学习设置{9}
这项研究将在加拿大各地医院的5个ICU/豪室进行。参与的地点包括皇家哥伦比亚医院、萨里纪念医院、皇家禧年医院、纳奈莫地区总医院和圣博尼法斯医院。
资格标准{10}
以下是入选标准:
- 1.
ICU / HAU入学。
- 2.
存在中心静脉导管需要锁定。这包括三腔中心静脉导管(隧道式和非隧道式)、透析管线、植入血管通路装置(IVADs)和外周插入中心管线(PICCs)。
- 3.
18岁。
排除标准如下:
- 1.
已知对EDTA敏感。
- 2.
确诊或疑似怀孕，因为4%的EDTA四钠尚未被研究用于怀孕人群。
- 3.
拒绝接受血液制品的患者(由于抽血较少和特殊的血液保存程序)。
- 4.
医生、患者或临时替代决策者(TSDM)拒绝。
- 5.
目前参与任何其他可能混淆主要结果测量的研究。多项研究的联合注册将在个人基础上考虑。
- 6.
之前参与研究的患者。参加第一阶段研究的患者没有资格(再次)参加第二阶段研究，参加研究并转移到另一参与医院的患者没有资格(再次)参加接收医院的研究。已从该病房出院到另一医院病房并再次入住重症监护病房的患者不符合重新纳入研究的资格。
谁会接受知情同意?{26}
在Tri-Council政策声明2的指导下，本研究已被相关伦理委员会批准放弃同意(根据第3.7A条)，原因如下:4%四钠EDTA被认为至少与护理标准一样安全，并获得了加拿大卫生部的批准，4%四钠EDTA很有可能比护理标准更安全，在以前的临床使用中没有不良后果的报道，由于快速决定使用CVAD锁并且需要立即使用，因此延迟或完全同意的过程不可能完成研究。由于参与研究的患者数量造成的实际障碍，研究人员不可能在治疗结束后通知所有患者他们参加了临床试验。
在研究过程中，与试验相关的提醒和标志将出现在每个单元。如果患者或护理人员对试验有疑问，将提供患者/护理人员信息信以及研究协调员的联系信息。患者/护理人员将被告知，他们可以随时将自己或其家庭成员从试验中移除，对他们的护理不产生任何后果。
关于收集和使用参与者数据和生物标本的额外同意条款
本试验不涉及收集生物标本储存(见项目{33})。
干预措施
选择比较国的解释
与试验干预比较的是护理标准CVAD锁定。这包括用于中心静脉导管和外周插入中心导管的生理盐水，以及用于血液透析导管的柠檬酸盐。由于这项研究的目的是确定4% EDTA在预防CVAD并发症方面是否比当前的护理标准更有效，我们必须将这种替代方案与当前的实践进行比较。
干预描述{11a}
入住ICU/HAU后，任何符合标准的CVAD患者都将被纳入研究。患者将接受标准护理锁或4%四钠EDTA锁液，这取决于治疗医院的随机化状态。在锁定过程中使用的含有4%四钠EDTA溶液或标准护理锁定液的注射器(称为“锁定套件”)将由研究药房根据单元的随机化状态提前准备好。它们将被清楚地标记为仅作为锁定溶液使用，并放置在患者床边。注射器将准备一个额外的标签，以提醒护士不要在怀孕患者或拒绝任何血液制品的患者使用注射器。除了床边评估，研究协调员还将每天检查每个接受锁定溶液的患者，以收集数据并确保符合研究方案。护士将根据护理标准使用准备好的注射器锁定和维护每个CVAD。每个患者床边的注射器供应将由研究药房和研究协调员根据需要补充。登记可以每天24小时，每周7天，因为护士可以随时获得特定于单位随机状态的锁定注射器。
药物、维持液、升压药或麻醉将根据护理标准通过CVAD进行管理。一旦导管腔不再用于持续输注，将吸入剩余药物，并按照护理标准使用20ml 0.9%氯化钠湍流冲洗方法冲洗。对于随机分配到实验组的患者，根据导管制造商的说明书，将导管锁定在4%四钠EDTA的适当体积下。除了使用生理盐水或柠檬酸盐作为锁定液外，这些程序将对随机分组的患者保持完全相同。通过目测，实验解决方案和控制解决方案难以区分。
所有进一步的导管程序和维护将根据护理标准进行。对于所有锁定的导管，冲洗频率为每12小时一次(透析导管为72小时)。在此过程中，将用标准护理锁锁住的导管抽吸，用10ml 0.9%氯化钠湍流冲洗，并重新装入适当体积的标准护理锁。对于随机接受4% EDTA四钠钠治疗的医院患者，除了继续使用4% EDTA四钠钠锁定外，程序将完全相同。两组中性排量帽更换程序保持不变。这包括每96小时更换一次，在通过帽抽血后，如果帽被拆除，污染，损坏，和根据需要。
无论使用何种类型的锁定解决方案，插入部位、CVAD系统和通畅度的定期评估将根据护理标准继续进行。根据每家医院使用的成人CVAD维护记录，护士将评估敷料是否安全、干燥和完整，并在每班开始时触诊现场并检查系统。插入和连接的位置将按照标准协议每4小时重新评估一次。敷料和油管更换也将根据两组的护理标准进行。
如果需要重新打开锁住的管线(用标准护理或4%四钠EDTA溶液锁住)进行额外的药物治疗，将评估管线的通畅程度，吸入锁住的溶液，并在进一步给药前用20ml 0.9%氯化钠冲洗。在给药和溶液之前，通过抽吸回血的能力和无阻力冲洗CVAD的能力来评估通畅性。如果线路不通畅，护士将评估闭塞，并进行标准的闭塞诊断和治疗。根据护理标准，CVADs将继续在每个患者的最早机会被移除。4%的EDTA被证明是安全的，如果它无意中冲进患者体内，从而确保了对这些脆弱患者使用的足够安全。
停止或修改已分配干预措施的标准{11b}
患者可随时退出试验。入选后发现排除标准的患者将退出研究并排除在分析之外。
提高干预依从性的策略{11c}
患者自己不需要做任何事情来坚持干预或提供主要和次要结果的测量。干预本身将由每个中心的ICU/HAU工作人员管理。确保工作人员遵守实验程序的策略包括在实验开始前和试验期间就试验的目的和程序进行教育。ICU/HAU的工作人员也是协议开发的一部分，以确保将实验程序无缝地纳入标准工作流程。主要和次要结果已经作为护理标准的一部分被捕获，并将记录在患者图表中。这些图表将由研究人员审查，以填写研究案例报告表(crf)。
试验期间允许或禁止的相关伴随护理
临床护理将继续由患者的医疗团队自行决定。干预措施是将CVAD锁定液仅保留在CVAD腔内;它永远不会进入病人的血液循环。锁定液将在锁定结束后从导管中抽出。因此，不存在药物相互作用的可能性，我们预计在基于其他类型的伴随护理的患者招募方面没有任何限制。
审判后护理的规定{30}
参与试验没有预期的伤害和补偿。
结果{12}
主要成果如下:
- 1.
发病率如下:确诊CLABSI为根据弗雷泽健康CLABSI诊断算法诊断(见附加文件)1)根据NHSN指南，由于阻塞和/或导管阻塞需要使用阿替普酶的CVAD更换。综合发病率将计算为事件数除以导管天数。在ICU/HAU并放置导管期间，患者被认为有危险。除CLABSI外，24小时内发生的多个结果将被算作单个事件;在之前的CLABSI和随后的导管拔除后不到2个日历天内发生的任何事件将被视为归因于之前的导管，并作为单一事件处理。通过查看患者图表和参与与患者治疗护理人员的讨论，每天将对发生结果进行两次监测。结果将根据负责病人护理的临床医生进行测试和诊断。
注意主要结果
在疑似CLABSI的情况下，在所有参与的ICU/豪室中，诊断程序将根据弗雷泽健康CLABSI病例识别算法进行。CLABSI诊断后，患者将接受必要的抗生素治疗。如果护理团队决定更换CVAD是必要的，治疗将按照护理标准进行。在后续的锁定过程中，患者将在研究过程的特定时间点接受与医院其他单位相同的锁定溶液。
将CLABSI而不是CRBSI作为结果来衡量的决定是为了保持试验的真实、实用的设计。CRBSI的诊断需要特定的与研究相关的样本采购和微生物检测，由于试验的规模庞大，成本太高，在后勤上难以实施。此外，CLABSI结果的使用可以比较参与本研究的icu患者与参与加拿大医院感染监测计划的icu患者导管相关感染的发生率[30.］．该监测项目收集了加拿大40家参与医院的医院感染数据，旨在向政府和政策制定者通报医院感染的负担。我们也选择报告相同的结果，以便我们的研究结果可以更广泛地与加拿大其他icu的CLABSI水平进行比较。
为了保持目前的护理标准，CVADs只会根据治疗医生的判断进行感染测试，而不会进行系统测试。这是我们认为CLABSI优于CRBSI的另一个理由，尽管我们认识到CLABSI的结果不如CRBSI诊断那么严格，并且可能被认为是我们工作的一个局限性。
二次结果
所有结果将通过查看患者图表和参与与患者治疗护理人员的讨论，每天进行两次评估。结果将根据负责病人护理的临床医生进行测试和诊断。
- 1.
确诊CLABSI的发病率(根据前面描述的NHSN标准判断)。
- 2.
疑似CLABSI的发病率。疑似CLABSI的病例定义为:未对疑似导管或经导管血液样本进行微生物检测，患者的血液培养结果为与CVAD感染相关的常见细菌阳性，且没有其他可识别的感染来源。
- 3.
检查患者病历上的相关记录并与护理人员讨论确定因闭塞而需要拔除导管的发生率。
- 4.
检查患者病历相关记录并与护理人员讨论确定需要使用阿替普酶导管的发生率。
- 5.
导管相关性静脉血栓形成的发生率，通过检查相关医学影像和患者病历记录确定。
- 6.
根据美国传染病学会临床实践指南诊断的导管定植发生率[31］．
- 7.
通过培养依赖和独立技术从去除CVAD的方便样本中分离出的微生物类型的分类。
- 8.
干预成本相对于医疗保健利用和导管并发症诊断和治疗的相关成本的健康经济学评估
参与者时间线{13}
参与者时间轴在表中描述1．
参与者将在每四个半月期间的前三个半月注册。每个参与者都将被跟踪，直到他们离开ICU/HAU，他们达到28天随访期的终点，或者他们死亡。确诊/疑似CLABSI的发生率、需要移除的导管阻塞、需要使用阿替普酶的导管阻塞、使用阿替普酶阻塞导管的直接费用、导管定植的数据收集将在患者放置导管的时间内，通过面对面讨论和图表回顾相结合的方式继续进行，直到患者从ICU/HAU出院，或死亡(以先发生者为准)。如果在放置导管的最后一天或患者在单位的最后一天进行了血液培养，研究协调员将继续监测患者的图表，以了解血液培养的结果，因为血液感染仍然可能归因于导管。
以监测导管相关静脉血栓发生率的医学影像结果为形式的数据收集将在患者整个ICU/HAU住院期间持续进行，即使所有CVADs已被移除。资深研究人员的临床经验表明，上胸区CVAD的血栓形成有时直到取出CVAD数周后才被发现，因为患者可能需要这么长时间才会出现血栓形成的症状。因此，研究协调员将继续跟踪仍在ICU/HAU但已移除所有中心静脉导管且不再接受研究干预的患者的医学影像结果。
样本容量{14}
在皇家哥伦比亚医院进行的一项为期1个月的观察性研究的结果表明，复合结局的基线风险为20% [32］．分析包括中心静脉导管、PICC管线和血液透析导管。在先前的临床研究中，4% EDTA溶液显示出40-70%的闭塞减少(通过干预前与干预后使用总阿替普酶来衡量)。假设综合结果风险的相对风险保守降低30%，我们的样本量计算是基于绝对风险降低20%至14%。总共需要招募1690名患者以获得足够的动力。
模拟样本量计算使用R进行，模拟运行10,000次，在估计功率中产生0.4%的标准误差。计算假设不同icu的基线风险的标准偏差为0.02，这对应于0.0029的集群内周期内相关性。假设聚类时间段之间的标准偏差为0.001。采用广义线性混合效应模型来生成和分析数据。统计学意义用t-测试自由度等于簇周期数减去周期数减去1 [33］．
招聘{15}
2020年12月在皇家哥伦比亚医院30张病床的ICU和降级病房进行的观察性研究的结果显示，在总共90名患者中，有75名患者符合纳入研究的标准。保守地说，我们的目标是每个参与单位每月每个单位招募至少50名患者。我们不认为招聘存在挑战，因为我们已获得相关道德委员会的放弃同意。
每个时间段有三个半月的登记窗口，每个站点每个时间段预计招募至少175名患者。由于本研究将有5个icu参与，每个站点登记两期，因此共纳入1750例患者。如果有超过85%的患者遵守整个研究方案，则被认为是成功的。
干预措施的分配:分配
序列生成{16a}
随机化仅涉及将5个icu分配到将在第一阶段使用的锁定解决方案。随机化将由健康评估和结果服务中心(CHEOS)的统计学家进行。
隐藏机制{16b}
执行随机化的统计学家将只向研究项目经理(PM)披露分配情况。然后，PM将与每个现场药房联系，告知他们的实验情况，以便他们可以在每个阶段准备适当的锁定套件。临床医生和研究人员的失明将在整个试验过程中保持不变。
实现c {16}
分配顺序将由外部统计人员生成。研究参与者将由指定的研究协调员在每个地点登记。在此期间，每个参与地点的所有患者都将接受该地点正在进行的治疗。
干预的分配:盲法
谁将被蒙蔽双眼
试验参与者、护理提供者、结果评估人员和数据分析师对干预的分配不知情。唯一将被揭盲的研究人员是执行随机化的统计学家、PM和负责提供研究期间使用的锁定套件的研究药剂师。由于4%四钠EDTA、生理盐水和柠檬酸盐中的每一种都将被放置在10mL注射器中，因此试验参与者、护理提供者或结果评估人员将无法区分它们，以保持其致盲。数据分析将在病房外进行，在分析完成之前，每个患者接受的干预类型都是隐藏的。
如有需要，可进行开盲操作。
如果对患者管理有必要进行盲除(例如，在患者管理需要了解治疗分配的不良事件(AE)的情况下)，研究者将能够通过获得研究首席研究者(PI)的批准，联系有权访问分配列表的指定人员来获得该信息。研究PI和指定的个人将每周7天，每天24小时待命。除非在影响临床护理决定的紧急情况下，治疗规则不会被打破。要求开盲的调查人员将记录并提供要求的解释。
数据收集和管理
评估和收集成果的计划
收集到的每个病人的所有信息都将通过查看病人病历或每天与治疗护士交谈来获得。每个站点的研究团队成员将从患者图表和/或由此产生的护理对话中提取每个参与者的研究数据，并将数据直接输入一个安全的电子数据库。首席研究员将指导每个研究地点关于电子和/或纸质crf的数据捕获程序。
计划促进参与者保留和完成随访{18b}
所有实验程序将由ICU/HAU和研究人员在患者住院期间执行。因此，将不会努力提高参与者的留存率。
研究小组成员将对患者进行随访，直到他们离开ICU/HAU、随访期结束或死亡。在离开ICU/HAU后，患者将不再是研究的一部分，也不会被保留。转移出ICU/HAU的患者将不再接受研究锁定溶液，并恢复到他们已转移到的单位的标准护理。为了避免由于参与者数量过多而导致的后勤并发症，离开ICU/HAU到另一个医院单位的患者，他们的原始CVAD仍然插入将不会被跟踪。在实验结束后，将不再对患者进行随访。
数据管理{19}.
数据将由外部数据监控中心管理。安全数据库将根据标准操作程序进行管理，并在整个研究过程中保持在现场的安全位置。
保密{27}
为了维护患者隐私，数据捕获工具、研究药物责任记录、研究报告和通信将识别分配的患者编号。保密标准是通过分配一个唯一的患者识别号来对每个参与研究的患者进行编码。患者姓名或任何识别信息将不包括在传输用于分析的汇总数据中。只有负责数据获取的研究协调员维护的站点登记日志将包含任何个人标识符。在研究期间，这些日志将保存在现场的安全位置。只有研究协调员才能访问这些信息。此外，现场调查人员将允许监测员及其指定人员访问患者的原始医疗记录，包括病史、实验室研究和用药情况，以核实收集的数据并审计数据收集过程。在研究期间，这些信息将被用于数据验证和核对。
本试验/未来使用{33}的生物样本收集、实验室评估和存储计划用于遗传或分子分析
一个方便的例子(n= 15)在主研究员工作时间内因怀疑或确认CLABSI或定殖而被移除的所有导管将被收集并用于生物膜形成分析和微生物分类。在本分析中，从不再需要CVAD且无定植的患者中移除的相同数量的CVAD也将被收集作为对照比较。取出后，这些CVCs将放置在标本袋中，保存在4°C。这些导管将由研究人员进行处理，然后运送到疫苗和传染病组织-国际疫苗中心(VIDO-InterVac)的Aaron White博士的实验室进行进一步分析。根据内部标准操作程序，这些将包括微生物菌落的培养依赖和培养独立分类以及生物膜的分析。
