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尼日尔治疗利福平耐药结核病的短期全口服治疗方案的安全性、有效性和依从性:一项实用随机临床试验的研究方案,采用分层分组随机分组

摘要

背景

耐利福平结核病(RR-TB)的治疗需要联合治疗,这往往会导致严重的不良事件,在全球范围内治疗成功率不超过60%。在尼日尔,基于含有二线注射药物(slide)的短期治疗方案(STR)的耐药结核病治疗策略获得了高治愈率,利奈唑胺替代了有耳毒性患者的slide。鉴于新型抗结核药物的可用性,世卫组织建议全口服耐药结核病治疗。考虑到尼日尔治疗策略的高度成功,只有在强有力的证据表明世卫组织含贝达喹啉/利奈唑胺(BDQ/LZD)的全口服STR(实验组)在安全性、有效性和依从性方面优于尼日尔耐药结核治疗策略(对照组)的情况下,才有理由替换它。

方法

在2021年4月至2024年3月期间进行的一项实用的随机临床试验(RCT)采用分层块随机法,前瞻性地在全国四个耐药结核病单位之一的耐药结核病患者中招募参与者。根据患者被诊断为RR-TB的月份,fq敏感的RR-TB患者被纳入试验组或控制组。

讨论

为了增加开展随机对照试验的可行性,我们采用了一种创造性的试验设计,将随机对照试验嵌入尼日尔所有耐药结核病单位的日常活动中。我们按月分组进行随机分组,其中方案使用每个月的变化,以RR-TB诊断的月份作为分层变量。这种方法被认为对尼日尔的国家结核病规划是可行的,因为它简化了管理耐药结核病单位的临床医生的工作。我们的创意设计可以作为其他国家项目的范例。研究结果将为国家和国际耐药结核病治疗指南提供信息,还将加强如何制定强有力的耐药结核病治疗方案的证据基础。

试验注册

泛非临床试验注册PACTR202203645724919.于2022年3月15日注册。

同行评审报告

政务信息

注:本协议中花括号内的数字为SPIRIT检查项编号。项目的顺序已被修改,以对相似的项目进行分组(请参阅http://www.equator-network.org/reporting-guidelines/spirit-2013-statement-defining-standard-protocol-items-for-clinical-trials/).

标题{1} 尼日尔治疗利福平耐药结核病的短期全口服治疗方案的安全性、有效性和依从性:一项实用随机临床试验的研究方案,采用分层分组随机分组
试用注册{2a和2b}。 追溯登记在N°
泛非洲临床试验注册中心的PACTR202203645724919
协议版本为{3} 11/02/2021版本4
资金{4} Damien基金会
全球发现尼日尔基金
IMT / DGD
资金来源在研究设计中没有作用;数据分析:数据的收集、管理、分析或解释;在报告的写作中;或者决定提交报告发表。
作者详情{5a} 1达米安基金会尼日尔
2安特卫普热带医学研究所
3.尼日尔国家结核病规划
试验发起人的姓名和联系信息 达米恩基金会和ITM是这次试验的赞助商
赞助商的作用{5c} 发起人参与所有试验活动,包括研究设计、数据收集和分析,以及撰写/提交报告和科学出版物。

简介

背景和理论基础

耐利福平结核病(RR-TB)是一种对最有效的抗结核药物具有耐药性的结核病,治疗这种结核病需要比治疗利福平敏感结核病更复杂的方案,而且更经常引起严重的药物不良反应。直到2016年,推荐18-24个月且耐受性差的耐药结核治疗方案[1].这些方案是个体化的,因此不标准化,治疗成功率不超过60% [2].

2016年,世卫组织为尚未接触二线药物且对该药物主要成分无耐药性的患者推荐了标准化短期治疗方案(STR) [3.].在多个规划环境中,这种STR在耐药结核病患者中实现了高治愈率(超过80%)[45678].然而,该STR包括二线注射药物(slide;阿米卡星、卡那霉素或卷曲霉素),以引起严重听力损失为主要不良反应而闻名[9].一项综述显示,由于不良事件(AE),约10%的患者不得不停用slide [10].

贝达喹啉(BDQ)和德拉曼尼(DLM)等新药物以及利奈唑胺(LZD)和氯法齐明(CFZ)等改用药物的日益普及,使得仅依靠口服药物就能设计出有效的耐药结核病治疗方案。2019年世卫组织耐药结核病治疗指南建议用贝达喹啉取代STR的slide [11].世卫组织还建议在尚未服用二线药物超过一个月且已排除氟喹诺酮类耐药的患者中使用BDQ和LZD进行STR研究[12].这种含有世卫组织BDQ/ lzd的全口服STR在南非导致73%的治疗结束成功率[1314],大大低于尼日尔使用耐药结核治疗策略获得的83%的无复发治愈率[8].

在尼日尔,患者接受含有slide的STR治疗,对于有slide禁忌症(主要是耳毒性)的患者,STR的slide被LZD取代。在治疗期间进行基线和每月一次的听力测量。由于任何听力测量异常都可作为改用LZD的指征,自2017年以来,没有一个RR-TB患者出现严重的听力损失[15].BDQ为治疗失败或首次STR后复发的罕见患者提供保障,没有一个患者没有可能成功的再治疗选择[8].

考虑到尼日尔使用的高效耐药结核病治疗策略,在没有严格评估的情况下引入世卫组织含BDQ/ lzd的STR是不合理的。因此,我们的目的是比较世卫组织全口服含BDQ/LZD的STR(实验组)与尼日尔耐药结核治疗策略的安全性、有效性和依从性,使用含slide方案,在耳毒性情况下用LZD替代slide(对照组)。为了一方面提供高水平的证据,同时也及时告知当地和国际指导方针,我们使用了一种对当地耐药结核规划可行的方法。我们设计了一个实用的随机临床试验,采用分层分组随机,以耐药结核病诊断的月份作为分层变量。这里介绍了研究方案。

目标{7}

试验的主要目的是比较试验组(世卫组织全口服方案)和对照组(尼日尔耐药结核治疗策略:STR伴滑动或LZD,取决于是否存在测听异常)之间的安全性(任何3-5级AE)。

次要目标包括:

  1. 1.

    描述两个治疗组的有效性(“治疗成功”定义为“治愈”或“治疗完成”,治疗结束12个月后无复发),并估计有效性的预测因素

  2. 2.

    确定两个治疗组对方案的依从性(通过测量服用至少90%的耐药结核治疗方案剂量的患者比例进行评估)。

方法

我们提出了标准方案项目:介入试验建议(SPIRIT)声明中定义的所有项目。

试设计{8}

这是一项实用的随机临床试验,采用分层分组随机方法,比较实验组(包括BDQ和LZD的全口服方案)与对照组(尼日尔RR-TB治疗策略)的安全性、有效性和依从性,控制组使用包含滑动或LZD的STR,取决于是否存在听力测量异常。我们假设含有slide或LZD的STR比世卫组织全口服方案(LZD适用所有人)更安全,因此更优越。

学习设置{9}

自2008年以来,尼日尔的耐多药结核病护理由国家结核病规划(NTP)提供,并得到比利时非政府组织Damien基金会(DF)和安特卫普热带医学研究所(ITM)的支持。

该国有20台Xpert MTB/RIF机器(用于分子耐药结核病诊断)分布在8个大区。氟喹诺酮和slide的药敏试验(DST)依赖于二线探针测定(LPA)和固体培养基上基于培养的表型DST,在尼亚美国家转诊实验室(NRL)进行。国家结核控制项目对所有不同类型的实验室检测(痰涂片镜检、培养和DST)进行全面和系统的质量保证评估。样本通常被送到安特卫普的ITM进行表型和基因型DST和spoligotyping。

患者在国家结核控制项目管理的四个耐药结核病单位(尼亚美、马拉迪、津德尔和塔瓦)接受治疗,并与DF密切合作。除了在四个城市的转诊机构住院的卧床病人外,耐药结核病治疗是不定期的。提供全面的一揽子服务,包括营养支持、患者前往耐药结核病单位的交通费、不良反应治疗和家访。积极的药物安全监测(aDSM)已到位,并产生定期报告。

资格标准{10}

符合以下所有条件的患者才有资格参加这项研究:(1)有细菌学上证实的结核病,并有证据表明对利福平耐药(对于儿童,诊断并不总是细菌学上证实的,因为耐药结核病的诊断可能基于临床结核病诊断加上与确诊的耐药结核病病例密切接触史)和对氟喹诺酮类药物的易感;(2)愿意并能够知情同意参与研究(如果患者是文盲,则签署或见证同意;由孩子的父母或法定监护人签署或见证的同意)。

排除标准:如果患者存在以下任何一种情况,则不符合研究条件:(1)既往使用待评估治疗方案中包含的二线结核病药物治疗超过一个月(不考虑E和Z,它们可能曾用于一线治疗),(2)基线健康率校正QT (QTc)间期≥500 msec,且未被医疗管理纠正,(3)服用研究方案的任何其他医学禁忌症,(4)年龄小于6岁,以及(5)糖尿病。

在常规实践中,孕妇不被排除在治疗之外,因此不被排除在研究之外。患者信息表表明,在怀孕期间缺乏安全数据。

谁会接受知情同意?{26}

有资格参与这项研究的患者可以从耐药结核病诊所的卫生工作人员那里获得信息,并有机会讨论这些信息。在接受任何特定研究程序之前,所有患者和未成年人的法定代表都被要求提供书面知情同意书以参与研究。患者可以放心,他们是否参与研究的决定不会影响他们将接受的护理质量。所有不符合研究条件、拒绝招募或招募后退出的患者,均根据国家指南进行管理,对患者无负面影响。

关于收集和使用参与者数据和生物标本的额外同意条款

同意参与研究的患者被要求签署同意书。他们被告知,他们的痰样本将在尼日尔和比利时进行分析,痰样本的剩余部分将存放在ITM,供今后对结核病进行至少10年的研究。未来的任何研究都需要得到相关伦理委员会的批准。

干预措施

比较国{6b}和干预描述{11a}的选择说明

控制部门依赖尼日尔耐药结核治疗战略。它依赖于国家9-11月标准RR-TB STR,其中包括莫西沙星(MFX)、CFZ、乙胺丁醇(E)和吡嗪酰胺(Z),辅以一种滑道(阿米卡星)、原硫酰胺(PTO)和高剂量异烟肼(Hh;10mg/kg)在前4个月(如果在治疗第4个月的涂片显微镜检查中延迟转换,则为6个月)。如果在听力测量中检测到任何听力障碍,则将slide替换为LZD (4-6 slide - hh - pto -MFX-CFZ-E-Z/5 MFX-CFZ-E-Z,如果在基线或治疗期间听力测量中检测到任何听力障碍,则LZD替换slide)。

在这个控制臂中,STR使用氟喹诺酮(莫西沙星)作为核心药物,具有高杀菌和杀菌活性。slide(或LZD,如果它取代slide)提供早期杀菌活性,其他药物增加杀菌或杀菌活性[16].

试验组采用世卫组织全口服方案,包括LZD、高剂量异烟肼、原硫酰胺、高剂量左氧氟沙星(LFXh)、BDQ、CFZ和吡嗪酰胺4个月(如果治疗第4个月涂片镜检显示转化延迟,则为6个月),随后用高剂量左氧氟沙星、BDQ、CFZ和吡嗪酰胺治疗5个月(4-6 LZD- hh - pto -LFXh-BDQ-CFZ- z /5 LFXh-BDQ-CFZ- z)。

以BDQ和氟喹诺酮(左氧氟沙星)为核心药物,杀菌杀菌能力强。LZD具有良好的早期杀菌活性,可保护BDQ和氟喹诺酮类药物不产生耐药性。其他药物增加杀菌或杀菌活性[16].

停止或修改已分配干预措施的标准{11b}

临床委员会可以决定修改治疗方案,以开始针对特定问题的患者的个体化方案。最常见的情况下,该方案可能停止包括:

  • 治疗开始前可能无法获得基线DST结果。如果在治疗开始后报告了对治疗方案部分成分的耐药,则可能有必要根据DST结果修改治疗方案。

  • 3级或更高级别的毒性可能导致一种或多种药物暂时或永久停用,然后可能需要更换。

  • 治疗失败(见“定义”部分)。对于这样的患者,需要一种新的耐药结核治疗方案。对于对照组,将使用4-6个Lzd-Hh-Bdq-Dlm-Cfz-Z/5个Bdq-Dlm-Cfz-Z作为再治疗RR-TB方案。对于实验臂,合成将基于夏令时。再治疗结果的评估不是本研究的一部分。

对于肾功能不全的患者,方案调整如下:

  • 如果治疗开始前出现肾功能衰竭,则用LZD替代slide(与出现听力异常时的方法类似),吡嗪酰胺每周给药三次,而不是每天。

  • 如果在slide治疗期间肌酐清除率小于90 ml/min,则slide每周开两次或三次,剂量为12-15 mg/kg;乙胺丁醇和吡嗪酰胺每周三次。如果肌酐清除率低于60ml /min,则用LZD替代slide,同时乙胺丁醇和吡嗪酰胺每周给药3次,而不是每天给药。

在控制方案或实验方案治疗期间收集的安全性数据将包括在安全性分析中。有效性数据将用于所有参加抗结核药物治疗的患者。但是,如果在治疗过程中改变方案以更好地适应最初的耐药模式,这样的患者将被排除在有效性分析之外,因为该患者对研究方案有禁忌指征(参见排除标准)。

提高干预依从性的策略{11c} {18b}

避免产生广泛的耐药性(除RR-TB外,对任何氟喹诺酮类加BDQ或LZD的耐药性)是一个优先事项。由于大量的片剂导致AE,特别是胃肠道的AE很常见,因此在整个治疗期间都必须采用直接观察治疗(DOT)。DOT是在与患者和家属密切协商的情况下规划和实施的,以便确定、培训和监督合适的人员来支持患者。所有的AE都清楚地向患者解释,并得到充分的治疗,并记录在患者治疗卡上。强烈建议从治疗开始(或尽早)开始门诊治疗,因为门诊治疗比住院治疗更具成本效益,而且病人往往更容易接受[1718].评估患者的偏好和障碍,如患者家与保健中心之间距离远、交通费用、中心的开放时间与服务时间不一致等,以使服务适应患者的需要并提高对治疗的坚持。社会支持(为门诊治疗和营养支持报销日常交通费)是病人护理的一部分。每个患者至少组织一次访问,在常规护理下,临床工作人员在治疗开始时访问患者的家,以便更好地了解患者的生活状况,能够在后期追踪家庭,并调查与患者密切接触的人。延误预约的患者会在当天或第二天联系,如果可能的话先通过电话联系。如果这是不可能的,组织家访,以探讨为什么患者被延误,以防止进一步的违规,并加强坚持治疗。

试验期间允许或禁止的相关伴随护理

在同时感染艾滋病毒和抗逆转录病毒药物的耐药结核病患者中,我们考虑到以下措施:

  • 替诺福韦和slide:严格监测肾功能。

  • 阿扎那韦和LZD:严格监测血象。

  • 依非韦伦(CYP3A4诱导剂,从而降低BDQ浓度)不应与BDQ联合使用。

  • 蛋白酶抑制剂(CYP3A4抑制剂,从而增加BDQ浓度)和BDQ可慎用。

  • 奈韦拉平和BDQ可以一起使用,没有问题

审判后护理的规定{30}

如果治疗失败或复发,痰样本将被送往安特卫普的ITM进行DST。国家耐药结核委员会将考虑DST结果,制定耐药结核再治疗方案。将提供耐药结核病再治疗,同时确保与试验期间相同的护理质量水平。这包括按照国家结核病指南,在需要的时间内继续提供尽可能最好的结核病治疗,并照顾任何不良事件或并发症。

结果{12}

主要终点,作为安全性的衡量标准:任何严重(3-5级)AE,在治疗结束前出现症状,治疗结束后6个月测量最大级别。

二次端点:

  • 作为有效性的衡量标准:治疗结果,无复发成功(治愈或治疗完成,在12个月的积极治疗后随访中没有复发证据)为有利结果,治疗失败、复发、失去随访和死亡为不利结果。

  • 作为对治疗方案的依从性的衡量:每日服用剂量的比例。

用于对不良行为进行分级的定义是基于法国国家艾滋病和肝炎研究机构(ANRS) [19].

参与者时间线{13}

打印出来的Xpert MTB/RIF结果显示,根据RR-TB诊断的月份,患者被纳入对照治疗组或试验性治疗组(掷硬币决定哪个月使用哪种方案)。每位患者接受9至11个月的治疗,治疗结束后积极随访12个月。

纳入评估包括表中所述的临床、细菌学、实验室和附加测试1

表1入学人数和评估

基线痰样本被系统地送往安特卫普的NRL和ITM。然而,与任何拯救生命的情况一样,当DST结果无法获得时,不会拒绝对患者进行耐药结核病治疗。因此,一旦DST结果可用,就可以修改方案{见11b}。

所有参与研究的患者都定期接受表中所述的临床和准临床参数评估1.监测程序进行了调整,以适应对照或实验治疗组使用的药物(例如,密切监测服用LZD的患者的血红蛋白;当使用slide时,每月进行听力测量)。

在开始使用利奈唑胺治疗之前,提供者会邀请患者家属收集血袋,以便在发生骨髓再生障碍症时及时输血。

每个月收集痰样本,使用金胺染色涂片显微镜进行细菌学监测。如果在第4个月(2个样本)的涂片显微镜上没有转换,强化期最多延长1至2个月。

在第2、4、6和9个月(如果强化期延长了1或2个月,则分别为10或11个月),收集样品进行培养。治愈或治疗结束后6个月和12个月的治疗后随访依靠涂片镜检和培养。

如果在治疗期间出现治疗失败或在治疗后12个月随访期间复发,则在安特卫普的ITM对基线和失败/复发样本进行基因分型,以确定菌株识别并区分真正的治疗失败/复发和再感染。

每次就诊时,都会询问患者声发射情况,所有反应都记录在患者档案中。建议患者咨询研究工作人员,以防在计划的访问之间发生AE。如果患者出现AE或其他需要在预定间隔内进行特定检查的问题,监测和监督的频率将进行调整。

  • 接受耐药结核治疗的患者在结核病诊所会诊期间接受DOT治疗(即实地走访),这样就可以定期筛查AE,一旦发现严重的AE,就可以尽早转诊给医生。

  • 结核病中心的护士提供医疗护理,医生可以很容易地转诊和住院。

  • 患者被告知在出现新症状或现有症状恶化时咨询结核病护士。

  • 远离抗结核治疗单位的患者通过电话保持密切联系。此外,护士还会讨论是否可以间隔就诊(例如,从每天到每周),以及哪天哪小时最适合病人来诊所。

  • 运输费用可以报销,就像日常护理一样。

样本容量{14}

共纳入230例患者进行前瞻性比较治疗组(每个治疗组115例),以便能够确定治疗组与任何3-5级AE发生之间的相关性,假设实验治疗组(世卫组织全口服方案)患者发生3-5级AE的“危险比”比对照组(包含滑动或LZD的STR;5% vs 15%;幂为0.8,α为0.05)。

假设的证明:

  • 在153名已经根据尼日尔耐药结核治疗策略进行治疗的患者中,在发生耳毒性的情况下,用LZD替代STR中的SLID,并进行每月听力测量,6名(3.9%)的AE为3-5度[15].对于样本量的计算,使用了5%的“保守”估计。

  • 在33例用利奈唑胺替代slide治疗耳毒性的患者中,6例(18.2%)发生3-5级AE [15].使用15%的“保守”估计来计算样本量。

除了前瞻性治疗组外,在中期分析中还将使用2017年至2021年4月期间参加治疗的255名患者的回顾性队列(见临时的分析),如果已知影响回顾性队列治疗结果的特征与前瞻性组无显著差异,并且在回顾性队列与使用尼日尔RR-TB治疗策略(含slide方案,在耳毒性情况下用LZD替代slide方案)进行前瞻性治疗的患者之间发生3-5级不良事件的比例无显著差异。

招聘{15}

被诊断为耐药结核病的前瞻性参与者由耐药结核病临床工作人员在住院或门诊设施登记。

干预措施的分配:分配

序列生成{16a}

我们按月进行随机分组。根据患者被诊断为耐药结核的月份,对fq敏感的耐药结核患者被纳入试验组(世卫组织全口服方案,含BDQ和LZD)或控制组(包含滑道或LZD的STR)方案。抛硬币决定哪个治疗臂用于偶数(2月、4月……)或奇数(1月、3月……)的所有RR-TB单位。抛硬币决定奇数月份对应试验组,偶数月份对应控制组。2021年4月9日,由首席研究员在国家结核控制项目主任和所有耐药结核单位研究人员在场的情况下进行抛硬币,以确保同一诊所的患者在试验研究期间接受这两种干预措施的治疗。抛硬币后,奇数月份确诊的患者被纳入实验组,偶数月份确诊的患者被纳入对照组(图2)。1).

图1
图1

学习报名的流程图。#除了前瞻性组外,2017年至2021年4月期间纳入治疗的255例患者的回顾性队列将用于中期分析[如果已知影响回顾性队列治疗结果的特征与前瞻性组无显著差异,如果3-5级不良事件的比例在回顾性队列和使用尼日尔RR-TB治疗策略(含有slide的方案,在耳毒性情况下用LZD取代slide)的前瞻性治疗组之间没有显著差异]

从2017年1月1日至2021年4月15日开始试验登记期间开始接受耐药结核病治疗的患者收集的数据将用于中期分析。

干预的分配:盲法

隐藏机制与实施;盲化{16b} {16c}{17a} {17b}

为耐药结核诊断进行检测的实验室工作人员对治疗任务一无所知。他们不知道哪个月应该使用哪种疗法。然而,RR-TB临床医生、患者(安慰剂对于联合多达7种药物的结核病方案是不可用的,其中一种是可在一只手臂注射的)以及研究人员和统计学家对该方案没有盲法。当患者到达耐药结核诊所时,根据耐药结核诊断月份的不同,由耐药结核诊所工作人员将患者分配到试验组或控制组。

数据收集和管理

评估和收集成果的计划

安全性:患者每月将由接受过AE诊断和管理培训的人员进行筛查。

在纳入访视期间,应确定并记录与不良反应高风险相关的病理,如糖尿病、肾衰竭和肝功能衰竭、营养不良、HIV感染、酒精和药物滥用等。将查明和治疗不良反应的根本原因。

AE根据其严重程度使用ARNS量表进行分类(表2),并在病人的档案中注明。

表2不良反应严重程度评分

所有的不良反应将在患者治疗卡上报告。当AE发生时,负责患者护理的调查员将首先对事件进行评估和分级。如果它是4-5级,或者如果其他严重的AE (SAE)标准(如住院)适用,那么“严重的AE表格”将被填写并发送给首席研究员和相关的药物警戒机构(图4-5)。1).

严重的AE与STR中使用的药物之间的关系只能由负责研究的医生进行。他将分析和考虑所观察到的声发射的其他可能原因,然后得出结论,认为它们是由于一种特定的抗结核药物所致。显示因果关系类别级别的类别包括“确定的”、“可能的”、“可能的”、“不太可能的”、“无关的”和“不可分类的”,详细见表3.

表3评价药物与AE发生关系的归属量表

疗效:将在治疗期间评估结果,如果治愈或治疗完成,将在治疗后随访12个月结束时评估结果

治疗成功:随访12个月无复发“治愈”+“治疗完成”(=治疗成功)组合对应的复合结果

注:此结果也可定义为“恢复无复发”。

治愈:细菌学上证实的RR-TB患者,已完成9-11个月的治疗,没有治疗失败的证据,并且至少连续两次培养,间隔至少30天,在继续阶段为阴性,在治疗和治疗后随访期间未出现阳性培养结果。

治疗完成:使用该方案治疗9至11个月,没有治疗失败的证据,但不符合“治愈”的定义的患者。

治疗失败:治疗中断或需要永久改变至少两种抗结核药物的治疗方案,原因如下:

  • 治疗6个月后痰液缺乏细菌转化,或

  • 先前培养阴性的患者在治疗7个月后痰细菌培养恢复,或

  • 在本研究的治疗方案中,在治疗失败或复发的患者中获得了额外的耐药证据,并且没有证据表明在基线和复发之间存在不同的基因典型菌株,或者

  • 导致治疗方案中至少两种抗结核药物被修改的AE

已故的:在治疗期间因任何原因死亡的病人。

无法跟进:连续中断治疗2个月或以上的患者。

不评价:没有指定治疗结果的患者(包括“从研究区域转移”到另一个治疗单位的病例,其治疗结果未知或无法评估)

复发:一名接受过耐药结核病治疗的患者,已被宣布“治愈”或“治疗完成”,并在一年的随访中被诊断为另一例确诊的耐药结核利福平耐药杆菌发作,且没有证据表明在基线和复发之间存在不同的基因典型菌株。

再感染:复发(治疗失败或复发),证明在基线和复发之间的基因典型不同的菌株。

撤销:患者因治疗失败以外的原因退出治疗(例如对二线基本药物耐药、患者的知情同意被撤回或其他原因),并转回标准治疗方案进行常规护理。

为了进行有效性分析,无复发的成功将是有利的结果。不利结果包括死亡、失败、治疗期间失去随访和复发(退出治疗的患者将被排除在外)。

依从性:依从性将通过所有符合条件的患者中接受实验治疗组的患者数量来评估,与对照治疗组的患者数量进行比较。当服用90%的治疗剂量时,患者被认为是依从性的。依从性是根据治疗卡上的信息评估的,在整个治疗期间进行测量。

处理时间:样本采集和开始耐药结核治疗之间的累积延迟。

注册率:确诊耐药结核患者中开始治疗的患者人数。

数据管理{19}.

对于这个实用的试验,我们依赖于常规使用的数据源,例如实验室登记、耐药结核病治疗登记和患者的耐药结核病治疗卡。数据以Excel表格计算,自2008年起用于日常报告[8].所有原始文件以及同意书都保存在抗结核治疗诊所。定期进行季度监督访问,确保数据的完整性。这些访问由国家耐药结核协调中心进行,该协调中心是国家耐药结核委员会的一部分。

来自这些来源的数据将在Excel的国家数据库中进行编码(已经到位),并由研究助理在首席研究员的监督下定期更新。

保密{27}

护理和治疗由国家结核病控制项目临床医生在DF工作人员的支持下提供。除了负责日常服务的工作人员外,其他工作人员不会联系患者。结核结核控制单元的国家结核控制项目临床医生负责确保所有研究相关文件的适当存储。

所有患者数据将在数据库中通过分配给参与者的唯一研究编号进行假名化。治疗卡、实验室结果和登记册将仅供国家结核控制项目和预防结核病局参与抗结核治疗的工作人员及其主管使用,他们都接受过保密培训。督导人员也参与了目前的耐药结核研究。

计划收集、实验室评估和储存生物标本,用于本试验/未来的遗传或分子分析{33}

收集所有入选患者的基线痰样本。从治疗失败或复发的患者中收集额外的痰样本。痰样本(结果样本)将储存在酒精中,并送往安特卫普的超国家ITM实验室,使用Deeplex®-MycTB Deeplex确定耐药性谱,进行深度靶标测序(Deeplex;Genoscreen,里尔,法国)。将从结果样本中获得的Deeplex结果与从基线样本中获得的结果进行比较,以确定获得性耐药,并区分真正的失败或复发(同一菌株)与再感染(不同菌株)。如果没有得到Deeplex结果,将使用spoligotyping来显示菌株的身份。

统计方法

主要和次要结果的统计方法{20a}

主要分析

将使用卡方检验(或精确的Fisher检验)比较实验治疗组和对照组之间3-5级AE患者的比例。将开发Cox回归模型,以衡量试验组或控制组的入学人数与3-5级AE发生率之间的关系。所有开始治疗的患者都将被包括在内。随访时间从治疗开始日期开始。随访时间的结束日期为声发射被分级为3-5级。在无AE的患者中,如果患者治愈或完成治疗,则使用治疗结束日期;如果患者在治疗结束前失去随访,则使用最后一次就诊日期;如果患者在治疗期间死亡,则使用死亡日期。

二次分析

在治疗组,安全性将计算为所有开始治疗且没有任何严重AE(安全终点)的患者的比例。通过治疗组,治疗效果将被计算为结果良好的患者在所有结果良好或不良的患者中所占的比例。在治疗组,依从性将根据服用至少90%的耐药结核治疗剂量的患者比例来计算。队列比较采用卡方检验。双变量和多变量逻辑回归模型将用于评估不良治疗结果与治疗组(实验vs对照组;(感兴趣的变量),对潜在的混杂因素进行了调整,如年龄、性别、艾滋病毒状况、结核病类型、杆菌载量、疾病程度、体重指数(BMI)和初始耐药模式。相关因素(p-value <0.1)具有不利结果的因素将被纳入多变量模型,然后通过逆向消去简化模型,直到所有剩余因素具有ap-value <0.05(治疗组,感兴趣的变量,将不被删除)。

将开发一个额外的Cox回归模型来估计变量“暴露于slide vs LZD”与具有3-5级AE可能或肯定与slide(耳毒性)或LZD(血液学疾病、视神经炎、神经疾病)之间的关联。如前所述,变量“注射用与利奈唑胺的暴露”将被视为时间相关的协变量[15].

分析将使用Stata软件(版本16.1,College Station, TX)进行。

中期分析{21b}

一旦获得80例前瞻性纳入患者的安全性数据,将进行中间分析,以评估治疗组(试验组与对照组)与安全终点(任何3-5级AE)的发生之间是否存在显著相关性,使用Cox回归,如上述初步分析所述。

尼日尔RR-TB治疗方法(SLID-containing STR LZD取代滑在听力测定异常)已经成功地使用数据收集严格,使用相同的程序将被应用在试验中,临时还将包括回顾性队列分析如果队列的特点不明显不同于前瞻性群组与治疗武器(卡方测试将用于艾滋病毒状况进行比较,细菌载量、结核疾病程度和体重指数),如果3-5级不良事件的比例在回顾性队列和使用尼日尔RR-TB治疗策略进行前瞻性治疗的队列之间没有显著差异。为了评估回顾性队列的数据是否可用,除了年龄和性别外,还将比较回顾性队列和前瞻性队列之间已知的预测安全性(BMI、共发病率)和有效性(基线杆菌载量、基线耐药性概况)的特征。

如果中期分析显示在达到总样本量之前,试验组和对照组在主要终点方面存在显著差异,则将终止研究入组。

如果在第一次中期分析后继续进行入组,并且一旦获得160名入组患者的安全性数据,将使用与第一次中期分析相同的方法进行第二次中期分析。

用于附加分析的方法,例如处理缺失数据(例如子组分析)

在治疗期间失去随访的患者将有不利的治疗结果。如果一个独立的分类变量缺少数据,将使用缺失指标方法,并添加一个“缺失”类别。

提供完整协议、参与者级别数据和统计代码的计划{31c}

一旦完成,去识别的试验数据将在尼日尔国家结核病规划和尼日尔达米安基金会的要求和批准下共享。

监督和监测

协调中心、试验指导委员会、数据监测委员会的组成

试验由DF赞助。该试验由国家结核控制项目通过耐药结核全国委员会和疾控基金实施。ITM提供DST和研究专业知识。治疗监测小组由首席研究员(来自DF)、DF的耐药结核技术代表、尼日尔耐药结核全国委员会的联络人以及来自ITM的一名联合研究员组成。治疗监测小组将开会讨论中期分析的结果,并决定是否应继续招收患者(见本报告)临时的分析).

不良事件报告和危害{22}

在研究过程中发生的所有ae都被记录下来,并被跟踪直到解决或稳定。所有的声发射都将按类型、程度和发生月份记录在患者的档案和数据库中。所有SAE(4-5级AE或需要住院治疗的AE)被认为与一种或多种研究产品有关,并被认为与使用此类产品有关的意外事件都应报告给国家监管机构。所有其他严重的ae都在年度安全报告中报告。此外,每季度的安全性数据由耐药结核国家委员会进行审查,该委员会的成员具有临床试验、耐药结核和药理学方面的专业知识。所有报告的严重不良事件的清单将每年发送给国家药物警戒组和伦理审查机构。

审核试运行的频率和计划{23}

主要研究员和国家耐药结核联络点按照《全球结核控制指南》的指导要求,每季度定期进行数据审查、数据监测和清理以进行质量控制。

向相关方(如试验参与者、伦理委员会)传达重要议定书修正案的计划{25}

如果程序需要改变,将制定修正案并提交给相关的伦理审查机构。

传播计划{31a}

研究结果将通过在科学会议和同行评审期刊上发表的摘要报告进行交流。在初级分析结果发表之前,中间分析的结果可用于摘要或手稿。

讨论

在尼日尔,在过去10年里,耐药结核病治疗战略非常成功,无复发治愈率达83% [8].RR-TB患者使用含有slide的STR治疗,耳毒性患者使用LZD替代STR的slide。在治疗期间进行基线和每月一次的听力测量。由于任何听力测量异常都可作为改用LZD的指示,自2017年以来,没有一个RR-TB患者出现严重的听力损失[15].BDQ是为罕见的治疗失败或首次STR后复发的患者提供保障的,没有一个患者没有治疗选择[8].自2020年以来,世卫组织建议采用全口服STR,以贝达喹啉取代slide。考虑到非常成功的尼日尔耐药结核治疗战略,只有在基于全口服世卫组织STR和尼日尔耐药结核治疗方法之间无偏倚比较的严格评估显示出在安全性和有效性方面的好处时,才能对其进行修改。

为了最大限度地避免偏倚,必须将患者随机分配到使用全口服世卫组织STR的试验组或依赖尼日尔耐药结核治疗方法的控制组。为了增加在尼日尔所有四家耐药结核诊所的常规活动中开展随机对照试验的可行性,我们调整了试验设计。首先,我们不是在个体基础上将患者随机分配到新推荐的全口服WHO STR或对照组,而是在大多数情况下依赖含有slide的STR,在出现任何耳毒性时用LZD取代slide,而是按月分组进行随机分组,其中方案使用每月变化一次。这种方法简化了管理耐药结核诊所和监督试验的临床医生的工作。由于临床医生没有将患者分配到一个或另一个治疗组,因此每月的阻断可以防止主要的偏倚原因。一个月的分配是根据耐药结核诊断的日期来确定的,这似乎比耐药结核治疗开始的日期更好,因为临床医生可以根据他对两种方案的看法来推迟治疗开始的时间。

由于这种设计的局限性,我们倾向于不使用前后对照设计或阶梯式楔形设计,用全口服方案取代目前使用的含slide方案。随机临床试验对个别患者进行随机分组似乎不可行。耐药结核试验具有挑战性。耐药和药物不良反应的异质模式导致方案的变异性,这干扰了方案之间的正面比较。与对药物敏感结核病的研究相比,被诊断患有耐药结核病的患者数量相对较低,这导致了较长的登记期。而且治疗时间长[20.].由于这些挑战,从RR-TB试验设计到获得结果可能需要5年或更长时间[21].因此,世卫组织的治疗方案建议主要基于观察性研究的数据,通常显示单一治疗策略的数据,以及专家意见[12].为了克服这些挑战,结核病治疗试验应采用大胆和创造性的方法,以提供关于治疗安全性和有效性的高质量证据[21].因此,我们采用了一种对国家结核病控制项目来说可行的方法,一方面提供高水平的证据,但同时也及时通知当地和国际指南。

其次,我们将进行中期分析,以便在两组中有一组的主要安全终点明显更频繁的情况下尽早停止登记。对于中期分析,我们还将考虑在治疗和监测程序(包括同意程序和安全性及治疗应答数据的前瞻性收集)方面纳入与对照组完全相同的治疗方法的回顾性队列患者数据。我们将验证回顾性队列的特征是否与RCT队列的特征显著不同,以及回顾性队列与使用尼日尔RR-TB治疗策略(含slide方案,在耳毒性情况下用LZD替代slide方案)前瞻性治疗的患者之间发生3-5级不良事件的比例是否显著不同。如果没有差异,将使用回顾性队列的数据。因此,我们的目标是避免过长的注册期和本研究与告知国家和国际治疗指南之间的重大延误。先前的一项分析显示,与含有slide的STR相比,使用含有LZD的STR治疗的小型观察队列患者的3-5级不良事件发生率更高。因此,在我们的试验中,我们假设,与对照组相比,使用含有slide或LZD的STR治疗的新推荐的全口服方案(所有患者使用LZD)的患者发生严重不良事件的风险更高。如果新的世卫组织全口服方案确实显示会引起更多的药物不良反应,那么让更多患者接受该方案在伦理上是不合理的,特别是考虑到在我们的环境中,对照组获得了非常好的结果。

我们的试验结果将立即为尼日尔国家结核控制规划实施耐药结核病治疗提供信息。所有耐多药结核站点都涉及,因此研究结果可推广到尼日尔的现实情况。国家结核病控制项目主任作为共同调查人员参与,因此可以指导实施根据我们的调查结果提出的建议。我们的研究结果还将为国际辩论提供信息,讨论如何在努力寻求既安全又有效的耐药结核病治疗方案之间取得平衡。

我们的审判有重要的优势。研究结果将推广到尼日尔的情况,在那里,耐药结核病治疗是标准化的,所有耐药结核病治疗单位都使用相同的程序,所有这些单位都参与了这项试验。所使用的设计对于常规耐药结核治疗是可行的,使用了十多年的数据收集和监测程序。因此,我们希望前瞻性收集的数据是可靠和完整的。我们预计潜在的混杂偏差将通过每月区块的随机分配来克服。另一种设计也是可行的,例如前后队列研究,肯定会导致更高的混杂偏倚风险。为了不将试验时间延长到超出合理范围,并考虑到耐药-结核病计划非常稳定,我们还将在中期分析中添加已经收集到的耐药-结核病治疗策略数据,除非回顾性队列的特征与前瞻性队列不同。

研究设计也有一些不足之处。月度分组随机比个体随机更容易受到混杂偏倚的影响。因此,使用多变量回归,我们的目标是校正安全性和有效性结果的已知预测因素的任何影响。然而,一些残留的混杂可能仍然没有被调整。其次,二线注射药物和/或利奈唑胺引起的不良事件发生率因地区而异。因此,我们的安全发现可能并不适用于所有环境。我们希望我们创造性的研究设计将为其他国家的抗结核试验提供信息,因为世卫组织“效果估计的确定性非常低”的最新建议被转化为国家政策和实践。

试验状态

该研究的招募工作于2021年4月15日在所有四个地点开始。招聘预计于2024年4月14日(3年)完成。最后一名入选患者将于2025年1月14日完成治疗,并于2026年1月15日完成治疗后随访一年。

数据和资料的可获得性{29}

研究结束后,可应要求提供匿名研究数据。

缩写

aDSM:

药物安全主动监测

AE:

不良事件

BDQ:

Bedaquiline

CFZ:

氯法齐明

DF:

Damien基金会

DLM:

Delamanid

点:

直接观察治疗

DST:

药敏试验

RIF:

利福平

RR-TB:

rifampicin-resistant肺结核

SAE:

严重不良事件

滑:

二线注射类药物

SL-LPA:

二线探针检测

STR:

短期治疗方案

结核病:

肺结核

人:

世界卫生组织

Z:

吡嗪酰胺

艾凡:

乙胺丁醇

FQ:

氟喹诺酮类

Hh:

高剂量异烟肼

ITM:

热带医学研究所

LFXh:

高剂量左氧氟沙星

摘要:

线探针法

MFX:

莫西沙星

海军研究实验室:

国家转诊实验室

国家结核控制规划:

国家结核病规划

美国专利商标局:

Prothionamide

个随机对照试验:

随机临床试验

参考文献

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下载参考

确认

所有接受治疗的患者都参与其中,保健工作者在项目实施和数据收集方面所做的努力,尼日尔国家结核病方案,尼亚美国家转诊实验室,安特卫普热带医学研究所,达米安基金会总部

资金

这些药物由DF和全球抗击艾滋病、结核病和疟疾基金支付,库存由DF管理。

DF执行一项质量政策,以确保采购并向国家项目分发经世卫组织预审合格的优质结核病药物。这包括通过培训和进修课程进行能力建设,实施分发和药物警戒标准操作程序,以及温度监测装运。

作者信息

作者及隶属关系

作者

贡献

SMB, TD和AP:研究概念和设计,并对稿件的智力内容进行批判性修改。SMB:投稿发表。SA, AGI, HMS和IML:协助参与者注册和数据获取。AVD和NOG:完成初稿。所有作者都参与了手稿的设计和草稿,并阅读并批准了最终的手稿。

相应的作者

对应到马哈马杜·巴希尔鲁·苏莱曼

道德声明

伦理批准并同意参与{24}

该研究获得了尼日尔伦理委员会(N°24/2021/CNERS of 08/04/21)、UZA (N°21/07/112 of 01/03/21)和ITM伦理审查委员会(N°1465/21 of 27/01/21)的批准。将获得所有参与者的书面知情同意。

发表同意{32}

不适用

利益竞争{28}

作者宣称他们之间没有利益冲突。

额外的信息

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苏莱曼,m.b.,德克罗,T.,苏马纳,A.。et al。尼日尔治疗利福平耐药结核病的短期全口服治疗方案的安全性、有效性和依从性:一项实用随机临床试验的研究方案,采用分层分组随机分组。试用23, 1011(2022)。https://doi.org/10.1186/s13063-022-06912-7

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