机械通气脱机困难患者自主呼吸试验时压力支持和呼气末正压与t恤衫的比较:SBT-ICU研究的研究方案

背景

在插管的危重病人中进行自主呼吸试验，以评估是否准备好脱离机械通气。对于脱机困难的患者(即第一次SBT后未拔管)，使用有或没有呼气末正压的压力支持或使用t型片进行SBT仍有争议。由于SBT期间采用压力支撑的通气支持比t型片的通气支持更大，且呼气末正压可预防脱机引起的肺水肿，因此我们假设两者联合使用，并大量使用拔管后无创通气，与t型片相比，可以缩短拔管成功的时间，而不增加再插管率。

方法

SBT-ICU是一项单中心前瞻性开放标记随机对照试验，比较了两种机械通气脱机策略;即每日自主呼吸试验，使用呼气末正压或t恤衫支撑。主要终点为成功拔管的时间(定义为拔管后7天内未再拔管或死亡)。

讨论

本文介绍了SBT-ICU试验的方案。该研究正在对患者进行登记。

试验注册

ClinicalTrials.govNCT03861117。在纳入开始之前，于2019年3月1日注册。

注:本协议中花括号内的数字为SPIRIT检查项编号。项目的顺序已被修改，以对相似的项目进行分组(请参阅http://www.equator-network.org/reporting-guidelines/spirit-2013-statement-defining-standard-protocol-items-for-clinical-trials/)．

背景和理论基础

有创机械通气应用于约40%的危重病人[1］．为了使患者脱离呼吸机，通过自主呼吸试验(SBT)评估患者在没有机械支持的情况下呼吸的能力。

SBT的目的是重现一个接近病人拔管后的呼吸工作。重症患者常用的SBT主要有两种类型:SBT带压力支撑(SBT- ps)和SBT带t型片(SBT- tp)。SBT-PS用于降低压力支撑量(<10 cmH)₂O)使用或不使用呼气末正压(PEEP)。另一方面，SBT-TP是通过断开患者与呼吸机的连接，并将气管内管连接到t型片以输氧(如果需要)，同时不提供呼吸支持。在一项大型国际观察性研究中，所使用的SBT类型具有高度异质性[1］．然而，最近有研究建议，对于通气超过24小时的住院患者，初次SBT应采用压力支持，而不是t形片，尽管证据质量中等[2］．事实上，根据一项荟萃分析，与SBT-TP相比，SBT-PS可能与更高的成功率有关[3.］．这可能是由于SBT-PS的呼吸功比SBT-TP更低，有利于更早拔管[4］．

对于难以断奶的患者，即第一次SBT后未拔管的患者，最佳SBT方式仍有争议[1］．最近的数据表明，SBT-PS无PEEP可加速拔管失败高危患者的成功拔管[5］．由于断奶引起的肺水肿(WIPO)是SBT失败的常见原因[6]，并可通过使用呼气末正压(PEEP)缓解，较高比例的患者通过联合呼气末正压(PEEP)和压力支持可成功进行SBT，但可能存在较高的拔管失败风险，因此应增加预防性拔管后无创通气(NIV)的使用。

因此，我们假设在SBT期间联合呼气末正压和压力支持，并规范使用拔管后NIV，与建议使用t型片和拔管后NIV相比，可以缩短拔管成功的时间[2］．我们假设成功的SBT-PS测试后的SBT-TP失败将更好地识别拔管失败的高风险患者，并应触发预防性拔管后NIV的使用，以避免再插管。

目标{7}

主要目的是评估基于SBT-PS伴PEEP的辅助断管策略，再辅以SBT-TP，以确定拔管失败高危患者，并触发预防性拔管后NIV(辅助断管策略，干预组)的使用，是否会导致一种短时间成功拔管与仅基于SBT-TP(无辅助断奶策略，对照组)和基于国际指南的预防性拔管后NIV的断奶策略相比，难以断奶的患者(即第一次SBT-TP失败的患者)[2］．

次要目标:

1. (1）

   评估辅助断奶策略是否会导致第一次拔管成功率更高在难以断奶的患者中与无辅助断奶策略相比。

2. （2）

   评估辅助断奶策略是否会导致缩短有创机械通气时间在难以断奶的患者中与无辅助断奶策略相比。

3. （3）

   评估辅助断奶策略是否会导致更短的时间的机械通风(即侵入性和非侵入性)在难以断奶的患者中与无辅助断奶策略相比。

4. （4）

   评估辅助断奶策略是否会导致第28天和第90天无呼吸机(VFD)天数增加，分别在难以断奶的患者中与无辅助断奶策略进行比较。

5. （5）

   评估辅助断奶策略是否会导致更短的重症监护时间在难以断奶的患者中与无辅助断奶策略相比。

6. (6）

   评估辅助断奶策略是否会导致更短的住院时间在难以断奶的患者中与无辅助断奶策略相比。

7. (7）

   评估辅助断奶策略是否会导致降低重症监护室(ICU)的死亡率，28天死亡率和90天死亡率，分别在难以断奶的患者中与无辅助断奶策略进行比较。

8. （8）

   评估辅助断奶策略是否会导致更高的再插管率在难以断奶的患者中与无辅助断奶策略相比。

试设计{8}

该研究是一项单中心前瞻性开放标记随机对照优势试验，由两个平行组和1:1比例的平衡随机化。

方法:参与者、干预措施和结果

该协议的第二个版本(附加文件1)发表于2019年2月7日，在第一例患者纳入研究之前。目前的版本是该议定书的第五版，于2021年9月17日由研究伦理委员会接受(附加文件2)．表中总结了版本2和5之间的修改1．世卫组织试验注册数据集在附加文件中提供3.．

学习设置{9}

这项研究是在法国一家学术医院的ICU进行的。

资格标准{10}

入选标准:

• 患者年龄18岁或以上

• 在重症监护室插管通气24小时以上

• 患者准备进行断奶评估(表2）

• 第一次SBT-TP失败(表3.）

排除标准:

• 慢性神经肌肉疾病

• 格林-巴利综合征

• 伴有意识障碍的中枢神经系统疾病(即不能服从简单的命令)

• 气管造口术

• 预期寿命不足1年的慢性疾病

• 怀孕、哺乳

• 在重新插管时停止生命支持

• 精神病院的囚犯或病人

• 法律保护措施

• 语言障碍

• 缺乏社会保障

• 未经病人同意(或在适当情况下，未经近亲同意)

• 患者在另一项研究登记后处于排除期

谁会接受知情同意?{26}

在纳入试验之前，研究人员将寻求患者的书面知情同意。

如果患者由于身体残疾而无法写作，独立于调查人员的证人将证明患者已收到正确的信息并已同意纳入研究(自协议版本4起)。

如果患者无法给予知情同意，调查人员将寻求患者法定代理人的书面同意。在这种情况下，一旦患者的健康状况允许，将寻求其书面知情同意。

关于收集和使用参与者数据和生物标本的额外同意条款

未来有意非计划地使用本试验产生的数据的潜在研究将需要纳入患者的额外同意。非计划使用生物标本将不进行。

干预措施

比较国的选择说明{6 b}

对照组将进行SBT-TP，以评估其断奶能力。这种脱机方式在临床实践中仍被普遍使用，比SBT-PS更常见[1]，这些技术的优越性在难以断奶的患者中存在争议。

干预描述{11}(无花果。1）

干预将在纳入后6小时内开始。

干预组(辅助断奶策略)

在插管并能够进行SBT时(表2) [2，7，8]，患者将在7厘米/小时的压力支持下进行每日SBT₂O和PEEP 5 cmH₂在30分钟内评估机械通气断奶的准备情况。选择这一压力支持水平是为了使干预措施在国际准则建议的范围内标准化[2］．激发氧分数(FiO₂)设定在21至50%之间，以达到外周氧饱和度(SpO₂) 94%至98%(慢性阻塞性肺病(COPD)/慢性呼吸衰竭(CRF)患者为88%至92%)。SBT成功的定义是在30分钟内无失败标准执行SBT- ps的能力3.)．在SBT失败的情况下，患者切换回以前的呼吸参数。如果SBT成功，将在休息30分钟后再进行一次SBT- tp，最长持续时间为30分钟，以进一步评估在大气压下呼吸衰竭的风险。SBT-TP的模式与对照组相同(见下文)。如果患者符合SBT-PS的可拔管标准(见下文)，将在恢复通气后2 - 3小时拔管，除非有禁忌证，否则将接受拔管后NIV [9]如果SBT-TP失败或至少符合以下拔管后预防性NIV标准之一[2年龄:65岁，慢性心力衰竭(CHF)，慢性心力衰竭(CRF)，动脉二氧化碳分压(PaCO)₂) > 45 mmHg在SBT，或COPD。

对照组(无辅助断奶策略)

在插管并能够进行SBT时(表2)，患者将每天进行一次30分钟的SBT，方法是将患者与呼吸机断开，并使用t型片以外周氧饱和度(SpO)为目标，给予0至10升/分钟的氧气₂)介于94%至98%之间(COPD/CRF患者介于88%至92%之间)。SBT成功的定义是在30分钟内执行SBT- tp的能力而没有失败标准(表3.)．在SBT失败的情况下，患者切换回以前的呼吸参数。如果患者成功实施SBT-TP并符合可拔管标准，将在恢复通气后2 - 3小时拔管，如果符合拔管后NIV标准，将接受拔管后NIV(参见上文)[2]除非有禁忌症[9］．

对于这两组，可拔插性标准将如下(附加文件4):咳嗽强度(半定量咳嗽强度评分(SCSS) 3,4或5分[10])，呼吸分泌物丰富度评分≤2 [11]， 24小时内无手术计划，且无拔管后喉水肿怀疑。如果患者表现出至少3个可拔管标准并通过SBT，则患者将被拔管。

如有必要，拔管后预防性NIV每3小时至少进行1 - 2小时，每天至少8小时。如果睡眠期间耐受良好，可在整晚进行无创通气。拔管后使用NIV至少24小时，并可能根据主治医生的决定进行。

拔管后，两组患者将接受手动或仪器呼吸物理治疗，治疗方式由临床医生和呼吸物理治疗师决定，并记录在病例报告表格中。拔管后不鼓励使用高流量鼻插管吸氧。只有在怀疑慢性阻塞性肺病/慢性肾功能衰竭患者出现WIPO或高碳酸血症衰竭时，才允许拔管后抢救NIV。

重新插管的准则如下:[1呼吸衰竭定义为以下标准中的至少一项:呼吸频率>40/分钟，呼吸窘迫迹象，大量呼吸道分泌物，pH<7.35伴PaCO₂> 45mmhg, SpO₂<90%或动脉血氧分压(PaO₂吸气氧分数(FiO) <60 mmHg₂)≥60%或O₂10升/分[2];昏迷(定义为昏迷格拉斯哥评分< 8)[3.];血流动力学衰竭定义为重新使用去甲肾上腺素或肾上腺素剂量>1 mg/h或新发生乳酸性酸中毒。

在自行拔管的情况下，患者将采取与计划拔管患者类似的处理方法。

本研究不鼓励使用气管造口术进行呼吸式断奶。如果负责的临床医生决定对患者进行气管切开，根据研究分配的断奶管理将停止，但受试者将根据其研究组进行分析。在这一特定人群中，停止有创机械通气的定义是停止气管造口管的通气支持至少7天。

停止或修改已分配干预措施的标准{11b}

分配的干预在以下情况下停止:

• 患者在随后7天内拔管且未再插管

• 生命支持的撤销或扣留生命支持(不重新插管的决定)由临床医生决定

• 重症监护室出院

• 发生与干预相关的严重不良事件

• 纳入试验后90天

• 病人被转到另一个重症监护室

• 患者或其代理人撤回同意

• 病人被气管切开

提高干预依从性的策略{11c}

在与临床医生一起工作期间，研究人员将每天检查研究干预措施的依从性。一份总结研究方案的文件(附加文件5)将提供给调查人员。

试验期间允许或禁止伴随的相关护理

在参与试验期间，患者不能被纳入与机械通气断奶相关的研究。本研究不鼓励气管造口术和拔管后高流量鼻氧，但不严格禁止。

审判后护理的规定{30}

没有一个

结果{12}

主要的结果

主要结果是纳入研究和成功拔管之间的时间。拔管成功的定义是拔管后7天内没有再拔管或死亡。

二次结果

1. (1）

   拔管后首次拔管成功率包容定义为首次拔管后成功拔管的患者数量与每组患者总数的比值。

2. （2）

   有创机械通气时间(小时):每组入组以来使用有创机械通气的累计时间。总结有创机械通气从纳入到拔管成功的每段时间。未成功拔管的患者将在第90天或死亡时(如果早于第90天)进行截管术。

3. （3）

   机械(有创和无创)通气时间(以小时表示):每组入组以来用于有创和无创机械通气的累计时间。

• 如果患者拔管成功，则拔管后NIV:停止NIV的日期/时间减去纳入NIV的日期/时间(如果出院时没有停止NIV，则为出院ICU的日期/时间)。

• 如果患者成功拔管，而没有拔管后NIV:成功拔管的日期/时间减去纳入的日期/时间。

• 未成功拔管的患者将在第90天或死亡时(如果早于第90天)进行截管术。

1. （4）

   第28天和第90天的VFD。自纳入当日起，VFD计算方法如下:

   • VFD = 28−x第28天VFD或VFD = 90−x如果患者成功脱离有创机械通气，则在第90天进行VFDx是指从包容最后成功拔管。成功脱离机械通气定义为至少7天内拔管而不重新插管(或气管造瘘患者脱离机械通气至少7天)。

   • 如果患者在纳入患者和28天之间死亡(VFD为28天)，或者如果患者在纳入患者和90天之间死亡(VFD为90天)，VFD = 0。

   • 如果患者在纳入第28天VFD后机械通气超过28天，或在纳入后VFD超过90天，VFD = 0包容在第90天进行VFD

2. （5）

   ICU住院天数定义为间隔天的ICU住院天数包容ICU出院。

3. (6）

   住院天数定义为以天为单位的住院天数包容和出院(到家庭或康复机构)。

4. (7）

   ICU死亡率、第28天死亡率和第90天死亡率定义为每个时期的死亡人数与每组患者总人数的比率。

5. （8）

   复管率定义为任意复管的患者数量除以每组患者数量。

试验开始后，次要结果1、5、6和8发生了微小的修改，以提高与可比研究的可重复性。对于次要结局1和8，分母由拔管患者总数改为每组患者总数。对于结果5和6，住院时间从纳入研究开始计算，而不是ICU入院。

参与者时间线{13}

参与者时间线汇总于表中4．

样本容量{14}

在我们ICU进行的88例患者的初步观察性研究(未发表数据)中，采用SBT- ps和PEEP的策略，第一次SBT和拔管之间的中位时间为22小时。我们假设两臂间差异至少24小时与选择SBT方案的临床相关。alpha风险为5%，幂为80%，风险比为2(基于成功拔管前的中位持续时间之比)，总共需要66次成功拔管。考虑到预期死亡率和脱机失败率(评估为30%)，我们计划纳入94例患者(每组47例)。

招聘{15}

为了实现招募，所有ICU的临床医生都收到了关于研究的详细信息。所有插管患者将每天进行筛查，以评估研究的合格性。

序列生成{16a}

分配顺序将由电脑生成，分为三层:

• CHF患者(定义为左心室射血分数< 45%)

• 疑似或确诊慢性阻塞性肺病患者

• 其他病人

年龄超过40岁，临床特征(呼吸困难、慢性咳嗽、呼吸道分泌物)和/或COPD危险因素(吸烟、个人或专业接触烟雾)的患者怀疑患有COPD。慢性阻塞性肺病可通过1秒内用力呼气量(FEV)确诊₁)/支气管扩张剂后用力肺活量(FVC)比值小于70%。

如果并发慢性阻塞性肺疾病(COPD)，则按慢性阻塞性肺疾病分层。

随机化将在每一层执行，使用大小为4、6和8的随机块。

隐藏机制{16b}

分配顺序将隐藏在密封的不透明信封中，每个层都有顺序编号。信封号码记录在病例报告里。

实现c {16}

临床医生和研究人员正在招募患者，并根据随机分组定义的分配将患者分配到干预组。

谁将被蒙蔽双眼

由于干预的类型，研究人员和患者在分组分配时不能被盲化。

数据分析师在分组分配时将被盲化，尽管这可能从介入组执行的额外SBT-TP和数据集中拔管后NIV标准变量中扣除。

如有需要，可进行开盲操作。

由于本研究采用开放式设计，护理人员无需进行盲检。在将最后纳入的患者的主要预后标准记录到CRF后，将对研究组盲化的数据库进行质量控制。数据库锁定后将开始统计分析。

评估和收集成果的计划

评估和收集结果将由负责患者的临床医生完成。病例报告表格在附加文件中提供6而且7．然后通过范围检查将病例报告表格输入数据库。如果有明显错误的数据，调查人员可以查看患者的电子病历。受试者在重症监护室(ICU)住院期间每天进行评估。第28天和第90天的评估将由调查人员或授权的团队成员使用电子病历进行，并在需要时致电患者的全科医生和ICU出院后参与患者护理的任何医学博士。

计划促进参与者保留和完成随访{18b}

由于患者将继续住院，因此ICU住院期间评估的主要和次要预后的缺失值不会出现。出院后存活的患者在第28天或第90天的生存和呼吸状态值可能会出现缺失，将应用后续程序以尽量减少随访不完全的患者数量。注册后，患者及其近亲的联系信息将存储在每个研究地点的数字健康记录中。患者将在第28天和第90天通过电话联系，以评估生命和呼吸状况。在与患者失去联系的情况下，研究技术人员将联系患者的近亲或患者的全科医生，以便重新建立联系或评估生命和呼吸状况。

数据管理{19}.

纸质病例报告表格将输入excel表格，并存储在一个安全的位置。为了确保正确的文本输入，为所有变量实现了范围检查。

保密{27}

根据法国法律，病例报告表格使用患者姓名首字母和出生月份/年，而不是完整的出生日期进行匿名处理。调查人员将通信表保存在一个单独的位置。

本试验/未来使用{33}的生物样本收集、实验室评估和存储计划用于遗传或分子分析

本研究不打算保留任何生物标本。

主要和次要结果的统计方法{20a}

统计分析方案[12]详细描述了统计方法，并作为附加文件提供8．所有的分析都将使用R for Windows [13］．比较将被认为是具有统计学意义的双边p-value < 0.05。

意向治疗人群包括所有随机分组的受试者，因以下原因被二次排除的患者除外:

-转到另一个不参与研究的ICU

同意撤军

-缺乏纳入标准或存在排除标准

所有分析(包括初步疗效分析)都将在该人群中进行。

两组患者的特征将被描述，以验证分配的有效性。定量变量将使用以下统计数据来描述:缺失数据的数量、平均值、标准差、四分位数、最小值和最大值、缺失变量的数量和率，并使用Mann-Whitney检验进行组间比较。定性变量将报告为绝对和相对频率，缺失变量的数量和率，并在组间进行卡方检验或Fisher精确检验。将每个变量的单变量绝对差异报告为差异[95%置信区间]。Hodges-Lehmann方法将用于计算结果的无偏中位数差异及其CI95%。对于定性变量，通过自举计算95%置信区间。

主要分析将根据治疗意向进行，即无论分配的通气策略是否有效应用，本研究纳入的所有患者将在其初始随机分组中进行分析。

主要结果(成功拔管的时间)将根据具体原因分析使用Cox模型进行分析[14，15]，以随机化地层为协变量，估计危险比和CI95%。如果比例风险假设不满足，Cox模型将使用一个额外的时间协变量，或在适当的情况下进行对数秩检验。

为了解释相互竞争的死亡风险，将对主要结果进行额外的敏感性分析。使用Fine和Grey竞争风险回归模型计算和分析累积发生率函数，将拔管成功作为事件，死亡作为竞争风险。

对次要目标的分析也将按意图进行处理。定性次要结局如死亡率或再插管率将在每组中用事件比例描述，并使用卡方检验或Fisher精确检验进行比较。定量次要结果(如VFD)将在每组中通过均值和标准差、中位数和四分位数以及最小值和最大值来描述。他们将在两组之间进行比较使用t学生测试或曼和惠特尼测试。将每个变量的单变量绝对差异报告为差异[95%置信区间]。Hodges-Lehmann方法将用于计算结果的无偏中位数差异及其CI95%。对于定性变量，通过自举计算95%置信区间。

中期分析{21b}

由于研究规模较小，不计划进行中期分析。

附加分析方法(如亚组分析)

根据主要判断标准对以下亚组进行亚组探索性分析:

• 随机化层

• COVID状态(COVID阳性vs阴性)

• 拔管当天的碳酸氢盐低于或大于或等于其中值

• 帕科₂SBT结束时≥45 mmHg vs < 45 mmHg，拔管当天

• 插管与纳入之间的时间低于或大于或等于其中值

• 咳嗽分数低于或大于或等于其中值

这项研究没有进行亚组分析，应该被认为是探索性的。

处理协议不遵守的分析方法和处理缺失数据的统计方法{20c}

所有的分析都是为了治疗。每个变量的缺失数据将被报告。没有归因计划。

提供完整协议、参与方数据和统计代码的计划

在合理的要求下，将披露完整的方案和匿名参与者级别的数据。

协调中心和审判指导委员会的组成

由于本研究是单中心的，因此本研究不计划设立协调中心或指导委员会。

数据监测委员会的组成、作用和报告结构

由于本研究规模较小，且两个研究组的程序都是标准的ICU程序，预计不会造成伤害，因此本研究计划不设数据监测委员会。

不良事件报告和危害{22}

将收集受试者参与试验期间的严重不良事件(SAE)信息。sae将根据当前最佳的护理标准进行管理，并根据良好的临床实践报告给主办方。所有sae将在一个工作日内报告给赞助商，并以结构化的叙述方式解释所发生的事件。内部安全监督员将根据报告的完整性、事件的严重性和与研究干预措施的关系对所有sae进行裁决。在收到意外的SAE报告后，主办方将通知法国监管机构和研究伦理委员会(CPP Ile de France VI)。SAE将在试刊中进行报告。

审核试运行的频率和计划{23}

研究发起人(同时也是研究的资助者)将对试验行为进行一次审计。

向相关方(如试验参与者、伦理委员会)传达重要议定书修正案的计划{25}

重要的议定书修正案将提交伦理委员会授权。

传播计划{31a}

试验结果将发表在同行评议的医学杂志上。

患者可以收到一份试验结果摘要。

由于2019冠状病毒病暴发，根据赞助商和卫生当局的指示，在2020年3月至7月期间保持纳入。

试验状态

这是该协议的第五版，于2021年9月7日编写。第一例患者于2019年5月10日纳入。预计2022年底前完成招聘工作。

最终的试验数据集将不受限制地提供给研究人员。

瑞士法郎:

慢性心力衰竭

慢性阻塞性肺病:

慢性阻塞性肺疾病

CRF:

慢性呼吸衰竭

FEV₁：

一秒内用力呼气量

FiO₂：

激发氧分数

FVC:

强迫肺活量

加护病房:

重症监护室

新和合本:

非侵入式通风

帕科₂：

动脉血液中的二氧化碳分压

PaO₂：

动脉血的氧分压

窥:

呼气末正压

SAE:

严重不良事件

SBT:

自主呼吸试验

SBT-PS:

压力支持下的自主呼吸试验

SBT-TP:

t恤衫自动呼吸试验

SCSS:

半定量咳嗽强度评分

热点;₂：

周围氧饱和度

节能:

Ventilator-free天

世界知识产权组织:

断奶引起的肺水肿

里昂平民收容所(我们的机构)是本研究的资助者(附加文件)9)．资助者不参与研究的设计，也不参与数据的收集、分析和解释，也不参与手稿的撰写。

作者及隶属关系

1. 法国里昂克罗伊-罗斯医院里昂平民临终关怀院医疗重症监护室

   Mehdi Mezidi, Hodane Yonis, Louis Chauvelot, William Danjou, François Dhelft, Alwin Bazzani, Mehdi Girard, Laurent Bitker & Jean-Christophe Richard

2. Université de Lyon, Université Lyon 1，法国里昂

   François Dhelft, Laurent Bitker & Jean-Christophe Richard

3. CREATIS INSERM U1294 CNRS UMR 5220，维勒班，法国

   Laurent Bitker和Jean-Christophe Richard

贡献

MM是首席研究员，构思了这项研究，领导了提案和方案的开发，并起草了手稿。HY, LC, WD, FD, AB, MG和LB为研究设计和提案的发展做出了贡献。JCR构思了这项研究，领导了提案和方案的开发，并起草了手稿。通过MM和JCR进行统计分析。没有专业作家参与稿件的起草和修改。所有作者阅读并批准最终手稿。

相应的作者

对应到Mehdi Mezidi．

伦理批准并同意参与{24}

该研究由CPP Ile de France VI批准，ID为RCB 2019-A00106-51(附加文件)10来12)．将获得所有参与者(或近亲)的书面知情同意。

发表同意书{32}

附加文件中提供了患者和近亲同意书范本(法语)以及独立第三方认证13来16．

相互竞争的利益{28}

作者宣称他们之间没有利益冲突。

出版商的注意

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