复测量方差分析对量表指标进行分析。主要分析指标为疗效指标和复发率。一个t检验将用于具有正态分布的测量数据。非正态分布采用Wilcoxon秩和检验;计数数据将使用皮尔逊卡方检验。如果是顺序连接表，则CMHX²将使用Test。

不同治疗组的测量数据将以均数±标准差χ±s)。组内差异将在基线时使用t检验进行评估;采用方差分析(ANOVA)对不同阶段的测量数据进行比较;和SNK将用于两两比较。采用方差分析分析治疗前后各组间的变化。如果数据不符合上述统计分析条件(如非正态)，则采用非参数检验。

不同治疗组计数数据以频次(构成比)进行统计描述。采用X2检验(CMHX2检验)或非参数检验对治疗前后各组间的变化进行检验。对于不符合研究方案的参与者的数据结果分析，将按照随机化和多次插值的统计分析进行处理。

在糖尿病患者中，大约25%发生PDPN。2型糖尿病(T2DM)患者发生PDPN的概率较高[36］．PDPN通常与感觉运动神经病变相关，患者可能会感到灼痛、刺痛或电痛感。部分患者甚至会出现痛觉过敏或异常疼痛[37，38]，这大大降低了他们的生活质量。针灸是一种非药物治疗。它对缓解疼痛非常有效，特别是对PDPN。日本的一项研究表明，20名PDPN患者接受针灸治疗后，疼痛缓解效果优于药物治疗组[39］．另一项研究证实，针灸可以有效改善PDPN患者的主要症状，明显减少甚至终止用药[40］．针刺治疗PDPN的机制目前尚缺乏明确的报道。针刺可作用于中枢神经系统的各个部位，通过调节神经递质、信号通路和免疫反应来发挥镇痛作用[41］．利用多模态脑成像技术，周[42]的研究发现，电针微中穴(BL40)和大长树穴(BL25)可改变脑功能、疼痛中枢和脑默认网络。因此，本临床试验旨在确定针灸是否能改善PDPN患者的脑中枢敏化状态。我们将利用rs-fMRI更好地探索针刺对PDPN脑中枢致敏的神经调节作用，提高针刺的整体疗效。

迄今为止，针灸治疗PDPN的高质量临床证据仍然不足，因为大多数临床试验样本量小，随访时间短或不存在，或其他不可避免的限制。本研究的设计考虑了安慰剂效应，因此将设立两个假针灸组进行比较。为避免结果出现偏差，提高临床数据的可靠性，我们将尽量保持基线的一致性。参与者将严格按照纳入和排除标准进行筛选。所有参与者的rs-fMRI将在广安门医院(中国中医科学院)MRI室进行。我们的研究将有助于探索针灸的潜在临床应用。

本试验已在中国临床试验注册中心(www.chictr.org.cn/)， 2019年6月26日。这项试验目前正处于招募阶段。我们预计招聘工作将于2021年12月完成。

不适用。

糖尿病:

糖尿病

DPN:

糖尿病周围神经病变

PDPN:

痛苦的糖尿病周围神经病变

rs-fMRI:

静息态功能磁共振成像

DTI:

扩散张量成像

夫人:

磁共振波谱学

及其产生:

密歇根神经病筛查仪器

NPSI:

神经性疼痛症状量表

局域网:

利兹神经病症状和体征评估

BPI:

简要疼痛量表

不适用。

国家自然科学基金资助，资助号:81874502。资助者在这项研究中没有任何作用。

作者指出

1. 李梦圆和姚林对这项工作做出了同样的贡献。

作者及隶属关系

1. 长春中医药大学，中国吉林省长春市南关区博硕路1035号，邮编130117

   李梦媛，姚林，黄海鹏，张丽颖，郑海珠，王关，钟震，马世奇，余烁，王宏峰

贡献

HFW是本次试验的主要设计者，MYL和LY起草了方案。LYZ、HZZ和GW参与了患者的招募和评估。HPH认真修订了方案中的重要内容。LYZ, HZZ, ZZ和SQM得到了伦理认可。每位作者都对研究方案做出了贡献，并同意这项研究。

相应的作者

对应到宏峰王．

伦理批准并同意参与

该方案已获得长春中医药大学附属医院伦理委员会(CCZYFYLL2018-002)和广安门医院(中国中医科学院)伦理委员会(2019-070-KY-02)的批准。本研究将根据《赫尔辛基宣言》的原则进行研究。所有参与者自愿签署知情同意书。

相互竞争的利益

作者没有利益冲突需要声明。

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