胰岛素治疗(DiaMonT)试验中糖尿病患者远程监测:一项随机对照试验的研究方案

背景

远程医疗解决方案在糖尿病中的作用仍不确定。然而，远程医疗研究在血糖控制方面显示出积极的趋势。促进药物调整的远程医疗干预似乎更有效地改善血糖控制。因此，建议未来针对糖尿病患者的远程医疗研究包括针对患者的药物变化建议。因此，该试验的目的是探索远程监测对2型糖尿病(T2D)患者胰岛素治疗的影响。

方法

该试验是一项开放标签随机对照试验，试验期为3个月，在丹麦的两个地点进行。接受胰岛素治疗的T2D患者将随机(1:1)分为远程监测组(干预组)或常规护理组(对照组)。在整个试验过程中，远程监测组将使用持续葡萄糖监测仪(CGM)、胰岛素笔、活动跟踪器和智能手机应用程序。医院工作人员将对远程监护组进行监控，并在整个试验期间通过电话反复与受试者联系。常规护理组在试验的前20天和后20天使用盲法CGM，在整个试验期间使用盲法胰岛素笔。

随机分组后3个月，CGM时间范围(3.9-10.0 mmol/L)的主要终点将从基线改变。次要终点包括糖化血红蛋白(HbA1c)较基线的变化、总每日剂量、高于范围的时间和低于范围的时间。探索性终点包括与健康相关的生活质量、糖尿病相关的生活质量等。

讨论

DiaMonT试验将测试远程监测装置，包括各种设备。这样的设置可能会受到批评，因为不可能确定哪些元素增加了潜在的效果。然而，单独测试这些元素是不可能的，而且会适得其反，因为正在评估的是完整的远程医疗设置。DiaMonT试验是丹麦第一个探索远程监测对胰岛素治疗患者影响的试验。因此，DiaMonT试验有可能为丹麦T2D患者远程医疗的实施奠定基础。

试验注册

ClinicalTrials.gov NCT04981808。2021年6月8日注册。

背景及理论依据

糖尿病是影响全球健康的一个主要问题。2017年，据估计，全球8.4%的成年人患有糖尿病。由于不健康饮食、肥胖、缺乏体育活动等的增加，预计到2045年，这一数字将增加到约9.9%(4.25亿人)[1，2，3.，4］．大约90-95%的糖尿病患者患有2型糖尿病[5，6］．

维持最佳的血糖控制对于预防和控制糖尿病相关并发症至关重要[7］．然而，最佳的血糖控制是很难维持的。这主要是因为估算糖尿病药物的正确剂量以避免低血糖和高血糖是一项挑战[7，8］．美国的大型研究表明，只有不到50%的糖尿病患者达到了治疗目标[9，10］．这表明，在研究中获得的结果并没有在观察现实世界中的患者时得到反映[11］．造成这种情况的一个重要原因是病人不遵守医嘱[11］．因此，远程医疗可作为医疗的补充，着眼于实现预期的治疗目标。

在远程医疗中，技术被用于远程支持糖尿病患者进行疾病管理[12，13］．远程医疗解决方案非常多样化，从通过短消息服务(SMS)的简单提醒，到更复杂的解决方案，即患者在家中进行各种测量，并由医疗保健专业人员远程监控[14，15，16，17，18，19，20.］．由于丹麦和其他国家的糖尿病护理主要是在医院之外进行的，因此远程医疗在支持糖尿病患者实现其治疗目标方面的潜力是有希望的。此外，远程医疗可能与那些因各种原因而无法亲自出诊的患者有关[21］．

在2017年的一项系统综述中，得出的结论是，远程医疗解决方案是为糖尿病患者的自我护理提供支持的安全方式[22］．此外，远程监护在糖尿病管理中具有成本效益[23］．相比之下，以前对远程医疗解决方案效果的回顾显示了不同的结果，尽管在血糖控制方面有积极的趋势[13，24，25，26，27］．Faruque等人最近的一项综合综述和元分析[13结果显示，在提供远程医疗作为常规治疗补充的患者中，糖化血红蛋白(HbA1c)有所改善。结果表明，未来针对糖尿病患者的远程医疗研究应包括针对患者的药物变化量身定制的建议，因为促进药物调整的远程医疗干预更有效地改善了血糖控制[13］．因此，有必要开发一种远程医疗解决方案，可以根据个别患者和医疗需求定制治疗方案。

基于云的2型糖尿病个性化治疗依从性项目(ADAPT-T2D)的总体目标是改善2型糖尿病患者的治疗目标。该公司致力于为正在接受胰岛素治疗的2型糖尿病患者开发和测试远程医疗解决方案。ADAPT-T2D项目的第一个试验是Dia选择电视我的对患者进行胰岛素治疗t治疗(DiaMonT)试验。胰岛素治疗的患者尤其难以坚持治疗目标，因为许多障碍与胰岛素治疗有关[28］．这些障碍可能与患者、药物因素或系统因素有关。例如，患者可能忘记或害怕服用药物，药物方案可能非常复杂、昂贵或有副作用，患者支持可能不足[28，29］．因此，这一特殊的患者群体是本试验的研究对象。

目标

该试验的目的是探讨远程监测对T2D患者胰岛素治疗的影响。

试验设计

设计为开放标签随机对照试验，试验期为3个月。将接受远程监测(干预)的T2D患者与接受常规治疗(对照组)的T2D患者进行比较。无论是纳入的患者还是参与试验的临床工作人员都不能对分配盲目，因为他们将知道患者是否正在接受远程监控。数据分析将由项目组的研究人员进行，他们不会因为实际和财务原因而被小组分配的任务所蒙蔽。

该试验将根据赫尔辛基宣言和良好临床实践(GCP)原则进行。该试验已获得北日德兰地区伦理委员会(N-20200068)的批准。

研究背景

该试验将在丹麦的两个地点进行:北丹麦Steno糖尿病中心(奥尔堡大学医院)和西兰Steno糖尿病中心(Nykøbing Falster医院)。

合格标准

我们的目标是包括400名参与者。参与者都是已经接受过胰岛素治疗的T2D患者。参与者将获得来自诺和诺德A/S的胰岛素笔，该笔只适用于诺和诺德的产品。因此，未使用诺和诺德胰岛素治疗的参与者将在试验开始时改用诺和诺德基础胰岛素(Tresiba®)。如果参与者有任何与胰岛素转换有关的问题、顾虑或疑问，将有训练有素的工作人员提供24/7的电话热线为参与者服务。

参与者将根据以下标准纳入:女性和男性≥18岁，T2D诊断≥12个月，居住在丹麦北部地区或西兰地区，正在接受胰岛素治疗，能够使用智能手机和试验中使用的其他设备，并且能够理解和阅读丹麦语。诊断为(1)糖化血红蛋白A1c≥48 mmol/mol;(2)静脉血浆葡萄糖≥11.1 mmol/l，包括多脲、多饮、不明原因体重减轻或反复感染症状;或(3)静脉血糖≥7.0 mmol/l或口服糖耐量试验后2小时血糖≥11.1 mmol/l。受试者将根据以下标准被排除:怀孕或哺乳、试验期间计划的大手术、参加其他试验，以及研究者或次研究者认为参与者不适合进行试验的条件，包括缺乏对试验的理解或缺乏参与试验的身体或认知能力。

招聘

参与者将采用多种方法进行招募。首先，参与者将在奥尔堡大学医院和Nykøbing Falster医院内分泌科门诊就诊时被招募。出于招募目的，两家医院的内分泌科诊所将张贴有关试验信息的海报。医院工作人员会向感兴趣的病人散发招聘传单。在内分泌科门诊就诊时，患者可以同意由ADAPT-T2D项目团队的代表联系，以获得有关试验的更详细信息。此外，一组患者已同意在奥尔堡大学医院内分泌科诊所开始新的试验时可能会联系他们。我们将通过电话联系这组患者，如果有兴趣，稍后将通过邮件收到有关试验的进一步信息。此外，招聘将通过在报纸、丹麦糖尿病杂志、社交媒体、相关患者组织和丹麦相关地区的网站上刊登广告进行。

知情同意

感兴趣的患者将被召集进行信息面谈，询问是否可能有伴侣。这在参与者信息信中有描述，在访谈前发送或交给患者。参与者信息信也解释了试验的目的和设计。信息访谈在奥尔堡大学医院的一个私人房间进行。信息访谈由调查人员、副调查人员或具有必要专业知识的委托项目团队成员进行。在访谈过程中，参与者将被告知在给予知情同意之前可能需要考虑时间。同意可在任何时候无正当理由撤回。只有在受试者和研究人员或辅助研究人员签署知情同意书后，试验才能开始。

随机化过程

在试验开始时，在奥尔堡大学医院或Nykøbing Falster医院内分泌科门诊就诊期间，参与者将被随机分为远程监测组或常规护理组。随机化将在RedCap(2020范德比尔特大学)进行，基于计算机生成的随机列表(比例1:1)。该清单将隐藏在红帽中，直到分配干预措施。在随机分组之前，参与者将被告知试验情况并签署知情同意书。医学实验室技术人员、护士和研究人员将登记参与者，向他们提供有关试验的信息，获得知情同意，并为参与者分配干预措施。该试验是开放标记的，因为参与者和参与试验的工作人员都将知道参与者是否正在接受远程监控。

除问卷数据外，试验开始时还将获得参与者的基本基线信息(表2)1)．此外，将抽取静脉血样本以涵盖次要终点和基线信息。实验室技术员/护士将负责抽血。

干预

远程监测组

远程监测组将获得持续血糖监测仪(CGM)、诺和诺德公司的新型智能笔、活动追踪器和智能手机(除非参与者更愿意使用自己的智能手机)。智能笔将为所有参与者提供长效胰岛素。另一支智能笔将提供给那些同时服用短效胰岛素的参与者。参与者将接受培训，以使用试验纳入时提供的技术。

在整个试验期间，远程监测组将使用分布式设备持续收集、记录和传输组织葡萄糖水平、胰岛素管理、活动和在家睡眠。隶属于内分泌科诊所的实验室技术员/护士将进行监测。监测的频率根据每个参与者的需要而定。监测实验室技术人员/护士将在纳入试验后的1周、1个月和2个月通过电话与参与者联系至少三次。如果监测实验室技术人员/护士认为相关，可以持续联系参与者。1周后的第一次电话通话是为了确保参与者已经成功开始监测并了解如何使用设备。在纳入后一个月和2个月的通话中，监测实验室技术人员/护士将与参与者讨论他们过去一个月的数据。预计正在进行的通话将有更具体的重点。如果实验室技术人员/护士监测到他们认为不寻常的数据，将执行这种呼叫。因此，这种呼叫的频率将依赖于实验室技术人员/护士的个人评估，因为他们不受任何决策支持算法的支持。 The monitoring lab technicians/nurses may give treatment advice during all calls and potentially change insulin doses based on the monitored data (after consulting a doctor). The participants are welcomed to call the lab technicians/nurses all weekdays during the intervention period if they have any questions regarding their data. All calls to participants are recorded in the participants’ respective journals.

对于技术挑战，参与者可以通过技术支持热线电话联系Steno糖尿病中心的研究人员。

普通护理组

常规护理组将根据丹麦准则接受标准护理。此外，诺和诺德为常规护理组的所有参与者提供了新的胰岛素智能笔。智能笔将为所有参与者提供长效胰岛素。另一支智能笔将提供给那些同时服用短效胰岛素的参与者。常规护理组收到的笔将被盲化，以确保参与者无法看到他们的数据。这些笔将收集数据，用于后续分析和比较干预组和对照组对胰岛素处方的依从性。此外，常规护理组将配备持续葡萄糖监测仪(CGM)，他们将被要求在试验期的第一个和最后20±2天佩戴。CGM也将被盲化，因此参与者无法看到他们的数据。CGM数据将用于分析主要和次要结果。因此，常规护理组的参与者将接受常规护理，并添加盲设备。 No changes in treatment, including medicine/dosage, will be performed based on the blinded devices, as neither patients nor clinical staff will have access to the data. The control group will not be compensated financially for their participation in the trial. However, by the end of trial, the monitoring lab technicians/nurses will offer to print out the data from the blinded devices and go through them with the participants in the usual care group.

作者假设，与常规护理相比，远程监测干预将显著改善时间范围。

中止的标准

如果主研究者认为出现任何与试验相关的严重不良事件，试验将终止。根据主要研究者的评估，如果每位参与者出现严重低血糖、酮症酸中毒或严重高血糖，并与试验相关，则停止试验。

提高干预依从性的策略

将根据从设备接收到的数据来监测干预的依从性。

试验结束

试验结束时，两组参与者再次前往内分泌科诊所。参与者被鼓励回答各种问卷，实验室技术员/护士将抽取静脉血样本。试验设计流程如图所示。1．

结果测量

主要终点

随机分组后3个月CGM时间范围(3.9-10.0 mmol/L)与基线相比的变化。

二次端点

1. 1）

   随机分组后3个月HbA1c较基线的变化

2. 2）

   随机化3个月后每日总剂量与基线相比的变化

3. 3）

   随机分组后3个月CGM时间低于范围(≤3.9 mmol/L)的基线变化

4. 4）

   随机分组后3个月，CGM时间高于基线(>10.0 mmol/L)

探索性的端点

探索性终点基于调查问卷和监测数据，包括以下内容:

1. 5)

   随机化3个月后CGM终点较基线的变化:佩戴天数、活动时间百分比、平均血糖、血糖变化率、高血糖时间(>13.9 mmol/L)、低血糖时间(<3.0 mmol/L)、发作时间(低血糖和高血糖)15分钟和曲线下面积。

2. 6）

   远程监控设备的使用:试验期间远程监控设备的使用频率直接由交付设备进行评估。

3. 7）

   远程监控可用性:通过远程医疗可用性问卷收集数据。远程医疗组将在3个月评估时回答问卷。

4. 8）

   糖尿病相关生活质量:在基线和3个月评估时通过DIDP问卷测量组间差异。

5. 9)

   生活质量:通过SF-12问卷在基线和3个月评估时测量组间差异。

6. 10)

   坚持胰岛素剂量和时间。根据胰岛素笔的数据检查两组之间胰岛素使用的任何差异。

7. 11)

   随机分组后3个月低血糖事件次数。

此外，将对选定的参与者进行定性访谈，以便更深入地了解参与者的远程监测经验。

医院工作人员将与参与者预约最后一次访视，在此期间将收集最终数据。如果参与者没有出席预约，医院工作人员将通过电话联系参与者安排新的预约。无论技术的使用程度如何，参加最后一次访问均被视为试验的完成。试验在最后一个参与者最后一次访问后结束。

数据管理

数据将手动存档，并在RedCap的计算机上存档。签署的知情同意声明以及填写的问卷将被保存并锁定。问卷回答和其他相关的患者数据被输入并存储在RedCap中。在计算机和使用的存储介质上都有访问保护，只有研究员、副研究员和项目团队的相关成员知道。第三方数据的审查和操作只能在次级调查人员和主要调查人员之间达成协议的情况下进行。数据将在通知丹麦数据保护局的期限内存储。如果申请续期，试验将被重新评估以获得许可。在整个试验过程中进行数据清理。检查包括日期的交叉验证、重复搜索和源数据验证，并对收集到的数据进行检查。源数据的修正遵循ICH良好临床实践指南。

保密

受试者信息将在纳入试验期间获得。这些信息包括健康状况、药物治疗和共病。收集这些信息有两个原因。首先，获取信息以确保受试者适合纳入研究。其次，这些信息和人口统计数据必须以匿名形式用于以后的分析。在获得参加者同意前，我们不会取得任何资料。该同意书允许主要研究者、次级研究者和委托的项目团队成员直接访问参与者日志中的信息，包括电子日志。所获得的信息将包括参与者的健康状况，这是完成试验和进行控制(包括自我调节、质量控制和监测)所必需的。只有Steno糖尿病中心的工作人员才可以查看患者日记中的信息。ADAPT联盟中的其他各方将无法访问任何个人身份数据。

生物标本的收集、实验室评估和储存计划

如前所述，在试验开始和结束时抽取所有受试者的血液样本。这最初用于以下分析:糖化血红蛋白，脂质，c肽和胰岛素。每个样品抽取约60毫升。所有样本在奥尔堡大学医院提取后将立即进行分析，之后样本将被销毁。

建立了一个研究生物库，以收集材料，以便日后分析参数，这些参数在试验开始前是不可能预测的。这具体包括与葡萄糖变化相关的心血管风险和骨骼疾病。这些因素包括:

• P1NP

• CTX

• Sclerostin

• 胰高血糖素

• Plasma-ionized钙

• 血浆白蛋白调节钙

所有血液样本将由SDCN或SDCS的实验室技术人员/护士在首次和最后一次访视期间采集和处理。在项目结束时，当与特定研究项目相关的所有分析都已完成时，所有生物材料将被销毁。

统计分析

样本量计算依据如下公式:

τ是否最小的可检测差异的平均值和σ_d是差值的标准差。基于CGM时间在80分钟范围内减少的假设差异(τ=−80)，相差220 min的标准差(σ_d= 220) [34]，显著性水平为0.05，幂为0.9，参与人数为320人。估计退出率为25%，必须包括400名参与者。高辍学率主要是在常规护理组。为了尽量减少随访的损失，试验工作人员将在研究结束时向常规护理组的参与者提供他们的数据打印，并就数据提供咨询。

试验结束后，将采用多种统计方法来调查试验的目标。在数据收集期间不计划进行分析。所有统计方法将应用于包括所有随机参与者的完整分析集。缺失数据的归属如下所述。

CGM指标和每日总胰岛素剂量的变化将计算为试验结束前2周和随机化后2周指标的平均值之间的差值，例如时间范围或每日总胰岛素剂量。使用所有患者的数据，主要终点将通过以下初步分析进行调查。主要分析使用一个包括多重归责的统计模型进行，其中在预定就诊时没有CGM的患者在归责范围内获得他们的CGM时间。以区域为因子，基线范围内CGM时间为协变量的方差模型分析用于估计远程监测对范围内CGM时间的影响。具有相似配置的敏感性分析将应用于子组。

次要终点将使用统计数据、模型和算法进行调查，包括车厢建模中的微分方程，以及机器学习中的算法。

所有参与试验的参与者都将被纳入统计分析。试验中采用5%的统计学显著性水平(p< 0.05)。无论技术的使用程度如何，参加最后一次访问均被视为试验的完成。试验在最后一个参与者最后一次访问后结束。

监控

协调中心和试验指导委员会的组成

ADAPT-T2D联盟的指导委员会将监督试验并作为数据监测委员会。此外，来自奥尔堡大学医院的研究实验室技术人员(不直接参与试验)将在整个试验期间对数据质量进行审计。

进行试验的核心小组将由实验室技术人员和一名研究项目经理组成。除了在整个试用期间(必要时)持续召开会议外，核心小组每月还将召开状态会议。主要调查人员、数据审计实验室技术员和其他相关项目成员也将被邀请参加这些会议，并在相关情况下参加。

不良事件报告

试验没有预期的伤害。与试验相关的任何意外不良事件都记录在患者电子日志和RedCap的试验主文件中，并记录主要研究者是否将其归因于试验的信息。所有与试验相关的不良事件将在初步试验出版物中报告。

DiaMonT试验旨在探索远程监测对T2D患者胰岛素治疗的影响。一些研究已经探讨了各种远程医疗干预对糖尿病的疗效[13，24，25，26］．然而，现有的T2D远程医疗研究大多没有关注胰岛素治疗患者[13，35，36，37，38，39，40，41，42，43，44，45］．包括药物调整的远程医疗干预已被证明比没有药物调整的干预更有效地改善血糖控制。因此，人们呼吁开展远程医疗研究，其中包括为医学变革量身定制的患者具体建议[13]，这表明需要进行DiaMonT试验等试验。

DiaMonT试验将测试远程监测装置，其中包括各种设备。这样的设置有局限性，因为不可能确定远程医疗设置的哪些元素增加了潜在的效果。然而，不可能单独测试每个设备，这可能没有意义，因为正在评估的是完整的远程医疗设置。此外，在不同的设备之间可能存在相互作用，这将需要非常详尽的试验设计来测试这种潜在的相互作用。一般来说，远程医疗解决方案是复杂的，并依赖于环境[46]，这也适用于DiaMonT的试验。该试验由于是开放标签而进一步受到限制。然而，不可能让参与者以及监测实验室技术人员/护士致盲。此外，常规护理组的参与者将佩戴CGM是一种限制。即使CGM是盲法，人们也可以假设常规护理组的参与者可能会因为CGM而改变他们的行为，因为他们知道他们的血糖数据正在被收集。

试验中一个潜在的实际问题是常规护理组的设备失明。这些设备将使用黑笔或黑胶带手动致盲。如果常规护理组的参与者不顾被告知不能在失明设备上查看他/她的数据，则很难保持设备的失明状态。

据我们所知，DiaMonT试验是丹麦第一个探索T2D患者远程监测胰岛素治疗效果的试验。该试验有可能为丹麦全国实施T2D患者远程医疗奠定基础。丹麦已开始在全国实施慢性阻塞性肺病远程医疗[47DiaMont试验的经验和结果将有助于丹麦在全国范围内对T2D患者实施远程医疗。

试验状态

当前协议的版本号为1,30.6.2021。招聘预计于2021年7月1日开始。招聘工作预计于2022年7月1日前完成。

只有Steno糖尿病中心的工作人员才可以查看患者日记中的信息。ADAPT联盟中的其他各方将无法访问任何个人身份数据。第三方数据的审查和操作只能在次级调查人员和主要调查人员之间达成协议的情况下进行。数据将在通知丹麦数据保护局的期限内存储。

在项目结束时，当与特定研究项目相关的所有分析都已完成时，所有生物材料将被销毁。

N/A

传播计划

这项研究的结果计划发表在国际科学杂志上。所有结果均以匿名形式报告。无论结果是否被国际期刊接受，无论结果是积极的、消极的还是不确定的，都将发表结果。今后的试验出版物将根据《温哥华公约》授予作者身份。

ADAPT-T2D项目的总预算为3300万丹麦克朗。丹麦创新基金为该项目提供了1000万丹麦克朗的支持。其余部分主要由诺和诺德A/S和格looko自行融资。这项试验包括工作人员报酬、血液取样和分析、运输费用、远程医疗设备、结果公布和试验的各种材料。

作者及隶属关系

1. Steno糖尿病中心，Mølleparkvej 4,9000，奥尔堡，丹麦

   Stine Hangaard, Thomas Kronborg & Morten hasselr øm Jensen

2. 奥尔堡大学卫生科学与技术系，Fredrik Bajers Vej 7C, 9220，奥尔堡Ø，丹麦

   Stine Hangaard, Thomas Kronborg, Ole Hejlesen, Peter Vestergaard & Morten hasselr øm Jensen

3. 诺和诺德A/S, Novo Alle 1,2880, Bagsværd，丹麦

   Tinna Björk Aradóttir, Anne Kaas & Henrik Bengtsson

4. 奥尔堡大学医院内分泌科，奥尔堡，丹麦

   据我

5. 丹麦奥尔堡大学临床医学系

   据我

贡献

所有作者都对试验的设计和手稿的撰写做出了贡献。此外，所有作者都已阅读并批准了最终版本的手稿。

相应的作者

对应到斯坦Hangaard．

伦理批准并同意参与

丹麦北日德兰半岛区域伦理委员会已批准试验议定书(N-20200068)。如果认为有必要对原试验方案进行任何修改，则将向北日德兰地区伦理委员会提交一份补充方案以供批准。如果北日德兰半岛区域伦理委员会确定对原议定书的任何修改都需要将修改通知参与者，则将通过电话联系参与者。

发表同意书

我们不会公布任何参加者的身份资料。作者预计未来任何使用该试验数据的研究都不会需要参与者的进一步同意。如果需要进一步的知情同意，与预期相反，将通过邮件联系参与者。

相互竞争的利益

首席研究员声明没有利益冲突。几位作者是诺和诺德A/S的前任或现任员工，并持有诺和诺德A/S的股份。

出版商的注意

怎么样下载亚搏施普林格自然对出版的地图和机构从属关系中的管辖权主张保持中立。

开放获取本文遵循知识共享署名4.0国际许可协议，允许以任何媒介或格式使用、分享、改编、分发和复制，只要您对原作者和来源给予适当的署名，提供知识共享许可协议的链接，并注明是否有更改。本文中的图像或其他第三方材料包含在文章的创作共用许可协议中，除非在材料的信用额度中另有说明。如果材料未包含在文章的创作共用许可协议中，并且您的预期使用不被法定法规所允许或超出了允许的使用范围，您将需要直接获得版权所有者的许可。如欲查看本牌照的副本，请浏览http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/．创作共用公共领域奉献弃权书(http://creativecommons.org/publicdomain/zero/1.0/)适用于本条所提供的资料，除非在资料的信用额度中另有说明。

转载及权限