参与者保留-社会经济因素或不依从的预测因素:来自泌尿学临床前瞻性研究的见解

背景

在最近完成的一项临床研究中，调查各种患者层面的变量，特别是社会经济地位，作为戒断的危险因素。为此，我们专门研究了一项非介入性前瞻性研究，评估新型成像作为前列腺癌癌症升级的生物标志物的作用。

方法

在这项回顾性分析中，我们评估了各种患者层面的因素之间的关系，包括临床人口学因素、社会经济地位和非依从性的数量与参与者的保留或退出研究。对于社会经济地位(SES)，我们使用了基于邮政编码的经济创新组织贫困社区指数(DCI)，该指数将贫困分为五个层次:繁荣、舒适、中等水平、风险和贫困。低SES被定义为DCI窘迫级别为处于风险或陷入困境。我们比较了两个保留组和戒断组的数值t-检验、卡方检验、logistic回归分析。

结果

在筛选的273名男性中，有123名男性被纳入研究。其中86.2%(106/123)的患者保留了研究，13.8%(17/123)的患者退出了研究。平均(SD)年龄为64(6.4)岁。总体而言，31.7%(39/123)为西班牙裔，24.3%(30/123)为非洲裔。中位(IQR) DCI评分为34(10.3,68.1)，30.8%(38/123)的患者属于低SES。继续参与研究的参与者的DCI评分中位数与退出研究的参与者在统计学上相似(p= 0.4)。DCI层(p=0.7)或低SES (p=0.9)与参与者的保留或退出研究有关。在非依从性方面，退出组的所有参与者至少有一次非依从性事件，而保留组为48.1% (p< 0.001)。在退出研究的参与者中，与继续参与研究的参与者相比，重复性不坚持的比例明显更高[88.2% vs 16.9%，p< 0.001)。在多元逻辑回归分析中，不坚持的数量(OR=12.5，p<0.001)，而不是DCI (OR=0.99，p=0.7)似乎是参与者保留或退出研究的独立预测因素。

结论

通过实时非依从性监测扩大多样化纳入和限制停药将导致更有效的临床研究和更大的结果推广。

临床研究有助于发现和改进疾病的预防、诊断和治疗[1］．截至2021年12月10日，ClinicalTrials.gov列出了总共220个国家的397,984项研究，其中78%为介入性试验，22%为观察性人类研究[2］．不幸的是，边缘化群体在临床研究中的代表性不足，尽管他们面临更大的疾病负担[3.，4］．传统的入组策略针对富裕患者，这些患者被认为更积极参与研究，不太可能退出研究[4］．研究团队经常强调克服入学障碍的策略，而我们则专注于有关参与者保留和研究完成的实质性问题[5，6，7］．

完成临床研究的两个最关键的组成部分是参与者的保留和方案坚持。不幸的是，对临床研究人员来说，留住受试者和确保遵守方案是主要的挑战[8，9，10］．受试者的保留率和依从性对于研究的可信度、准确性和有效性是必要的，因为低保留率和依从性会降低统计效力，导致选择偏差，并影响研究结果的意义[8，9，11，12此外，大量受试者退出和不坚持可能导致资源和资金的浪费，给研究协调员造成过度负担，并最终延长研究的持续时间，从而延误推进医学知识和为患者提供更好的护理[11］．

虽然受试者的保留和方案的遵守对成功的研究至关重要，但我们对影响受试者完成研究并遵守方案的具体因素知之甚少。很少有研究表明社会经济地位是临床试验纳入患者的一个因素。低教育水平、传统和文化信仰、获得医疗保健的机会以及与医疗保险有关的问题等因素通常在社会经济地位低的患者中普遍存在，因此，再加上提供者认为他们无法完成研究方案，通常将他们排除在临床试验之外[[4，5］．尽管各种研究提出了解决临床试验中社会经济障碍的策略[6]，在研究中，与参与者保留率相关的另一个主要因素是重复性不坚持。在一些研究中，已经提出了沟通策略和金钱激励来提高参与者的保留率和减少不遵守研究方案的情况[8］．因此，有必要评估社会经济因素对参与者的保留和完成研究方案的影响，以便能够有效地理解和解决这些问题。在最近完成的一项关于前列腺癌男性患者前列腺成像的非介入性研究中，我们调查了各种患者水平的变量作为停药的危险因素，以具体探讨作为潜在障碍的社会经济因素。

人口与环境

我们根据IRB HCS20150160H在2016年1月至2019年6月期间招募男性参加一项前列腺癌研究，探索新型成像来预测癌症结果。这项研究是在美国一所三级护理大学医院进行的。获得IRB豁免判定HSC20200572E，进行回顾性图表回顾研究，以调查参与者退出的风险因素。数字1描述研究流程图。前列腺成像研究招募了123名前列腺癌患者进行积极监测。该研究旨在了解新型磁共振成像(MRI)方案在预测癌症升级中的作用。该研究主要包括3次访问，一次是基线访问，收集血液和尿液并完成问卷调查，第二次访问是MRI研究访问，其中研究成像MRI与标准护理MRI(多参数MRI)同时获得，第三次访问是基线前列腺活检，用于癌症诊断。所有这些访问都安排在工作日，其中一次是专门为研究目的进行的访问。参与者被要求前往研究地点。入组后，按照前列腺癌主动监测方案对患者进行随访，并确定癌症升级的结果。研究时间为3个月。

主要的结果

对于每一项研究，我们评估了他们是保留(定义为留在研究中直至完成的患者比例)参与研究，还是退出(定义为未完成研究的患者比例)，以及如果适用，退出的原因。

主要预测

我们的主要预测因素是低社会经济地位(SES)。对于每个受试者，他们的邮政编码都被输入了经济创新组织贫困社区指数(DCI)，该指数根据七个指标对社区进行排名:没有高中文凭、住房空置率、成年人不工作、贫困率、收入中位数比率、就业变化和机构变化[13］．(补充表1这些排名是“平均和同等加权的”，“然后标准化为最终得分，范围从接近0(最繁荣)到100(最萧条)。”邮政编码区域被进一步划分为五个窘迫等级:繁荣、舒适、中等、危险或窘迫[13］．我们进一步将低SES定义为DCI困境级别为处于风险或陷入困境的企业。

二次预测

此外，我们收集了各种临床人口学变量的数据，包括年龄、种族、民族、身体质量指数(BMI)、吸烟史、Charlson共病指数(CCI)的共病，以及从前列腺癌诊断到前列腺癌影像学研究的时间。对于每个参与者，无论保留结果如何，我们都确定了不遵守的情况，定义为任何不完整的研究程序或安排访问的问题。每次不服药的原因都有记录。

统计分析

连续变量被适当地表示为中位数(四分位范围)或平均值(标准偏差)。分类变量如比例。分类变量的比较使用卡方检验(或Fisher精确检验较低频率)和连续变量的比较使用学生t-test或Mann-Whitney test。两个变量之间的相关性评估使用斯皮尔曼等级相关或皮尔逊系数适当。我们使用逻辑回归分析来确定与参与者保留或退出研究相关的独立预测因素。所有的测试都是双面的p≤0.05为有统计学意义。使用IBM SPSS统计软件(版本25.0，芝加哥，伊利诺伊州)进行统计分析。

人口统计资料

我们筛选了273名男性，招募了123名参与者，参与率为45%。在这123名参与者中，86.2%(106/123)的参与者保留了研究并完成了研究方案，而13.8%(17/123)的参与者退出了研究。1)．补充表2提供参与者退出的原因的细节，大多数参与者由于不符合研究方案而被研究者退出研究。

研究队列的平均(SD)年龄为64(6.4)岁，平均CCI为4.2(0.9)岁。在参与者中，31.7%(39/123)为西班牙裔，24.3%(30/123)为非洲裔。

社会经济地位和学习留存率

研究队列的中位数(IQR) DCI评分为34(10.3,68.1)，其中39%(48/123)的参与者属于富裕阶层，17.1%(21/123)的参与者属于舒适阶层，13%(16/123)的参与者属于中等阶层，16.3%(20/123)的参与者属于危险阶层，14.6%(18/123)的参与者属于贫困阶层。总体而言，30.8%(38/123)的患者属于低SES。

继续参与研究的参与者的DCI评分中位数与退出研究的参与者在统计学上相似[35.4 (10.3,67.3)vs 17.1 (3.8, 68.1)，p= 0.4(表1)．DCI评分分布向左倾斜(补充图。1)，但我们确实有一个实质性的DCI评分分布。对于其中一名参与者，我们使用县级DCI评分而不是邮政编码级DCI评分，因为该邮政编码不满足DCI的人口、就业和/或机构数据阈值。然后，我们将DCI分为痛苦等级，并研究了DCI等级与参与者的保留和退出研究的关系(图2)。2)．DCI层(p=0.7)或低SES (p=0.9)与参与者的保留或退出研究相关(表1)．

临床研究保留的次要指标

我们进一步调查了临床-人口学因素，如年龄、种族、民族、吸烟状况、BMI、CCI以及从前列腺癌诊断到入组的时间，没有发现两组之间有任何显著差异(表2)1)．然而，不出所料，两组之间存在显著差异(p< 0.001)。总体而言，55%(68/123)的患者至少有一次不服药的情况。在不坚持的参与者中，51%(35/123)的参与者有一次不坚持，37%(25/123)的参与者有两次不坚持，7%(5/123)的参与者有3次不坚持，(3/123)的参与者有4次不坚持。退出组的所有参与者至少有一次非依从性事件，而保留组为48.1% (p< 0.001)。重复不坚持(定义为不止一次不坚持)在退出研究的参与者中显著高于继续参与研究的参与者[88.2% (15/17)vs 16.9%(18/106)]。p< 0.001)。非粘附事件的数量也非常显著(范围0-4，p< 0.001)(图3.)．

多变量分析

我们进行了逻辑回归分析，以确定参与者保留与退出的独立预测因素(表2)．年龄(p=0.4)，种族(p=0.3)，种族(p=0.3)， bmi (p=0.6)， cci (p=0.5)，吸烟状况(p=0.8)，以及从前列腺癌诊断到入组的天数(p=0.8)似乎不是独立的预测因子。使用DCI评分的SES研究似乎也不是参与者保留与退出的独立因素(OR=0.99，p= 0.7)。此外，不坚持的人数似乎是受试者退出研究的独立预测因素[OR (95% CI) =12.5 (3.5, 40.5)，p< 0.001)。

我们对123名参与前列腺癌成像研究的男性进行了回顾性调查，发现重复不坚持对参与者戒断的影响大于SES。这一发现意义重大，因为它与当代关于临床研究多样性的讨论有关。

文献一直表明，临床试验缺乏对边缘群体的纳入[4，14，15］．虽然造成这种情况的原因是多方面的，可能是由于缺乏获得机会、财务和后勤障碍以及普遍的不信任，但一个重要原因可能是由于提供者的看法。Fisher等人认为，“医生的偏见、错误的看法和偏见”对他们认为谁会遵守临床研究中经常要求的方案有重大影响[16］．我们的研究结果表明，低SES和/或少数族裔患者并没有更高的戒断风险，医生不应因此将其排除在外。

在我们的研究中，我们使用DCI作为社会经济评价的衡量标准。各种提出的SES测量方法包括保险状况、种族、家庭收入或就业状况，或这些因素的组合，然而，用于评估患者SES的数据点数量限制了在各种研究中研究SES的真实影响的能力。对社会、经济和金融状况的全面评估对于估计SES和研究其对健康差异和临床试验的影响是必要的。“跨党派公共政策组织”经济创新集团(Economic Innovation Group)引入了DCI，以了解美国经济福祉的空间分布。DCI将7个不同且互补的社会经济指标合并为一个分数，并按邮政编码创建了一个综合排名。该评分已被证明是一个社区社会经济困境的准确衡量标准，并已被发现可以改善手术后的风险调整结果[17］．

一个有趣但意料之中的发现是，有超过一次非依从性事件的参与者最终退出研究的风险更高。大多数有两个不坚持的参与者退出了研究，几乎所有有三个不坚持的参与者都退出了研究，所有有四个不坚持的参与者都退出了研究。值得注意的是，并非所有的不参加或退出都直接归因于参与者。协调人的采血技巧，不充分的筛查，以及几次不坚持或退出的临床安排过程(补充表)2)．关于反复不服从的另一个重要方面是研究人员和参与者对这些事件的看法。随着不坚持的人数的增加，虽然参与者可能会因为担心自己在研究中的无用作用而选择退出研究，但研究者也可能会因为研究人员的过度负担和研究中引入偏见而让这些参与者退出研究[18］．众所周知，非依从性会增加研究中的方差，降低研究功率，并降低治疗效果的大小，因此，国际中枢神经系统临床试验方法学学会(ISCTM)临床试验中的非依从性工作组提出了一些识别和减轻其负面影响的建议[18］．这些措施主要包括对不依从性数据的统计分析和研究设计的修改，以便在研究的每个步骤解决不依从性问题。

我们预计，这一重要发现的未来应用将鼓励在临床研究中实时监测非依从性病例，以便早期干预并防止退出研究。实时监测的概念源于成功的远程监测，以预防和记录不良事件，特别是在1、2和3期临床试验中[19，20.，21，22］．我们明确指出，“遵守审核”应该发生在第一次不遵守之后，以确定参与者或协调团队实施立即解决方案的障碍。在这一点上，团队可以评估研究团队的流程、环境、资源或导致不依从的患者因素，并应用适应性对策来防止进一步的问题[12］．虽然我们关于SES的结果有利于扩大注册，但这一发现绝不是假设在临床试验中没有SES造成的障碍。我们同意承认并解决前面的障碍，以以患者为中心的方式防止不遵守[23］．Dockendorf等人提倡使用数字健康技术，包括智能给药、门诊抽样和数字监测，以增加参与者的留存率，减轻患者的负担[23］．然而，还需要进一步的研究来确定临床试验活动中实时遇到的常见障碍和解决方案。

本研究的一个主要局限性是，我们的分析来自于观察性研究，而不是临床试验，干预和随机化可能会进一步影响受试者的招募和保留。此外，虽然我们有种族和民族的多样性，但我们缺乏年龄和性别的多样性。此外，回顾性收集的不坚持数据导致不完整研究程序的原因未知，缺乏关于退出原因和时间点的细节，因此决定将任何不完整的研究程序视为不坚持，而不管保留状态如何，以及缺少关于受试者和协调员面临的障碍的信息。由于参与者被要求前往研究地点，他们的旅行距离也可能是不坚持这项研究的潜在因素，然而，这不能进行研究。此外，小样本量和低数量的事件(撤回)需要更大的研究来确定推断。未来的研究需要检查不同人群和不同类型的临床研究，特别是包括实时非依从性数据收集的临床试验。

我们的研究结果表明，低SES受试者没有更大的戒断风险，研究人员应该积极努力扩大他们在研究中的参与。我们的研究结果还强调了在受试者第一次不遵守协议后进行早期干预以防止戒断的重要性。通过实时非依从性监测扩大多样化纳入和限制停药将导致更有效的临床研究和更大的结果推广。

本研究中使用和分析的数据集可根据合理要求从通讯作者处获得

体重指数:

身体质量指数

局长:

贫困社区指数

IRB:

学会审查委员会

核磁共振成像:

磁共振成像

SES:

社会经济地位

没有一个

Liss博士得到了国防部前列腺癌研究计划(PCRP)医师研究培训奖的支持。这项工作由负责卫生事务的助理国防部长办公室通过前列腺癌研究项目提供支持。w81xwh - 15 - 1 - 0441。观点、解释、结论和建议仅为作者个人观点，不一定得到美国国防部的认可。根据CTSA NIH拨款UL1-RR024982，使用REDCap(研究电子数据捕获)收集和管理研究数据。

作者及隶属关系

1. 德州大学圣安东尼奥分校泌尿系，7703 Floyd Curl Drive, TX, 78229，美国

   Allison J. Wheeler, Harshit Garg, Dharam Kaushik, Ahmed Mansour, Deepak Pruthi和Michael A. Liss

贡献

研究构想与设计:AJW, MAL.数据采集:AJW, HG, MAL.数据分析与解释:AJW, DK, MAL.稿件起草:AJW, HG, MAL.稿件关键修订:AJW, HG, DK, AM, DP, MAL.获得资金:MAL.行政技术或物质支持:MAL.作者阅读并批准最终稿件。

相应的作者

对应到迈克尔·a·利斯．

伦理批准并同意参与

我们在美国圣安东尼奥德克萨斯大学卫生研究所审查委员会(IRB HCS20150160H)的指导下，于2016年1月至2019年6月招募了男性参加一项前列腺癌研究，探索新型成像来预测癌症结果。获得了一个IRB判定，HSC20200572E，进行回顾性图表回顾研究，以调查戒断的风险因素。

发表同意书

所有病人都同意

相互竞争的利益

作者宣称他们之间没有利益冲突。

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