EXOWALK®在机电辅助步态训练中的有效性和安全性:随机对照试验研究方案

背景

高强度重复任务训练可能是促进脑卒中后运动恢复最有效的策略，机电辅助步态训练是治疗方案之一。然而，传统的步态训练和机电辅助的步态训练之间的区别仍然很难明确。

方法

该研究是一项针对中风患者的多中心、随机、平行组临床试验。国内3家临床研究所(东国大学一山医院、忠南大学医院、首尔大学盆唐医院)将参与临床试验，并登记144名中风患者。根据随机化表，入组患者被分为两组，实验组和对照组。此外，患者每周治疗5次，每次半小时(一次)，持续4周。两组均进行基础康复治疗(中枢神经系统发育治疗和力量锻炼)，实验组进行机器人行走康复治疗，对照组进行常规步态康复治疗。主要终点变量是功能性行走类别(FAC)，它决定了独立行走的程度，在治疗前、治疗后和治疗4周后进行测量。次要终点变量是11个考虑运动功能和范围的变量，与主要终点变量同时测量。

讨论

关于机电辅助步态训练对脑卒中患者的有效性的数据仍然不足，缺乏大规模的研究。因此，这里描述的研究是一项针对中风患者的大规模研究，可以补充之前其他研究中提到的局限性。此外，本文所述的临床研究包括可以确定行走能力的物理流行病学分析参数。本研究结果可以证明EXOWALK®机电辅助步态训练的推广有效性和安全性。

试验注册

临床研究信息服务(CRIS)，韩国KCT0003411，于2018年10月30日注册

中风后的步态训练具有提高行走速度的潜在好处，因为训练可以在行走质量和经济方面取得类似的改善[1］．对于步态康复，高重复练习可恢复步态功能[2］．目前，主要在欧美国家开发了一批由跑步机和外骨骼组成的康复机器人，用于辅助脑损伤患者进行行走训练，部分已实现商业化。开发了自动化机电步态训练装置，以减少对治疗师的依赖[3.］．

需要重复任务的机电辅助步态训练可以提高神经可塑性，运动学习专注于脑组织的重组，从而获得更好的平衡和更快的步态速度[4］．7篇论文在2017年Cochran综述中得出结论，接受行走康复机器人治疗的组比接受常规步态康复治疗的组更有效，6篇论文没有得出结论[5］．许多证据表明，高强度重复的特定任务练习可能是促进中风后运动恢复的最有效策略，因此，机电辅助步态训练是治疗方案之一[6］．此前对该设备的研究表明，每天30分钟的机电辅助步态训练，每周5天，持续4周，与物理治疗师进行的步态训练一样有效[7］．最近的一项研究报告了机电辅助步态训练对慢性脑卒中患者步态功能的有效性[8］．

由物理治疗师进行常规步态训练是脑卒中患者的标准步态训练方法。机器人康复技术引入后，许多研究通过将机电辅助步态训练与传统步态训练进行比较，来考察其有效性[5］．然而，许多研究仍然难以明确常规步态训练与机电辅助步态训练的区别，并提出了参与者不足的局限性原因之一[9,10,11］．现在我们需要进行大规模的随机设计，通过将机电辅助步态训练与物理治疗师辅助的常规步态训练进行比较，来确定其有效性。

EXOWALK®(HMH Co.， HR-01, A67020.02, Grade 2，韩国)是最近开发的机电外骨骼辅助步态训练设备。与目前流行的外骨骼相比，这种设计提供了稳定而牢固的站立能力，几乎没有摔倒的机会，并且无需额外的拐杖或助行器。这样的设计是用户友好的，不需要一个安全带的重量支持。这项技术的有效性和安全性的临床数据需要探索这一新市场。为此，为建立医保注册新医疗技术认证和康复机器人治疗的临床疗效和安全性依据，针对脑卒中行走障碍患者开展了新型医疗器械EXOWALK®行走康复的安全性和有效性临床试验。

我们通过更保守地设置步态功能的变化来估计样本量，并进行了多中心、大规模随机设计，以确定使用EXOWALK®机电辅助步态训练的有效性。

研究设计

本机电辅助步态训练器EXOWALK®(HR-01)的有效性和安全性研究是一项多中心、随机、优势、平行组研究，分配比例为1:1。所有参与者均为中风患者。在国内，东国大学一山医院、忠南大学医院、首尔大学盆唐医院等3家临床研究中心参与了此次试验。符合纳入标准的144名参与者被分配到试验组和控制组各72名。如果研究方案发生变更，变更情况和原因将通过电子邮件传递给参与研究的组织。修改后的研究方案提交IRB审议。

实现充分参与者登记的一项战略是促进在医院张贴海报和传单，供病人和访客查看。每位参与者在入组前提供知情同意。研究主任用大众容易理解的术语向患者解释同意书的内容30分钟。我们确定参与者的行程，并安排一个可访问的日期，以防止参与者退出并完成后续研究。此外，当访问日期临近时，我们会提前通知参与者。

筛选

筛查是基于同意协议的患者、符合纳入和排除标准的患者以及医院的数据进行的。目标样本量为144名参与者。资格评估由康复医生根据纳入和排除标准进行。评估合格后1周内纳入患者。

包含/排除

对患者进行中风筛查，进行10次或更多的简易精神状态检查(MMSE)，改良阿什沃思量表(MAS) 2级或更低，并在辅助下站立。排除以下患者:(1)认知能力差，难以执行指令的患者;(2)共济失调;(3) MAS 3级及以上患者;(4)严重腿部关节炎患者;(5)小腿关节肿胀导致行走困难;(六)不能进行其他步行训练的。

合规

对每次就诊的每位患者进行临床依从性评估。

在研究过程中，记录使用的研究医疗设备、治疗次数和就诊间隔。治疗人数通过每次访问的计数和与研究人员的交叉验证来确认。负责研究用品处理的工作人员负责设备问责。医疗器械问责制记录在一个表格上，参与患者评估的其他工作人员无法查阅。

除了常规监测程序外，还启动了良好临床规范(GCP)质量保证审核，审核的目的是评估是否符合GCP原则、国际和当地监管要求以及研究方案。

数据收集和管理

本研究根据研究方案，在临床试验开始前使用新创建的纸质病例报告表(CRF)。临床研究中心的临床研究协调员(CRC)负责CRF的撰写。为所有参与者创建CRF后，执行数据编码。

两个独立的输入人员分别输入不同的数据库。使用SAS程序(V.9.3或更高版本)验证输入的数据是否匹配，如果不匹配，请根据CRF检查数据并修改数据。在进入数据库之前，设置最小输入规则，并对输入人员进行培训。输入规则有助于提高输入数据的可靠性，减少输入时可能发生的输入错误，输入人员按照数据输入标准操作程序(SOP)进行输入。如果需要电子数据传输，数据库程序员(DBP)将带注释的CRF和表模式传递给研究人员。

为了保护参与者的个人数据和数据安全，我们维护了物理安全，防止收集到的个人数据泄露。所有参与者的纸质crf和电子文件都存储在一个安全的、访问控制的空间或上锁的文件柜中。文件在临床试验完成后保存和管理5年。

随机和盲法

本研究为多中心、平行组、单盲试验。在本临床试验中，符合所有参与者纳入/排除标准并同意参与本研究的参与者根据随机化表被分为实验组和对照组两组。随机化是由独立的统计学家使用由SAS版本9.4中的块随机化方法计算机化的随机数生成器执行的。Cary, NC, USA)或更晚。为每个研究所创建一个单独的随机化文件。结果评估者采用盲法以减少偏倚。为了通过减少测量误差来提高可靠性，由具有5年以上经验的理疗师进行干预和评估。在入组时，我们指示患者不要向结果评估者透露他们的分配臂。盲化是通过将研究设备的处理和分配任务分配给一个独立的研究团队成员来实现的，该成员被解除盲化，并提供随机化时间表。

随机化方案可在紧急情况下查看，如严重不良事件(SAE)，此时应移除任何参与者的盲区。在这种情况下，我们将描述为什么应该发布随机化，程序，所需的文件，一系列的治疗，和参与者的评估。

治疗和评估

由具有5年或以上经验的不同物理治疗师进行治疗和评估，通过最小化测量误差来提高可靠性。实验组采用EXOWALK机电辅助步态训练，对照组由治疗师进行常规步态训练(图2)。1)．传统的步态训练包括物理治疗师辅助的言语命令和身体接触的步态训练。两组患者每次训练30分钟，每周5次，持续4周。1)．两组患者均继续接受其他物理和职业治疗。

本研究提出的电化学辅助步态训练干预是一种已经在临床得到验证和应用的治疗方法，目前在研究机构应用于脑卒中患者。从各个角度验证机电辅助步态训练的有效性的学术研究没有预期的副作用。然而，由于机器人的性质，与常规训练相比，进行了大量的治疗，这可能会导致肌肉无力痉挛和疲劳。为了防止这种情况，训练时要根据专业治疗师的指导进行充分的休息。

现有的康复治疗

两组患者均接受现有康复治疗。现有的康复包括神经发育治疗(NDT)和力量训练。NDT是一种康复治疗，通过使用Bobath技术激活瘫痪下肢的反射动作，诱导坐姿和站立姿势的平衡和控制。力量训练是增加瘫痪肌肉活动范围的机动训练，是提高力量的力量训练。

机电辅助步态训练

实验组在现有康复治疗的基础上，进行机电辅助步态训练。该医疗设备为EXOWALK®(HR-01)，是一款正在进行临床试验的下肢康复机器人。

常规步态训练

作为在对照组进行的治疗，物理治疗师引导和行走患者，同时在参与者的侧面或背后协助。

结果测量

在本研究中，筛查后测量并记录参与者的人口学和临床特征。人口统计资料记录性别、出生日期、身高、体重、有无关节问题。临床特征共记录5项筛选标准。筛查标准为诊断名称、残疾原因(脑梗死、脑出血)、瘫痪侧(Rt.、Lt.、both、四肢瘫痪)、意图表达的可能性(标准:MMSE 10级及以上)、下肢痉挛MAS评分(标准:MAS 2级及以下)。

主要的结果

功能性行走类别(FAC)是通过简明水平评估确定独立行走存在的主要终点。在基线(治疗前)、基线后4周(治疗后)和末次治疗后4周(随访)对主要终点进行一次评估，共进行三次评估(表2)1)．FAC是根据行走时需要辅助的程度除以1到6进行评估的变量，2017年Cochrane综述中关于康复机器人的研究论文的有效性评估结果显示，FAC占比超过55%。FAC级别范围从“非功能”的1级到“独立水平和非水平表面”的6级。

二次结果

次要终点为Rivermead活动指数(RMI)、10米步行测试(步行速度)、6分钟步行测试(步行能力)、运动指数(MI)、Berg平衡量表、韩国版改良Barthel指数(K-MBI)、步数、Borg量表、摆动时间不对称、步长不对称和推进不对称。这些评估分别在基线(治疗前)、基线后4周(治疗后)和末次治疗后4周(随访)进行一次，共进行三次评估(表2)1)．

第二个终点共有11项评估。首先，RMI评估运动技能，由15个问题逐步组成，取决于床的旋转到跑步的水平。共有15个问题，如果是1分，如果不是0分，问题的总和作为评估的结果。其次，步行速度是一个10米步行测试，测量10米步行过程中的速度，单位为米每秒(m/s)。同样，第3项步行能力是6分钟步行测试，以米(m)为单位，测量可以行走6分钟的距离。第4项MI是通过测量从脚踝到膝盖的小腿力水平，以1 ~ 99分制进行评估的项目。这些评估项目由三个问题组成，每个问题的分数为0/9/14/19/25/33，是评估结果的总分。第5次伯格平衡量表是评价平衡能力的项目，分为0 ~ 56分。共14道题，每道题从0分到4分，总分作为评价结果。第六个K-MBI从0到100分评估日常活动的独立性。该评估项目由10个问题组成，同样，总分被用作评估的结果。 The seventh step counting measures the total number of steps performed by the patient during the specified walk-through time using the same mechanical counter by the three institutes. The measured number of steps is then used as a result of the assessment. The definition of a walk is the number of times a foot touches the ground again. The eighth Borg scale uses Borg’s rating of perceived exertion. Perceived exertion is defined as how much effort it takes to move or exercise. This item evaluates the cognitive level of the subjective effort intensity of the participants in the exercise from 0 (no breathlessness at all) point to 10 (maximal) points. Lastly, the three evaluation items are measured by motion analysis devices. There are swing time asymmetry analyzing gait phase, step length asymmetry analyzing gait phase, and propulsion evaluation item analyzing propulsion.

此外，在基线后4周(治疗后)，询问实验组和对照组患者机电辅助步态训练的可用性评估。同时，进行治疗的治疗师也受到了质疑。本评估的目的是通过验证各类步行式机电辅助步态训练器的可用性水平，验证可用性评估的信度和效度，来验证和补充评估项目。

最后，在随访评估期间，患者接受随访评估问卷，以确定患者是否接受了为期4周的随访观察。

运动分析装置

在研究评估中，有两种类型的运动分析设备被使用。

步态分析系统HumanTrack (Rbiotech, 1806A_DA004_H1FS)是一种不受空间限制，仅能在5-7米距离进行行走分析的机器，即使是重病患者也可以借助辅助仪器进行测量。

Freemed (Rbiotech, 1807A_MX20321)是一款足压测量系统，可让患者和普通人评估静态和动态足压、行走和平衡能力。在静态检查中，可以通过足底压力的分布来分析医学/外侧和前后方向的载荷比，在动态足部低压检查中，不仅可以提供足部角度站立装置(实例相位)和摆动相位的比值等时空参数，还可以提供行走压力、平均能见度和行走力。

安全评估

临床改变的物理内容由审核员、从业者和患者在每次访问时报告。记录所有适应症、发病数据和周期。

样本大小

主要终点是训练前后FAC的差异。该参数可从以前的试验中获得数据(Hiroko Watanabe et al. 2014)。Hiroko Watanabe等人利用行走康复机器人的代表装置——混合辅助肢体(HAL)对提高中风行走能力进行了研究。根据参考文献，试验组和HAL组现有医疗器械的平均变化分别为0.54和1。本研究中使用的新开发的医疗设备预计比HAL组产生约25%的性能结果，假设变化为1.25。因此，我们假设试验医疗器械的FAC变化量与比较器械的相差为0.71，保守处理标准差，以1.4为最大值。样本容量估计采用双侧检验。在0.05显著性水平下，每组总功率达到80%的参与者人数为65人。为了考虑到可能的10%的退出率，每组72人登记144人。

统计分析

人口学和临床特征信息中的性别、关节问题障碍、残疾原因、麻痹侧等分类变量将以n(%)。预同质性将用卡方检验或费雪精确检验进行分析。年龄、身高、体重、意向表达的可能性、下肢痉挛MAS评分等连续变量将以均数±标准差(SE)和范围表示。预同质性将使用Student 's进行分析t-test或Wilcoxon的秩和检验，取决于是否满足正态假设。

对于所有主要和次要预后的连续变量，治疗后测量结果将显示技术统计量、观察患者数、平均值、SE和范围，并使用Student 's比较组间差异t-test或Wilcoxon秩和检验，取决于正态假设的满足程度。组内治疗前后差异的比较分析将采用任一配对方法进行t-test或Wilcoxon 's signed tank test，取决于正态假设的满足程度。在分析连续变量时，当人口学和临床特征的前同质性结果中似乎存在需要控制的变量时，将变量设置为协变量后进行协方差分析。

关于亚组、调整分析和分析人群定义的更多细节可在研究摘要的临床试验网站(clinicaltrials.gov, KCT0003411)中获得。

所有数据将使用SAS 9.4或更高版本进行分析。所有统计检验均为双侧检验，显著性水平设置为0.05。

薪酬计划

如果发生与本临床试验直接相关的损害或损害，临床试验经理将负责根据受害者赔偿条例提供损害赔偿。在出现副作用的情况下，受害者将使用已知的治疗方法进行治疗。因临床试验发生不良事件的，应当予以妥善处理，直至受试者康复，并按照临床试验受害人赔偿规定赔偿临床试验医疗器械造成的损害。

自动化机电步态训练装置已被开发出来，其有效性已得到证实[12,13］．然而，其他报告记录了机器人辅助治疗联合常规物理治疗与单独常规治疗在步态恢复方面的相似或更好的效果，特别是在亚急性中风患者中[14,15］．本临床研究旨在验证一种最近开发的医疗设备，并证明机电辅助步态训练器EXOWALK在中风患者中的安全性和有效性。

国内外关于机电辅助步态训练对国内患者效果的研究文献较多，尚缺乏大规模的研究。因此，本文所述的研究是一项针对国内患者的大规模研究，可以补充之前其他研究中提到的局限性。此外，本文所述的临床研究包括可以确定行走能力的物理流行病学分析参数。因此，可以证明机器人治疗对行走是有效的。该临床是由三家机构在彻底的随机抽样系统中开展的针对国内患者的多中心研究，因此有可能证明其可推广的有效性和安全性。

临床试验方案已在大韩民国临床研究信息服务(CRIS)中注册。CRIS已加入世界卫生组织(WHO)国际临床试验注册平台(ICTRP)，成为全球第11个在韩国的代表性初级注册中心。在CRIS中登记的研究信息自管理者批准之时起在网上实时披露，并定期向世界卫生组织国际研究中心传送，以供外国研究人员和公众使用。患者招募工作已于6月完成。患者最后注册日期为2020年6月29日。共有144人登记。预计2020年底前完成试点。本协议版本为1.4(2019年4月4日)。

本研究中分析的数据集可根据合理要求从通讯作者处获得。

克里斯:

临床研究信息服务

KHIDI:

韩国健康产业发展研究院

患者:

简易精神状态检查

MAS:

改良阿什沃斯量表

CRF:

病例报告表

儿童权利公约:

临床研究协调员

SOP:

标准操作程序

菲律宾:

数据库程序员

SAE:

严重不良事件

无损检测:

神经发育疗法

前沿空中管制官:

功能性行走分类

RMI:

里弗米德流动性指数

小姐:

Motricity指数

K-MBI:

韩国版的改良巴特尔指数

哈尔:

混合辅助肢体

SE:

标准错误

ANCOVA:

协方差分析

IRB:

院校检讨委员会

本研究由韩国卫生与福利部(资助号:HI18C2324)通过韩国卫生产业发展研究院(KHIDI)资助的韩国卫生技术研发项目资助(资助号:HI18C2324)。

作者及隶属关系

1. 韩国高阳市东国大学医学院生物统计系

   Chi-Yeon Lim

2. HMH有限公司，仁川，大韩民国

   高文贞和李金元

3. 韩国忠南国立大学医学院康复医学系

   徐景福

4. 首尔国立大学盆唐医院康复医学系，首尔，韩国

   Nam-Jong沉重的一击

5. 东国大学姿态科学研究所，东国大学医学院，高阳，韩国

   妍教南和范善权

6. 韩国高阳，东国大学医学院康复医学系

   范善权

贡献

SKB、NJP、BSK和JWL构思并实施了这项研究，并为开展临床试验做出了重大贡献。CYL撰写了该稿件的初稿，MJK参与设计并制作了部分章节。所有署名作者均遵守试用．所有作者都同意出版。

相应的作者

对应到范善权．

伦理批准并同意参与

本研究方案得到了东国大学一山医院机构审查委员会(IRB No. 1)的批准。DUIH 2018-08-026-001，版本N/A)，忠南国立大学医院的IRB (IRB No.;CNUH 2018-09-033，版本N/A)，首尔国立大学盆唐医院的IRB (IRB No.;B-1810/497-001，版本1.0)。研究者按照《赫尔辛基宣言》和国际协调良好临床规范会议(ICH-GCP)进行研究，并在IRB批准后启动研究。

当方案修改时，机构的研究人员使用按照SOP编写的批准表格中的研究方案进行IRB批准。

每位参与者在入组前提供知情同意。研究主任用大众容易理解的术语向患者解释同意书的内容30分钟。向参与者提供一份已签署的同意书。本试验不涉及收集生物标本进行储存。

相互竞争的利益

作者宣称他们之间没有利益冲突。

出版商的注意

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