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英夫利昔单抗治疗严重COVID-19患者(INFLIXCOVID):一项随机、对照、多中心、开放标签II期临床研究方案

试用体积23，文章号:737（2022）引用本文

摘要

背景

尽管全球开展了大量研究努力改善COVID-19患者的治疗，但目前的治疗方法仍然不足，导致死亡率居高不下。严重病例的特征是由IL-6和肿瘤坏死因子α (TNF-α)等促炎细胞因子释放驱动的全身炎症反应。TNF-α阻断疗法已被证明对慢性炎症性疾病患者有益，因此可能成为COVID-19的一种新的治疗选择。迄今为止，尚未发表评估英夫利昔单抗(一种靶向TNF-α的单克隆抗体)治疗C亚博ag出账秒到OVID-19有效性和安全性的随机对照试验结果。

方法

在这项2期临床试验中，患有COVID-19并有临床和实验室过度炎症症状的患者将被随机分组，在标准治疗的基础上接受一剂英夫利昔单抗(5 mg/kg体重)，或仅接受标准治疗。主要终点是28天死亡率的差异。进一步的评估涉及英夫利昔单抗治疗COVID-19的安全性以及英夫利昔单抗对发病率和病程的影响。对于补充的科学计划，收集血液和尿液样本以评估伴随的分子变化。耶拿Friedrich Schiller大学伦理委员会(2021-2236-AMG-ff)和paul - ehrlich研究所(4513/01)批准了这项研究。

讨论

这项研究的结果可能会影响COVID-19患者的治疗，并影响全球范围内的疾病进程，因为英夫利昔单抗在全球范围内均可获得，并获得了多个国际药物机构的批准。

试验注册

审判登记在clinicaltrials.gov（NCT04922827， 2021年6月11日)，以及在EudraCT (2021-002098-252021年5月19日)。

同行评审报告

背景

简介

由严重急性呼吸综合征冠状病毒2 (SARS-CoV-2)引起的2019年冠状病毒病(COVID-19)已导致全球大流行。到目前为止，尽管全球进行了密集的研究，但还没有针对这种严重疾病的因果疗法。虽然许多病例仅限于轻微症状，但在病程中有很大的个体差异，10-20%的住院患者会出现明显的缺氧，需要重症监护治疗[1，2，3.］．造成这些差异的原因尚不清楚;然而，老年、肥胖以及肺部和心血管疾病是已知的严重COVID-19的危险因素[1］．此外，严重病例的肺损伤似乎是由高度炎症状态造成的。所谓的细胞因子风暴[4，5]的特征是全身释放促炎介质，其中包括白细胞介素-6 (IL-6)和肿瘤坏死因子α (TNF-α)。

TNF-α是一种主要由巨噬细胞产生的促炎细胞因子，调节多种炎症功能，包括其他细胞因子的释放和发烧的诱导。在重症COVID-19患者中，TNF-α和IL-6的产生由循环单核细胞维持[6］．研究表明，血浆TNF-α水平与疾病严重程度相关[7］．除了在COVID-19中发挥作用外，TNF-α在几种慢性炎症疾病中发挥着重要作用，针对TNF-α的免疫抑制疗法已被证明对这些疾病有益。因此，TNF-α可能是治疗表现出过度炎症的COVID-19重症病例的一个有希望的靶点。

英夫利昔单抗是一种针对TNF- α的嵌合单克隆抗体。它能够结合可溶性和膜结合形式，并诱导表达TNF- α的细胞凋亡，从而促进其抗炎作用(综述于[8])。在欧盟，英夫利昔单抗已被批准用于治疗类风湿性关节炎、克罗恩病、溃疡性结肠炎、强直性脊柱炎、银屑病关节炎和牛皮癣，其临床疗效和安全性已在许多随机对照试验中得到证实。亚博ag出账秒到然而，据报道，抗tnf - α治疗可能会增加严重和机会性感染的风险，如结核病[9]特别是与皮质类固醇疗法结合使用时[10］．相反，一项荟萃分析显示，英夫利昔单抗治疗败血症后28天死亡率较低[11］．

对于COVID-19，已经用不同的药物测试了抗炎和免疫调节疗法的效果。在本文发表时，标准治疗的一部分是皮质类固醇地塞米松，这是在恢复试验中发现对死亡率有积极影响后引入的[12］．根据德国国家COVID-19治疗指南，可以考虑将Tocilizumab(单克隆IL-6抗体)和Janus激酶抑制剂(如baricitinib)用于中度疾病严重程度患者的治疗[13，14］．另一方面，不建议使用重组IL-1拮抗剂anakinra治疗，因为它会导致死亡率增加[15，16］．在对耶拿大学医院24例患者的回顾性分析中，我们发现接受英夫利昔单抗治疗的患者死亡率降低(14.2% vs. 35.3%) [17］．在一项2期概念验证试验中，与标准疗法相比，英夫利昔单抗并未降低COVID-19住院患者的血液c反应蛋白水平[18］．然而，到目前为止，还没有发表的随机对照试验分析了英夫利昔单抗在标准治疗的基础上对有明确过度炎症的集体患者的死亡率、发病率和病程的影响。

目的

这项随机、对照、多中心、开放标签的II期临床试验的总体目标是，通过重新利用一种临床建立的、全球可用的抗炎药物，用于治疗明确定义的亚群患者，提高COVID-19严重疾病高风险患者的生存期。由于大流行的全球范围，即使是生存或其他临床相关结果的微小差异也可能对克服大流行的能力产生深远影响。此外，该试验还整合了一项补充的科学计划，旨在收集血液和尿液样本，以评估未来分析中伴随的分子变化。

方法与分析

研究设计

本研究是一项随机、对照、多中心、开放标签的II期临床研究。耶拿大学医院于2021年7月开始招募患者，目标是招募88名患者。最后一次跟进计划在2022年8月进行。数字1总结研究设计，包括研究事件。

图1
图1

研究设计。有肺部症状和高度炎症的COVID-19住院患者(SARS-CoV-2 PCR检测阳性)有资格纳入研究。在普通病房(S)进行患者筛查并获得知情同意。随后，患者被随机分配到对照组(护理标准，SOC)或干预组(SOC +英夫利昔单抗)(V0)．研究事件发生3±1 (V1)， 7±1 (V2)和随机分组后14±1天或出院时(V3.)．随访在第28天进行(V4)及90 (V5)随机分组后

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研究目标和结果测量

本研究的主要终点是在标准护理基础上接受1剂英夫利昔单抗治疗的COVID-19患者(介入组)与接受标准护理的患者(对照组)28天死亡率的差异。

次要预后指标包括评估英夫利昔单抗对患者的影响

  • 为评估英夫利昔单抗在COVID-19患者中的安全性，随机分组后第90天不良事件和严重不良事件的发生频率

  • 过度的炎症反应

  • COVID-19患者的发病率和预后

  • 随机分组后第3天和第7天的心肌病发生率

以及分析队列的特征和疾病的病程(另见表1)．

表1次要终点
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研究背景

接受COVID-19治疗的患者在德国多达10家医院的普通病房招募。招聘中心的名单可在以下找到ClinicalTrials.gov(NCT04922827)。

研究人群

患有COVID-19的住院成年患者(SARS-CoV-2 pcr检测阳性)，如果符合所有纳入标准，且不符合任何排除标准，则有典型肺部受累和过度炎症症状，有资格参加研究。表格2列出研究资格的纳入和排除标准。研究人群分为两组，干预组和对照组。

表2纳入和排除标准
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随机和干预

患者按1:1的比例随机分配到对照组(护理标准，SOC)或介入组(SOC +英夫利昔单抗)。研究小组的一名成员在研究登记后6小时内使用在线随机化工具(PARANDIES)进行随机化。随机分组后3小时内，患者静脉注射英夫利昔单抗(Remsima®，Celltrion Healthcare，匈牙利)，剂量为5mg /kg体重，持续2小时。后续治疗遵循当前COVID-19治疗建议。

研究大纲

表格3.根据SPIRIT指南总结每个计划研究事件的所有测量值和变量[27］．登记时将记录基线及人口统计资料(V0)．记录临床资料和抽血将在临床环境中进行V03±1天(V1)， 7±1天(V2)和随机分组后14±1天/出院时(V3.)．经胸超声心动图评估心肌病将在V1而且V2．出于伦理原因，所有患者(无论分组分配)均将根据目前的国家指南，由治疗医师自行决定接受当前COVID-19治疗的护理标准。接受英夫利昔单抗的患者不应接受其他TNF-α抗体或实验性治疗。covid -19特异性治疗将被记录在案。

表3研究大纲(SPIRIT)
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出院患者由研究小组监测，并将在随机分组后28天和90天通过电话采访和问卷调查进行随访。除了COVID-19后遗症检查表外，还将通过EQ-5D-3L评估与健康相关的生活质量。随机分组后，将对所有研究事件的ae和sae进行评估和记录。

补充科学计划

在补充的科学计划中，血液和尿液样本将被收集和存储，用于通过分析器官、代谢和免疫功能和调节的生物标志物(研究访问)来研究转化研究问题V1通过V3.)．此外，计划将重症COVID-19患者的病程与先前生成的脓毒症患者和健康受试者的数据集进行比较[28］．

样本量和统计分析

样本量规划基于耶拿大学医院未发表的回顾性数据(2020年4月- 2021年1月，部分数据集于[29])。31例患者中，SOC组28天死亡率为50%，SOC +英夫利昔单抗组28天死亡率为12.2%。在这些假设下，如果两组各包括40例患者，那么在显著性水平alpha = 0.05的双侧Fisher精确检验的幂值为95%。考虑到10%的退出率，随机分配的患者总数为88例(2 × 44)。我们使用nQuery 7.0 (Statistical Solutions Ltd, Cork, Ireland)进行样本量规划。全分析集人群(FAS)包括所有入选并随机分组的患者，随机分组后至少进行一次观察。患者将被随机分析(意向治疗原则)。主要疗效分析将在FAS中进行。所有收集到的变量将在FAS中进行分析。每个方案集合包括意向治疗集合中没有重大方案偏差的所有患者。 In sensitivity analysis, the primary efficacy analysis will be repeated in the per-protocol collective. If there are differences between randomised and actual treatment, an additional ‘as treated’ sensitivity analysis will be performed. An interim-analysis is not planned. Data analysts will be blinded.

统计分析

一般来说，所有收集的数据将在两组和总数中使用描述性方法进行分析。这至少包括收集到的和缺失值的数量，平均值，标准差，最小值，四分位数，包括度量变量的中位数和最大值，以及对顺序和分类数据的频率分析。随机化日的数值(V0)作为基线。

该研究的主要终点是随机分组后第28天的死亡率。零假设H0:πSOC=πSOC +英夫利昔单抗与备择假设的检验是双向的吗H1:πSOC≠πSOC +英夫利昔单抗使用Fisher精确检验，显著性水平alpha = 0.05。两组患者死亡的绝对和相对频率分别被报道。相对风险、风险差和需要治疗的数量(NNT)作为效果指标，每个指标的置信区间为95%。

次要终点将根据结果测量的分布特性和数据类型进行适当的统计检验。如果描述性分析的结果证明了这一点，可以添加进一步的探索性分析。

传播

标准方案项目:在报告本研究方案时遵循了介入试验建议(SPIRIT)指南[27］．为了向科学界和医护专业人员传播研究结果，研究小组将根据联合报告试验标准(CONSORT)的标准，在同行评审期刊和适当的科学会议上发表和介绍研究结果[30.］．次要结果和补充科学计划结果的报告将坚持加强流行病学观察性研究报告(STROBE)标准[31]以及透明报告个人预后或诊断的多变量预测模型(TRIPOD标准)[32]，如适用。作者资格将遵循国际医学期刊编辑委员会(ICMJE)的建议。对于公众和其他相关群体，调查结果将通过大众媒体和社交媒体传播。

在当前研究期间分析的数据集和统计代码可根据合理要求从通讯作者处获得，完整的协议也是如此。

道德

知情同意

指定的研究医生将获得愿意参与的患者的书面知情同意。对于补充科学计划，将另行获得书面知情同意。不能给予知情同意的患者不符合参与研究的资格。患者可以在任何时候撤回同意而无需提供理由。在这种情况下，如果有必要，某些数据集可以继续存储和使用，以证明所使用药物的效果，保护患者的合法利益，或遵守根据德国药品法(AMG)提交完整药物批准文件的义务。

伦理和监管审批，研究注册和数据管理

该研究的当前版本(1.0版，2021年5月10日)已获得耶拿friedrich - schler大学伦理委员会(2021-2236-AMG-ff, 2021年5月27日)和paul - ehrlich研究所伦理委员会(4513/01,2021年5月27日)的批准，并符合《赫尔辛基宣言》和AMG。注册地址为ClinicalTrials.gov(NCT04922827)和EudraCT(2021-002098-25)。基于web的数据输入通过加密数据链(HTTPS)进行，并使用假名患者识别号码。数据管理软件(OpenClinica, Waltham, Massachusetts, USA)符合良好临床实践指南(21 CFR Part 11)。数据存储在耶拿临床研究中心和耶拿大学医院的服务器上。合作研究组的患者数据集将以匿名形式传输。耶拿临床研究中心将根据监测计划在所有研究中心进行试验监测。此外，还成立了一个数据安全监测委员会(DSMB)，由独立于资金来源和研究团队的临床医生和统计学家组成。委员会将每年或必要时召开一次会议，并协助首席研究员(PI)根据DSMB图表评估研究药物的安全性。如果招募率不足，新的科学证据禁止继续或出于患者安全的原因，PI可以停止或终止研究。对研究方案的任何更改都必须提交给相应的委员会，并在修正案中获得批准。

讨论

这项随机对照试验包括在选定的COVID-19和明确定义的过度炎症患者组中使用TNF-α-抗体英夫利昔单抗抗炎治疗的靶向方法。多中心设计有利于研究结果在医疗水平相近的医院间的转移。如果英夫利昔单抗被证明优于标准治疗，这可能反映在疾病严重程度和死亡率的降低上。这项研究的结果可能会影响COVID-19患者的治疗，并影响全球范围内的疾病进程，因为英夫利昔单抗在全球范围内均可获得，并获得了多个国际药物机构的批准。

由于COVID-19疾病的新颖性和不断扩大的关于新治疗方法对发病率和死亡率影响的证据的短暂性，我们决定选择SOC作为比较对象，以不拒绝患者最先进的治疗选择。在本试验过程中，如果获得某些治疗方法的新证据，COVID-19患者的标准治疗方案可能会改变。目前，其他抗炎治疗方案正在对重症患者进行试验。如果这些成为护理标准的一部分，这可能会提高对照组临床恶化患者的死亡率，从而影响本试验的主要终点。

开放标签设计可能由于缺乏安慰剂而高估了治疗效果。然而，出于伦理上的原因，控制soc组的患者应根据目前的临床证据和治疗医师的建议，在临床恶化的情况下接受抗炎治疗。在这里，开放标签研究设计使治疗医师能够识别患者属于哪一组，而无需开盲。

我们意识到，由于SARS-CoV-2的传播力和毒性的变化，大流行的过程受到强烈波动的影响。这项研究是在特别严重的COVID-19病例导致高发病率和高死亡率时计划和启动的。目前，我们无法预测随着人群免疫力的提高和流行毒株毒力的降低，COVID-19的严重程度是否会再次增加到可以完成本研究招募的程度。然而，即使样本量不足以回答主要终点，计划在疾病过程中对患者生物材料的分子分析也将导致科学知识的增加。

鉴于COVID-19在全球范围内的高发病率以及大流行对社会、卫生保健和经济系统的巨大影响，在治疗这种新疾病方面取得的任何进展都将是巨大的成功，因为它不仅影响到患者个体，而且影响到整个卫生保健系统和经济。

试验状态

该研究方案的当前版本是1.0(2021年5月10日)。2021年6月18日开始招聘。招聘工作预计于2023年4月完成。

数据和材料的可用性

在当前研究方案的开发过程中没有生成或分析数据集。在遵守道德和数据隐私限制的前提下，相关数据将在发表后经合理要求提供给通讯作者。

缩写

AE:

不良事件

AMG:

德国药品法

ARDS:

急性呼吸系统疾病综合症

配偶:

试验报告综合标准

COVID-19:

2019冠状病毒病

DSMB:

数据安全监察委员会

FAS:

完整分析集

il - 6:

白细胞介素- 6

PI:

首席研究员

SAE:

严重不良甚至

SARS-CoV-2:

严重急性呼吸综合征2型冠状病毒

斯:

加强流行病学观察性研究的报告

肿瘤坏死因子-α:

肿瘤坏死因子α

三脚架:

透明报告个人预后或诊断的多变量预测模型

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    文章谷歌学者

下载参考

确认

我们感谢Julia Josephine博士Müller，耶拿临床研究中心，感谢她对项目管理的支持。

资金

由Projekt DEAL启动和组织的开放获取资金。这项研究的主要赞助商是弗里德里希-席勒耶拿大学(通过uniklinikum-jena.de联系)。这项工作由德国联邦教育和研究部(资助号BMBF 03COV08到SMC)资助。Celltrion Healthcare(匈牙利，合同:I 5479)将提供部分研究药物。研究药物的赞助商、资金来源和制造商在研究的设计中没有任何作用，也不会在研究的执行、分析、数据解释或公布结果的决定中发挥任何作用。

作者信息

作者及隶属关系

  1. 耶拿大学医院麻醉科和重症监护室，德国耶拿，Am Klinikum 1,07747

    西纳·m·科尔杜威，查尔斯·诺，弗兰克·布卢斯，菲利普·鲍姆巴赫和迈克尔·鲍尔

  2. 德国耶拿大学医院脓毒症研究中心

    西娜·m·科尔杜威，查尔斯·纽，菲利普·鲍姆巴赫

  3. 德国耶拿大学医院败血症控制和护理中心(CSCC)

    西娜·m·科尔杜威，弗兰克·布鲁斯，迈克尔·鲍尔

  4. 耶拿大学医院临床研究中心，耶拿，德国

    乌尔丽克•舒马赫

  5. 德国耶拿大学医院内科四科门诊

    Philipp Reuken & Andreas Stallmach

作者
  1. 西娜·m·科尔杜威
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  2. 查尔斯Neu
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  3. 弗兰克Bloos
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  4. 菲利普·鲍姆巴赫
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  5. 乌尔丽克•舒马赫
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  6. 迈克尔。鲍尔
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  7. 菲利普Reuken
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  8. Andreas Stallmach
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贡献

主要研究单位:AS、SMC;研究构想:SMC、AS;对研究设计的贡献:SMC, CN, FB, PB, US, MB, PR, AS;现场实施:SMC、CN、PB、PR;作为;病例报告表起草:CN、PB、SMC、pr。样本量规划及统计分析:US、PB;资助获取和BMBF资助持有人:SMC。稿件起草:SMC、CN、PB;投稿前修改稿件:SMC, CN, FB, PB, US, MB, PR, AS。所有作者都阅读并批准了最终的手稿。 Patients and/or the public were not involved in the design, conduct, reporting and dissemination of this study.

相应的作者

对应到西娜·m·科尔杜威．

道德声明

伦理批准并同意参与

该研究的当前版本(1.0版，2021年5月10日)已获得耶拿friedrich - schler大学伦理委员会(2021-2236-AMG-ff, 2021年5月27日)和paul - ehrlich研究所伦理委员会(4513/01,2021年5月27日)的批准，并符合《赫尔辛基宣言》和AMG。

所有参与本研究的患者将获得书面知情同意书(详见方法部分)。

根据AMG的要求，患者参与试验的潜在伤害保险。

发表同意书

本文不提供参与者的识别图像或其他个人或临床细节，也不会在试验结果报告中显示。同意材料可按要求从通讯作者处获得。

相互竞争的利益

在研究之外，AS还获得了AbbVie、Amgen、Celltrion、Janssen、MSD、Mundipharma和Takeda的咨询费用;AbbVie、Amgen、FalkFoundation、Janssen、MSD和武田提供的讲座费和旅行住宿支持;艾伯维和Celltrion的研究经费。所有其他作者声明没有利益冲突。

额外的信息

出版商的注意

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权利和权限

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引用本文

科杜威，s.m.， Neu, C.，布鲁斯，F。et al。英夫利昔单抗治疗严重COVID-19患者(INFLIXCOVID):一项随机、对照、多中心、开放标签II期临床研究方案试用23737(2022)。https://doi.org/10.1186/s13063-022-06566-5

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关键字

  • 新型冠状病毒肺炎
  • 传染病
  • 呼吸道感染
  • 分子诊断
  • 随机对照试验

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ISSN: 1745 - 6215

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