术前口服地西泮用于在球后神经阻滞麻醉下进行玻璃体切除术的高血压患者术中血压稳定:一项随机对照试验的研究方案

背景

球后神经阻滞作为局部麻醉的一种，常用于玻璃体切除术，术中患者保持清醒。术中紧张和恐惧引起的收缩压(SBP)升高，尤其是有高血压病史的患者，会对手术的安全性产生负面影响，导致脉络膜上出血或视网膜出血。安定有镇静作用，可以缓解手术时的紧张。本研究旨在评价地西泮在手术中球后麻醉的高血压患者术中稳定血压的有效性和安全性。

方法

这项单中心、双盲、随机对照和平行临床试验将包括180例接受神经阻滞麻醉玻璃体切除术的高血压患者。研究参与者将按1:1的比例随机分配到干预组(术前口服安定组)和对照组(术前口服安慰剂组)。主要结果是术中血压控制的有效率(术中所有时间点的收缩压维持在<160mmHg)。次要终点为术中至术后1小时内任何时间点收缩压≥180 mmHg的患者比例，术中平均收缩压和平均心率较基线的变化，以及术后12周内发生术中和术后不良反应的患者数量。将进行逻辑回归模型来比较结果。

讨论

本研究将评估地西泮在高血压患者术中神经阻滞麻醉下稳定血压的有效性和安全性。本试验结果将揭示地西泮是否对有高血压史且需要玻璃体切除术的患者术中血压稳定性有显著影响。如果该试验的结果是显著的，可以设计一个大规模的多中心临床试验。

试验注册

中国临床试验注册中心(ChiCTR)ChiCTR2100041772．2021年1月5日注册。

玻璃体切除术是一种解除玻璃体视网膜牵引力，恢复透明屈光基质的微创手术，已广泛应用于孔源性视网膜脱离、牵引性视网膜脱离、黄斑视网膜前膜、黄斑孔洞等玻璃体视网膜疾病的治疗。这种高水平的现代眼科显微外科手术是在20世纪70年代初发展起来的，在眼科治疗史上被认为是革命性的[1］．随着全球人口的老龄化和玻璃体视网膜病变的日益流行，小尺寸玻璃体切除术正成为一种更广泛应用的手术[2］．这种手术传统上是在全身麻醉(以气体形式吸入)下进行的，以诱导可逆的意识丧失。相比之下，局部麻醉则是对身体的特定部位施以麻醉，以引起局部感觉丧失[3.］．除因个人原因需要全身麻醉的患者外，球后神经阻滞是玻璃体切除术最常用的局部麻醉方法之一;麻醉在肌锥内的球后间隙进行，可以延长麻醉时间，但也会增加眼暴露[4，5］．

现代球后阻滞技术一直被认为是眼内手术麻醉的金标准[6］．然而，患者在手术中是清醒的，这可能导致压力和收缩压(SBP)升高，从而增加视网膜出血和心脑血管事件的风险[7，8］．因此，玻璃体切割术中维持稳定的血压对患者的安全至关重要。

部分正常神经紧张、易失眠的患者在术前即刻或术前一天服用地西泮片，缓解术中紧张，减少术中血压波动。安定，又称安定，是一种长效苯二氮平类药物。该类药物抑制中枢神经系统，具有镇静催眠的临床作用;它们也被用作抗焦虑药和抗惊厥药[9］．口服地西泮可迅速完全吸收，0.5-2小时后血药浓度达到峰值。地西泮主要在肝脏代谢，其代谢物包括地西泮和去甲基地西泮。虽然长期以治疗剂量使用苯二氮卓类药物可导致依赖[10]和认知功能障碍[11]，目前还没有单次剂量引起不良反应的报告。

本研究将探讨地西泮对玻璃体切除术后球后神经阻滞麻醉患者术中血压稳定性的疗效和安全性。对于有高血压病史的患者，我们假设术前口服地西泮在玻璃体切除术期间维持稳定的血压是安全有效的。

概述

这是一项单中心、双盲、平行和随机临床试验(RCT)，在上海交通大学附属上海总医院进行。患者有明确的高血压病史，且病情得到控制，需要玻璃体切除术。我们的假设是，在玻璃体切除术前有高血压的患者中，与安慰剂组相比，术前使用地西泮的患者在手术期间血压稳定的比例更高。在全面的眼科和身体检查后，患者将随机分为地西泮组或安慰剂组。第一名参与者于2021年8月入学。预计完工日期为2023年8月。

客观的

本研究旨在评价地西泮在高血压患者术中神经阻滞麻醉下稳定血压的有效性和安全性。

试验设计

这是一项前瞻性、单中心随机对照试验，患者将被分配到两个平行组。玻璃体切除术和术中血压监测将由有经验的医生进行。该议定书是根据《试验报告综合标准》准则制定的[12，13］．该试验已在中国临床试验注册中心(no。ChiCTR2100041772)。任何方案修改都将通知参与者和试验注册中心。本方案按照标准方案项目:介入试验建议(SPIRIT)编写[14]指引(表1和附加文件1)．试验结果将通过出版物或在科学会议上发表。试验设计流程图如图所示。1．

RCT将招募180名参与者，他们将以1:1的比例随机分为干预组(术前口服地西泮2.5 mg)或对照组(术前口服安慰剂)。患者的高血压史和入院时第一次随机血压测量将在试验筛查访问时记录。术前1小时的血压作为基线读数。两组术中血压均从手术开始每5 min记录一次，即麻醉后。将记录治疗期间以及治疗后1、4、8和12周的不良事件。参与者有权在任何时候撤回他们的同意并停止参与。

招聘

参与者将在住院期间由外科医生招募，没有任何其他形式的广告。有兴趣的患者将被邀请与心脏病专家讨论术中血压稳定的重要性。符合所有入选标准的参与者将被充分告知他们的责任和试验涉及的所有程序，并将被要求在报名前签署书面知情同意书。

入选标准

纳入标准:(1)年龄≥18岁，无手术史;(2)有明确的动脉高血压病史，最近6个月口服单一钙通道阻滞剂，血压控制良好(抗高血压药物治疗后血压小于140/90 mmHg);(3)根据裂隙灯、眼底摄影、眼B超、光学相干层析、眼底荧光素血管造影、吲哚青绿血管造影等相关检查，结合临床诊断为孔源性视网膜脱离、黄斑外膜或黄斑孔洞，在神经阻滞麻醉下进行玻璃体切除术;(4)无糖尿病史或糖尿病家族史，术前HbA1c≤6%;(5)疾病不自限性，无屈光介质浑浊或瞳孔缩小影响眼底检查;(6)无冠心病、脑血管病史，无吸烟、饮酒史，凝血功能正常;(7)除使用钙通道阻滞剂降血压外，一般正常情况下不使用药物;(8)入院时体重在60 ~ 75公斤之间;(9)提供知情同意。

排除标准

排除标准如下:(1)患者自愿退出研究或未签署知情同意书;(二)平时服用安定或者其他精神药品的;(3)有共济失调、震颤史;(4)有皮疹或白细胞减少史;(5)苯二氮卓类药物过敏;(6)肝肾功能异常，血压不稳定;(7)失眠、抑郁、中枢神经系统抑郁或其他精神疾病;(8)重症肌无力、注意缺陷多动障碍或慢性阻塞性肺疾病;(9)筛查前6个月内有脑卒中、脑缺血、心肌梗死等心血管事件;(10)目标眼或全身现有疾病或状况(如恶性高血压; AIDS; malignant tumour; serious mental, cardiovascular, neurologic, respiratory, digestive, or other systemic disease; long-term use of hormones; or immunodeficiency after heart stenting or organ transplantation); (11) the patient is not using effective contraceptive measures or is planning to become pregnant within 6 months, or is pregnant or lactating; (12) the researchers decide during the course of the study that it is unsuitable for the patient to continue participating; and (13) participation in other trials.

随机和盲法

将采用分层随机化方法，使用SPSS v22.0 (SPSS Inc, Chicago, IL, USA)将参与者按1:1的比例分配到两组。分层因素如下:(1)高血压史≥5年;(2)高血压史< 5年。随机分配序列将被创建并密封在按顺序编号的不透明信封中，这可以允许随机一次分配一个。另一名研究员将负责小组分配。包括结果评估员、统计学家和数据分析师在内的所有研究人员对分组分配不知情，但必要时将告知提供干预/对照的人员。地西泮和安慰剂片剂将包装在相同颜色和形状的胶囊中。在试验前，研究人员将接受随机化程序的全面培训，并了解他们的个人责任。随机化和盲法的成功实施和维护将得到验证。

样本大小

本研究组既往回顾性资料显示，干预组术中控制血压的有效率为80%，对照组为61%;相应地，干预组术中收缩压≥160 mmHg的患者比例为20%，对照组为39%。根据1999年世界卫生组织-国际高血压学会高血压管理指南[15]，轻度高血压定义为收缩压<160 mmHg。术前口服安定后，收缩压≥160 mmHg的比例几乎减半，导致视网膜出血和心血管事件的发生率显著降低。在5%显著性水平下，采用双尾检验(功率=0.8)进行先验功率分析，表明每组至少需要88名参与者;因此，将以1:1的分配方式共招募180名参与者。

干预措施

两组患者均有高血压病史，血压控制良好，在心内科随访至少6个月。数据收集的时间轴见表2．

干预组

术前60分钟给予口服地西泮2.5 mg。在同一病房，使用相同设备，全程心电图监测，术中及术后1小时每5分钟测一次血压。

对照组

术前60分钟给予患者口服淀粉片。干预组照常进行心电监测和血压测量。

结果测量

术中每5分钟(0、5、10、15分钟等)记录一次血压和心率。两组患者术后1、4、8、12周进行随访。详细记录每位入组患者的手术记录，包括手术时间。

主要的结果

主要指标是术中血压控制的有效率。玻璃体切除术期间有效的血压控制定义为术中所有时间点的收缩压保持在<160 mmHg。收缩压作为一种结果测量的优点是其可及性、无创性和可靠性。

二次结果

评价地西泮控制术中血压稳定性的效果还将采用以下指标:(1)术中至术后1 h任一时间点收缩压≥180 mmHg的患者比例;(2)患者术中测量的平均收缩压较基线的变化情况;(3)术中测量的平均心率较基线的变化情况;(4)术后12周内发生术中及术后不良反应的人数。不良反应包括眼部不良反应(如眼内病变、眼内炎、角膜水肿、眼压高)和全身不良反应(如心率异常、血压异常及一些与安定相关的反应)。

数据采集和安全监控板

干预前将收集基本的人口统计学信息和高血压和眼病史数据。术前、术中、干预后(玻璃体切除术后1周)及3个月随访时记录血压。

数据和安全监测委员会是一个独立的咨询小组，将确保RCT的科学完整性和伦理标准，并将负责研究期间的数据评估。研究人员将接受培训，以收集高质量的数据，提高参与者保留率，并完成随访。数据分析师将接受数据输入、编码、安全性和存储方面的培训。统计员将提供数据评估和统计分析方面的培训。

安全性(地西泮相关不良事件)

长期使用安定与不良事件有关，如嗜睡、头晕、虚弱、记忆力减退和便秘。然而，迄今为止，还没有单剂量口服地西泮引起不良反应的临床报告。在试验期间，我们将记录和分析各组中任何与地西泮相关的不良事件(包括类型和数量)以及可能的原因。在治疗和随访阶段发生的任何不良事件，患者将接受适当的干预。严重不良事件将立即报告给主要研究者，受影响的参与者将接受紧急治疗。

患者与公众参与

患者和公众都没有参与研究的设计，也不会参与研究的实施(包括结果测量)。不包括个人资料的结果将应要求提供。

统计分析

采用SPSS v22.0进行数据处理和分析。分类变量(如手术中收缩压≥160 mmHg患者的性别和数量)用数字和频率表示。连续变量(如年龄)以均数±标准差(SD)表示。为了调整患者的基线血压和任何其他可能对结果有潜在影响的变量，将使用逻辑回归模型来分析主要结局。在分析收缩压≥180 mmHg的患者比例以及术中、术后不良反应的患者数量时，也会使用logistic回归模型。而在比较术中平均收缩压和平均心率较基线的变化时t将使用Test。所有的统计测试都是双面的P<0.05为有统计学意义。

本文描述了一项研究的设计和方案，旨在评估地西泮在手术中神经阻滞麻醉下用于高血压患者术中血压稳定的有效性和安全性。本试验方案已获上海总医院研究伦理委员会批准(批准文号2020-119)。所有研究参与者将签署书面知情同意书，并充分了解他们的责任和试验程序。附患者同意书(中文版)作为补充文件2，英文译本作为附加文件附上3.．患者和公众都不参与研究问题或研究设计的制定。没有个人数据的试验结果将通过同行评审的出版物和会议报告直接传达给参与者和公众。标准和现场筛查正在进行由经验丰富的视网膜外科医生和心脏病专家。麻醉师将监控整个玻璃体切除术的过程。本RCT的结果将揭示地西泮是否对有高血压史且需要玻璃体切除术的患者术中血压稳定性有显著影响。如果该试验的结果是显著的，可以设计一个大规模的多中心临床试验。

本研究目前处于招募阶段。第一名患者于2021年8月入组，考虑到冠状病毒大流行，该研究预计将于2023年8月结束。协议版本为1.0，日期为2020年11月25日。

目前还没有计划让公众访问该试验的数据集。上海总医院机构审查委员会、审计监督委员会可在研究期间查阅数据集。提交的稿件是一份没有原始数据的研究方案。进一步信息可从通讯作者处获得。

英国石油公司:

血压

心电图:

心电图

个随机对照试验:

随机对照试验

SBP:

收缩压

该试验正在上海总医院进行。作者感谢患者和他们的家庭成员，以及护士、药房工作人员、研究员、统计学家和临床医生，使这项研究成为可能。

本工作由上海市卫生健康委员会健康产业临床研究专项(No. 20214Y0045)和上海市总医院临床研究创新计划(No. 20214Y0045)资助。ctccr - 2021 - co2)。

作者指出

1. 钱天威和龚巧云应该被认为是共同第一作者。

作者及隶属关系

1. 上海交通大学附属上海总医院眼科，中国上海

   钱天伟，龚巧云，陈冲，吴霞，薛林，范英，王维军，张志华，曹辉，徐勋

2. 国家眼科临床研究中心，上海，中国

   钱天伟，龚巧云，陈冲，吴霞，薛林，范英，王维军，张志华，曹辉，徐勋

3. 上海市眼底病重点实验室，中国上海

   钱天伟，龚巧云，陈冲，吴霞，薛林，范英，王维军，张志华，曹辉，徐勋

4. 上海市视觉科学与光电医学工程中心，上海，中国

   钱天伟，龚巧云，陈冲，吴霞，薛林，范英，王维军，张志华，曹辉，徐勋

5. 上海市眼病精准诊疗工程中心，上海，中国

   钱天伟，龚巧云，陈冲，吴霞，薛林，范英，王维军，张志华，曹辉，徐勋

贡献

TQ、QG、CC、ZZ、HC、XX参与试设计。TQ、QG、YF、WW、HC设计数据分析方案。LX、ZZ和HC收集了进行该试验所需的信息。XW测量患者血压。TQ和QG撰写了初稿。所有作者对稿件进行了审阅和修改，并最终批准了本研究方案的发表。

相应的作者

对应到志华张或回族曹．

伦理批准并同意参与

本研究方案已获上海总医院机构评审委员会批准。符合所有入选标准的参与者将被要求在报名前签署书面知情同意书。

发表同意书

不适用。

相互竞争的利益

作者宣称他们之间没有利益冲突。

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