接受冠状动脉搭桥术的缺血性心肌病患者直接心脏冲击波治疗的安全性和有效性(CAST-HF试验):一项随机对照试验的研究方案-更新

背景

冠状动脉疾病(CAD)在西方世界仍然是一个严重的社会经济负担。冠状动脉阻塞和随后的心肌缺血导致收缩心肌逐渐被功能失调的纤维化瘢痕组织取代。梗死后重构是伴随左心室功能下降和心力衰竭致命综合征的原因。现有的神经体液治疗策略旨在改善症状。尽管有广泛的研究，心肌再生的治疗方案，包括(干细胞)治疗、基因治疗、细胞重编程或组织工程，仍然是纯实验性的。因此，临床迫切需要新的治疗方案来诱导缺血性心肌病的心肌再生和改善左室功能。冲击波疗法(SWT)是一种成熟的再生工具，对治疗慢性肌腱炎、长骨不连和伤口愈合障碍有效。在临床前试验中，SWT通过诱导血管生成和减少纤维化瘢痕组织来再生缺血心肌，从而改善左心室功能。

方法

在这项前瞻性、随机对照、单盲、单中心研究中，80例左室射血分数降低(LVEF≤40%)的患者接受冠状动脉旁路移植手术(CABG)，并以1:1的比例随机接受额外的心脏SWT(干预组;40例)或冠脉搭桥手术加假手术(对照组;40例)。本研究旨在评价(1)心脏SWT作为冠脉搭桥手术中辅助治疗缺血性心肌再生的安全性和(2)疗效。该研究的主要终点为(1)主要心脏事件和(2)治疗后12个月左心室功能的变化。次要终点包括6分钟步行测试距离、症状改善和生活质量评估。

讨论

本研究旨在探讨冠脉搭桥手术中心脏SWT用于心肌再生的安全性和有效性。诱导血管新生、减少纤维化瘢痕组织形成、改善左心室功能可改善缺血性心力衰竭患者的生活质量和预后。因此，它可能成为第一个临床可用的缺血心肌再生治疗策略，减轻心力衰竭的社会经济负担。

试验注册

ClinicalTrials.govNCT03859466。2019年3月1日注册。

背景和理论基础

心肌活力决定了充血性心力衰竭患者在冠状动脉旁路移植(CABG)后的生存和功能改善[1，2］．手术血管重建术的成功受到非存活心肌的限制。因此，在术中应用诱导心肌再生的辅助疗法，可以改善缺血后充血性心力衰竭患者的生存和功能结局。为了获得广泛的临床应用，辅助心肌再生治疗必须高效、易于应用和安全。

多种细胞系，包括自体成肌细胞和干细胞，应用于冠状动脉旁路移植时可诱导心肌再生[3.，4］．然而，细胞的生产是复杂的，具有重大的经济负担，并可能伴随着严重的不良事件[5，6］．

冲击波疗法用于治疗肾结石已有20年的历史[7］．如果应用在低能量水平，冲击波可以再生梗死和慢性缺血心肌。冲击波可以经皮注射或直接经心外膜注射。经皮心脏冲击波治疗改善慢性缺血心肌患者的临床症状。然而，经皮心脏冲击波治疗受限于适当的声窗-冲击波不能安全地应用于肺组织[8，9］．因此，只有选定的心肌区域——主要是前壁——可以通过经皮心脏冲击波疗法治疗。心外膜直接冲击波治疗(DESWT)可作为冠脉搭桥的辅助治疗，特别是对大面积心肌梗死或不可逆缺血的患者。到目前为止，还没有关于DESWT的公开数据[10］．

因此，CAST-HF试验的目的是评估直接心外膜冲击波治疗辅助CABG手术治疗射血分数显著降低患者的效果。在这项研究中，将测试一种新开发的专门用于心脏直接治疗的设备。

目标{7}

主:

• 评估设备的安全性

• 目的探讨采用心脏冲击波疗法治疗原发性冠状动脉搭桥术左室功能下降40%以下患者左室射血分数(LVEF)的改善情况

二级:

• 评估设备的长期安全状况

• 评估设备的长期性能概况

探索:

• 评价与心脏冲击波治疗相关的基因表达谱

试设计{8}

精神指导:试验设计的描述，包括试验类型(如平行组、交叉组、析因组、单组)、分配比例和框架(如优势、等效、非劣势、探索性)。

CAST-HF试验是一项随机、单盲、平行组、假对照的优势试验。

学习设置{9}

所有参与者将由因斯布鲁克医科大学(MUI)心脏外科(调查现场)的研究护士(招募团队)支持的医疗专家团队招募。建立一个由外部专家组成的数据安全监测委员会(DSMB)，以审查患者的数据，以便纳入、排除或早期终止研究。所有数据将由医生和医疗保健研究人员组成的研究团队收集。数据分析将由奥地利因斯布鲁克医科大学医疗统计、信息学和卫生经济系进行。

资格标准{10}

接受冠状动脉搭桥术(CABG)的成年心力衰竭患者。所有参与者将根据ESC/EACTS心肌血运重建指南在冠脉搭桥术前、术中和术后进行常规标准医疗检查。这包括冠状动脉造影，超声心动图，肺活量测量，颈动脉双重扫描，心脏MRI，计算机断层扫描，以及与心脏病专家，心脏外科医生和麻醉师的访谈。

入选标准:

• 21岁以上，90岁以下接受冠状动脉搭桥术的男性或女性患者。

• 患者必须表现为左心室功能下降，定义为LVEF≤40%。

• 患者必须表现为局部左室壁运动异常。

• 患者必须书面知情同意才能参与这项研究。

排除标准

• 伴有明显主动脉瓣疾病需要手术治疗(术前心脏超声未发现明显主动脉瓣疾病，术中发现除外)。

• 严重的造影剂过敏。

• 心源性休克或伴有急性心肌梗死(STEMI或NSTEMI)患者

• 心脏MRI禁忌症患者(如肾小球滤过率<30ml/min/1.73m)²）

• 明显室性心律失常病史，心肌梗死相关心律失常除外。

• 目前合并症，使预期寿命缩短至不到1年。

• 存在心室血栓。

• 存在心脏肿瘤。

• 怀孕。

谁会接受知情同意?{26}

每位患者在参加临床试验前必须给予书面同意。在患者给予书面同意之前，必须由首席研究员特别委托的一名研究研究者以可理解的方式，以口头和书面形式完整地告知患者临床试验的性质、重要性、相关性和后果。

同意信息的内容必须记录在知情同意书上。如果在研究过程中出现有关MD的重要发现，将通知患者。

患者参与临床试验的知情同意书必须注明日期并由患者和研究研究者签署。患者将收到一份签署并注明日期的患者信息和知情同意书。研究人员必须将第二份签名并注明日期的样本存储在研究人员现场文件中。

必须明确指出，在获得患者的有效知情同意之前，不允许对患者进行特定研究的调查。

关于收集和使用参与者数据和生物标本的额外同意条款

在知情同意文件中明确规定了以下额外的参与者数据和生物样本的收集和使用:左心室活检、生物样本。关于这些样本收集的详细情况见第33节。此外，以口头形式和可理解的方式告知患者这些集合的特征、重要性、相关性和后果。

选择比较国的解释

对照组接受冠脉搭桥手术，不接受DESWT，这是治疗冠状动脉疾病引起的心肌梗死的最先进技术。取而代之的是虚假治疗。出于这个原因，与治疗组的患者一样，将一个无功能的敷药器放在心脏的完全相同的区域上，并保持相同的时间。因此，对照组患者接受与治疗组患者相同的特定区域的操作。

干预描述{11a}

由介入性心脏病专家和心脏外科医生组成的心脏团队指出，在开放式、有泵冠脉搭桥手术期间进行实验干预和假手术。

实验(干预)组

在干预臂中，每个冠状动脉供血区域300个冲击波脉冲，能量通量密度为0.38mJ/mm2，频率为3Hz，与左心室缺血心肌直接接触。旁路完全建立后，在进行体外循环手术时，由主要研究者委托的执行CABG手术的同一名心脏外科医生进行干预。应用心脏冲击波探头进行DESWT不需要特殊的手术技巧;然而，执行该程序的研究人员由主要研究人员和技术人员进行培训和监督，以确保可重复性。

心脏冲击波系统由一个桌面设备(nonvasasiv医疗有限公司，康斯坦茨，德国)和一个无菌一次性施药器(心脏再生技术有限公司，因斯布鲁克，奥地利)释放电液冲击波。在使用之前，将涂抹器插入含有超声凝胶的无菌罩中。为了确保应用器和心肌之间的声学耦合，在整个过程中都要使用持续的盐水冲洗。

无干预(假控制)臂

在假对照组中，与干预组一样，使用无活性冲击波涂抹器直接接触左心室缺血心肌进行相同的操作。假治疗是在搭桥手术中进行的，搭桥完全建立后，仍在体外循环。

停止或修改已分配干预措施的标准{11b}

受试者将因以下任何原因退出临床调查:

• 筛选失败

• 撤回知情同意

• 无法跟进

• 死亡

受试者可以在任何时候自由撤回其书面知情同意。如果可能，应在受试者的医疗档案和CRF中记录退出原因。当受试者退出或退出临床调查时，应进行最终临床评估，并记录在医疗记录和CRF中。

在整个研究期间结束之前，不认为受试者失去随访。研究者应在每次随访时尽量联系受试者，直到临床调查结束。

提高干预依从性的策略{11c}

为了提高对研究方案的依从性，该研究的随访与因斯布鲁克医科大学心脏外科高风险心脏手术项目患者的标准临床随访预约同时进行。除了出席后续预约，参与者不需要坚持特定的任务。

试验期间允许或禁止的相关伴随护理

在被调查的设备和伴随的医疗之间没有预期的相互作用。

在整个研究过程中，研究人员被允许在为试验患者开具伴随药物和治疗处方时使用他们的临床判断。应酌情遵循当地处方信息和机构指南。

优化的、有指导方针的药物治疗

本研究是一项所有参与者参与的研究。根据欧洲心脏病学会心力衰竭指南(midd: 34447992)，在筛查和治疗时可能已经达到优化的药物治疗，也可能没有。在任何情况下，通过心脏MRI (D180, D360)评估LVEF的随访时，患者必须在每次随访前至少30天接受稳定的指导下的药物治疗。

根据患者的临床表现和负责医生的判断，包括以下定义:

• 除利尿剂外，任何一种药物的剂量增加不超过100%或减少不超过50%。

• 只要等效剂量在上述规定的范围内，就允许在一个药物类别内更换药物。

• 只要受试者仍在服用利尿剂，就允许无限制地改变利尿剂。

审判后护理的规定{30}

主办单位将按照当地法律规定投保合理的第三方责任保险。研究人员、所有受指导的人员以及他们所在的医院、诊所或研究所的民事责任，以及主办方因进行本研究而可能造成的人身伤害和其他损害所造成的经济损失的责任，均受适用的当地法律管辖。

作为预防措施，研究人员、受指示人员以及医院、执业机构或研究所在进行研究时所做的工作包括在此类保险范围内，只要索赔不包括在他们自己的专业赔偿保险中。

主办方将为参与本次研究的患者安排因试验设备或研究过程中采取的医疗措施造成的人身伤害的经济损失保险。主办国根据或参照奥地利和其他参加国的毒品法投保这种保险。

结果{12}

主要终点:

• 疗效:心脏MRI测量的LVEF从基线改善至360天。

• 安全性:360天内发生器械相关并发症(器械不良反应或严重器械不良反应)。

二次端点:

• 与疗效相关的终点为360天内以下参数的变化:

  • 6分钟步行测试距离

  • NYHA函数类

  • 血清nt-proBNP水平

  • 肾功能，以肾小球滤过率(GFR)衡量

  • 西雅图心绞痛问卷(SAQ)

  • 36项问卷调查(SF36)

  • 明尼苏达州心力衰竭患者生活问卷

• 次要安全性相关终点包括以下6天时间范围内的观察结果:

  • 住院期间发生室性心律失常

  • 通过心脏生物标志物:肌酸激酶(CK-MB)和肌钙蛋白T (TropT)升高检测到设备相关围手术期心肌损伤的发生

  • 在住院期间，通过c反应蛋白(CRP)升高或白细胞增多检测到设备相关感染的迹象

参与者时间线{13}

样本容量{14}

基于1项先导研究(干预效应，未发表)和1项元分析(控制效应)的先前结果[11]，通过G*power v 3.1.9.2(基尔大学，德国)对主要性能结果“LVEF”进行了两次先验样本量计算(1个保守方法和1个自由方法)。由于多元分析的效应量目前还不存在(部分ƞ²)，根据各组之间的基线/随访差异(Cohen’sd)．对于这两种计算，α风险为0.05，统计幂为0.8。

保守的方法

这种方法被认为是上述两项研究中发现的最高标准偏差。假设组间基线/随访差异的效应量(科恩斯d)为0.678(平均改善;干预:10.4±8.7，对照组4.5±8.7)，需要72名参与者(36名干预/36名对照组)进行足够的统计分析，假设alpha风险为0.05(双侧)，beta风险为0.20(非正态分布)。在估计随访损失(死亡率和退出率)为10%的情况下，必须纳入80名患者以确保对72名患者进行分析。

自由的方法

该方法考虑了上述两项研究中发现的每种组类型(对照组与干预组)的最低标准偏差。假设组间基线/随访差异的效应量(Cohen’s d)为0.903(平均改善;干预:10.4±7.22，对照组4.5±5.76)，需要32名参与者(16名干预/16名对照组)进行足够的统计分析，假设α风险为0.05(单侧)，β风险为0.20(正态分布)。在估计随访损失(死亡率和退出率)为10%的情况下，必须纳入36名患者以确保可以分析32名患者。

为了保证足够的统计力，本研究将采用80名参与者(保守法)。然而，出于伦理考虑(即实施的参与者数量不会超过必要数量)，在考虑了20对20名参与者(比自由方法多10%)后，将执行临时分析，以便在达到足够的统计力时停止招募过程。

招聘{15}

患者从2018年11月开始从奥地利因斯布鲁克因斯布鲁克医科大学心脏外科医院招募。不会采取具体措施。鉴于奥地利保健系统的结构，该部门是所分配区域内唯一提供心脏外科手术的机构。由机构心脏研究小组决定，所有LVEF降低的患者接受冠脉搭桥手术，研究人员将对其进行资格筛选。预计招募率大约为每年20名患者。

序列生成{16a}

个体患者将被分配到的试验性药物(冲击波疗法)由1:1分配比例的随机计划确定。序列分配将由一个独立的统计人员在排列块中生成。因斯布鲁克医科大学临床试验能力中心将有权获得分配顺序，为每个参与者准备个人不透明信封。

隐藏机制{16b}

随机化过程将独立于临床研究人员使用不透明信封(全盲随机化)来实现。对于参与研究的每个参与者，在冠脉搭桥手术结束时，在打开主动脉钳(完全建立旁路)后打开一个信封，同时患者仍连接心肺机以获得分组分配信息。

实现c {16}

SPIRIT指导:谁将生成分配序列，谁将登记参与者，谁将分配参与者进行干预。

来自外部公司的独立统计人员将提供随机化列表。不透明信封将由因斯布鲁克医科大学临床试验监测中心准备。

研究团队的每个成员都可以成为参与者;如果有疑问，将由整个研究团队进行判断，并由临床试验监测委员会进行审查。

谁将被蒙蔽双眼

本研究以PI为单盲，参与研究程序(冲击波治疗或假治疗)的手术人员了解随机化臂。然而，所有研究评估都将以观察者盲法进行。患者、执行终点分析的研究人员和数据分析师对分组分配不知情。

如有需要，可进行开盲操作。

本研究不适用开盲，因为没有持续的研究干预(如药物治疗)，只进行了一次术中治疗。器械相关不良事件的记录和处理不需要开盲。

评估和收集成果的计划

数据收集和管理

基线、结果和其他试验数据将由研究人员收集。将在临床调查中进行监测和审计以保证质量。将遵守由主办方制定或批准的监测和审核程序，以符合EN ISO 14155指南和当地法律要求，以确保研究数据的可接受性。监管机构、伦理委员会和主办方代表可以进行现场检查或审计，研究者必须随时提供支持。本研究收集的所有数据必须由适当的授权人员记录在CRF中。这也适用于退出研究的患者的数据。关于数据输入和处理的详细信息见第19节。

一些具体的培训

所有调查人员将在启动访问期间接受培训。培训主题包括良好临床实践，研究方案，以及DSP-002 Flashwave MMC和心脏冲击波探针(CSP)的操作。培训将记录在特定的培训日志上，各代表团将记录在代表团日志表上。应用心脏冲击波探头进行DESWT不需要特殊的手术技巧。关于该应用程序的详细信息见第11节。

药物治疗

在整个研究过程中，研究人员被允许在为试验患者开具伴随药物和治疗处方时使用他们的临床判断。应酌情遵循当地处方信息和机构指南。

优化的、有指导方针的药物治疗

本研究是一项所有参与者参与的研究。根据欧洲心脏病学会关于急性和慢性心力衰竭诊断和治疗的指南，优化的药物治疗可能已经在筛查和治疗时实现，也可能没有。在通过心脏MRI (D180, D360)评估LVEF的随访时，患者必须在每次随访前至少30天接受稳定的指导下的药物治疗。根据患者的临床表现和负责医生的判断，包括以下定义:

• 除利尿剂外，任何一种药物的剂量增加不超过100%或减少不超过50%。

• 只要等效剂量在上述规定的范围内，就允许在一个药物类别内更换药物。

心脏核磁共振

所有CMR检查将在1.5 t临床MR成像设备(AVANTO_fit;西门子，Erlangen，德国)根据一个多参数协议，包括以下序列:

• Cine-SSFP:覆盖左室的短轴切片和长轴切片(2室、3室和4室视图)的Cine CMR图像将使用屏气、回顾性心电图触发稳态自由进动(SSFP) trueFISP亮血序列获得，具有以下典型成像参数:体素大小= 1.5 × 1.5 × 6 mm^3.，回波时间= 1.13 ms，到重复时间= 38.92 ms，翻转角度= 80°，并行成像模式:广义自动校准部分并行采集(GRAPPA)，加速因子= 2。

• 在静脉注射0.15 mmol/kg gd - do3a -丁三醇(GadovistTM, Bayer Vital, Leverkusen, Germany)以2ml /s的速度注射后10分钟，使用自动注射器(Spectris注射系统，Medrad, Pittsburgh, USA)，具有以下典型成像参数，使用ecg触发相敏反转恢复(PSIR)单发TrueFISP序列与连续短轴切片获得晚期增强CMR图像:体素大小= 1.4 × 1.4 × 8毫米^3.，回波时间= 1.22 ms，重复时间= 945.60 ms，翻转角度= 45°。

• 映射序列

  • T1映射:在舒张末期注射造影剂前和注射造影剂后20分钟，在左室基底部、室中部和心尖短轴切片上获得单次屏息、ecg门控短修正Look-Locker反转恢复(shMOLLI)序列。典型成像参数为体素大小= 1.4 × 1.4 × 8 mm^3.， 4个单发平衡SSFP读出序列，有效反转次数为424 ~ 1439.36 ms，回波时间为1.13 ms，重复时间为359.84 ms，翻转角度为35°，平行成像模式GRAPPA，采集因子为2，切片厚度为8 mm。一个运动校正算法将被应用，以允许运动人工制品。

  • T2作图:T2量化心肌水肿特征。在注射造影剂前，使用自由呼吸、ecg门控、T2预处理的trueFISP序列，分别在0、25和55 ms获得三张匹配的短轴T2加权图像，允许为每个个体素生成T2时间。同样，一个运动校正算法将被应用到允许运动人工制品。典型成像参数为:回波时间= 1.06 ms，重复时间= 187.37 ms，翻转角度= 70°，带宽= 1184 Hz/像素，矩阵= 192 × 112像素，空间分辨率= 2.0 × 2.0 × 8.0 mm，切片厚度= 8 mm。

  • T2*作图:心肌出血将通过T2*定量评估，使用屏气，心脏门控梯度回波序列，在注射造影剂前在三个匹配的短轴切片上获得8个回声。同样，一个运动校正算法将被应用到允许运动人工制品。典型成像参数为回波时间= 2.02 ~ 16.3 ms，重复时间= 948.8 ms，翻转角度= 20°，带宽= 814 Hz/像素，矩阵= 256 × 110像素，空间分辨率= 1.6 × 1.6 × 8.0 mm，切片厚度= 8 mm。

• 后处理分析

  • Cine-SSFP:将通过标准软件(Circle Cardiovascular Imaging, Calgary, Canada)分析左室容积、左室心肌体积和质量以及左室射血分数(EF)，用于后处理分析，并半自动检测左室内膜和心外膜轮廓

  • 晚期强化:梗死特征(梗死位置、梗死大小、梗死透壁性、微血管梗阻)将确定为信号强度高于相对非梗死心肌段明显正常心肌平均水平加上5个标准差的心肌区域。晚期强化区域的平面测量将在IMPAX EE工作站(Agfa Healthcare，波恩，德国)进行。

  • 映射序列:运动校正，颜色编码的T1原生-，T1对比后-，T2 -和T2*-肌图将自动内联生成，通过拟合每个图像像素的信号强度与给定回波时间的指数模型。地图的评估将在IMPAX EE工作站(Agfa Healthcare, Bonn, Germany)上进行，并通过手动勾画内外膜和心外膜轮廓，注意排除心内膜下血液和心外膜下组织，以避免部分体积效应。随后，左室心肌将被划分为感兴趣区域(ROI):梗死核、梗死周围区和远端心肌，定义为梗死段对侧的部分，方法是在相应的图上绘制人工等高线，并在后期增强图像上肉眼检查活力。细胞外体积(ECV)值将使用先前建立的方程生成。R1定义为1/T1, delta定义为原生T1值和对比后T1值之间的差值。在注射造影剂前，在匹配切片中获得T2图(注射造影剂前0、25、55 ms的ecg门控、T2制备的trueFISP序列)和T2*图(注射造影剂前的ecg门控梯度回波序列，共8个回波)。

实验室分析

实验室检测的样本将在当地实验室进行分析。

血液分析将作为基线、出院和长期随访随访中定期安全评估的一部分进行。

将测量以下参数:

• 化验结果一般:

  • Lactatdehydrogenase

  • 红细胞

  • 血红蛋白

  • 血细胞压积

  • 血小板计数

  • c反应蛋白

  • 白细胞

  • Thrombo测试

  • 活化部分凝血活酶时间

  • 国际标准化比率

  • 箴法国巴黎

• 实验室结果心脏酶:

  • 总CK

  • 水平

  • 水平%

  • 肌钙蛋白T

超声心动图

超声心动图已成为诊断、管理和随访任何怀疑或已知心脏疾病患者的常规方法。它是心脏病学中应用最广泛的诊断测试之一。它可以提供大量有用的信息，包括心脏的大小和形状(内室大小量化)，泵送能力，以及任何组织损伤的位置和程度。超声心动图还可以为医生提供心脏功能的其他估计，如计算心排血量、射血分数和舒张功能。超声心动图将根据常规评估方案经胸椎进行，但在手术中经食管进行。

六分钟步行试验

6分钟步行测试是一种次最大运动测试，用于评估有氧能力和耐力。在6分钟的时间内所覆盖的距离被用作比较性能能力变化的结果。测试将在室内沿着一条长、平、直、封闭的硬表面走廊进行，休息10分钟后不进行热身，而患者坐在靠近开始位置的椅子上。之后，我们让患者站立，并使用博格量表评估他/她的基线呼吸困难和整体疲劳。必须指导患者在不跑步或慢跑的情况下尽可能多走6分钟。为了测量时间和步行距离，使用了计时器和里程表。在行走时，每分钟都应告知病人他必须走多长时间。测试结束后，将记录行走后的呼吸困难和疲劳程度。在基线和步行后测量血压和心率。测试期间允许休息，但时间不间断。 The test will be stopped, if the patient develops chest pain, intolerable dyspnea, staggering, diaphoresis, intolerable cramps, and/or an ashen appearance.

SF36

SF-36是一套通用的、连贯的、易于管理的生活质量测量方法。这些措施依赖于患者的自我报告，现在被管理医疗机构和医疗保险广泛用于成人患者的日常监测和评估护理结果。

西雅图心绞痛问卷

SAQ是一种自我管理的、可重复的、对临床变化敏感的疾病特异性测量方法。该仪器由中美洲心脏研究所心血管教育和结果研究主任、密苏里大学堪萨斯城医学教授John Spertus开发和验证。

SAQ量化了患者因心绞痛引起的身体限制、症状的频率和近期变化、对治疗的满意度以及他们认为疾病影响其生活质量的程度。每个量表都转换为0到100分，其中得分越高表示功能越好(例如，身体限制越少，心绞痛越少，生活质量越好)。

明尼苏达州心衰患者问卷调查

明尼苏达心衰患者生活问卷(MLHFQ)是针对心力衰竭(HF)患者使用最广泛的健康相关生活质量问卷之一。它提供了身体和情感两个维度的分数，以及总分。然而，人们对其因素结构存在一些担忧，并提出了替代方案，其中一些包括代表社会维度的第三个因素。

计划促进参与者保留和完成随访{18b}

在入组和随机化后，研究人员将尽一切合理努力在整个研究期间跟踪研究对象。受试者可以在任何时候自由撤回其书面知情同意。如果可能，应在受试者的医疗档案和CRF中记录退出原因。当受试者退出或退出临床调查时，应进行最终临床评估，并记录在医疗记录和CRF中。

通过计划策略，例如将患者纳入高危心脏手术门诊随访程序，可以提高参与者的保留率。研究团队还会通过电话提醒参与者这项研究。

数据管理{19}.

研究小组将从基于纸张的CRF输入统计软件SPSS。数据的验证是通过程序检查范围、有效性和一致性来进行的。如有必要，查询由研究软件或授权人员进行。根据询问，调查人员可以检查和澄清差异。

在记录所有条目和澄清所有查询后，数据库将在研究结束时关闭。这种表现必须有文件记录。

保密{27}

我们将遵守所有有关数据保护的当地法律要求。所有研究结果和文件将被视为机密。未经主办方事先书面批准，研究者及其研究团队成员不得披露任何信息。

参与的病人必须保持匿名。在整个记录和评估过程中，患者将在crf和其他文件上根据年龄和身份证号进行识别。确认患者个人身份的文件(如已签署的知情同意书)必须由研究者保密。患者将被告知，所有研究结果都将存储在电脑上，并严格保密。

计划收集、实验室评估和储存生物标本，用于本试验/未来的遗传或分子分析{33}

Biosamples

就诊时，应采集血样和尿样，但不需要禁食。样本将以匿名的方式转发到心脏外科研究实验室，由实验室进行分析。

临床基因分型产生的数据将遵守保密标准。

在筛查期间、术后4 - 12小时、术后48 - 52小时、第90天和第360天采集血液和尿液样本。

左心室活检和转录组/表观基因组学

术中左心室活检在冲击波治疗后15分钟的再灌注期进行。每个处理区域使用14号同轴针收集两个样本。为此，使用标准化的半自动活检系统(半自动活检系统，TSK实验室，荷兰)，以保证如前所述患者之间的可重复性(Treibel TA, et al. 2016, Zile MR, et al. 2015)。获得的样品立即在冰冷的盐水(0.9% NaCl)中洗涤，并按照其他地方的描述转移到液氮中(Meder B等人，2017年)。样本用液氮运送到心脏外科实验室，在那里进行RNA和DNA的分离。RNA和样本随后进行筛选分析，包括深度测序，而DNA样本则进行DNAmethylation的高密度表观基因组全图谱分析(IMGM实验室，德国慕尼黑)。后续的生物信息处理是与privi .- doz合作进行的。Hubert Hackl博士(MUI生物信息学研究所)。

主要和次要结果的统计方法{20a}

疗效分析

主要疗效变量是LVEF相对于基线的绝对变化，即患者内差异或治疗前(基线)第0天与第360天测量值之间的变化。该变量是定量的和连续的，并将表示为具有95%置信区间的平均值。从基线到第180天的平均LVEF (μ)变化，定义为δ ΔLVEF，将使用基线LVEF调整的协方差分析(ANCOVA)进行分析(如临床试验基线协变量调整指南EMA/CHMP/295050/2013, 5.6“基线变化”分析中概述)。因此，主要研究假设将制定如下:

在严重偏离正态分布的情况下，将使用非参数Mann-Whitney U检验分析LVEF从基线到第360天的变化。

此外，将应用重复测量的方差分析，以分析整个研究期间(第0天，第180天，第360天)的LVEF变化。

安全性和二次分析

次要和安全参数将使用描述性统计来总结，即分类变量的患者数量(%)和连续变量的平均值、SD(标准差)、中位数、最小/最大值。描述性统计数据将由治疗组提供。将不进行正式的假设检验。适当的统计检验将只以探索性的方式进行。不良事件(安全性)的发生将在治疗组之间进行卡方检验和Fisher精确检验(视情况而定)比较。次要终点分析将采用适当的统计检验进行分析，如重复测量、配对和非配对的方差分析t测试以及它们的非参数等价物。

中期分析{21b}

计划进行两项主要分析:(a)当每组至少20名参与者完成主要终点的360天随访时进行中期分析，以评估安全性并允许尽早停止招募过程。(b) 80例患者后的最终分析。对于这两个分析，根据Pocock提出的alpha支出计划，显著性水平alpha将设置为0.0294。

附加分析方法(如亚组分析)

本试验未计划进行亚组分析。为了调查在意向治疗(ITT)人群中进行的主要终点分析的稳健性，并检查缺失数据的可能影响，计划进行敏感性分析。这些分析将在ITT人群中进行，不纳入缺失值，只在有完整数据集的人群中进行，并且在死亡患者的LVEF设置为0%的ITT人群中进行。

处理协议不遵守的分析方法和处理缺失数据的统计方法{20c}

将使用下列种群进行统计分析:

意向处理人口

意向治疗人群将包括所有参与研究并给予知情同意的患者。如果数据被提取或丢失，将在适当的情况下应用最后观察结转(LOCF)程序。ITT人群作为主要分析人群。

改良意向治疗人群

修改后的意向治疗人群将包括所有纳入研究并可进行临床评估的患者(每次心脏MRI)。

按方案人口

每方案人群将包括所有接受冲击波或对照治疗且无重大方案偏差的患者。在数据库锁定之前，将确定并记录重大协议偏差。

提供完整协议、参与者级别数据和统计代码的计划{31c}

该研究的完整方案将与临床试验结果的手稿一起发表。在当前研究期间分析的数据集和统计代码将根据合理的要求从通讯作者那里提供。

协调中心和审判指导委员会的组成

由于这是单中心试验，指导委员会的职责将由主要研究者和共同研究者团队承担。指导委员会将专注于研究的进展、方案的遵守、患者安全以及与研究问题相关的新信息的审议。试验质量将由因斯布鲁克医科大学临床试验能力中心进行独立监测。研究监督员至少每6个月检查一次100%的试验数据文件。

数据监测委员会的组成、作用和报告结构

数据安全监察委员会(DSMB)

申办机构成立独立委员会，定期评估临床研究进展、安全性数据或关键性能终点，并向申办机构建议是否继续、暂停、修改或停止临床研究。

DSMB将负责独立评估参与试验的患者的安全性。所有捕获的不良事件和安全报告将报告给DSMB进行评估。所有sae将在得知后立即转发到DSMB。如果需要，DSMB可以修改方案，如果患者的风险超过潜在的收益，可以过早地结束研究。该委员会的成员将包括一名心脏外科医生和一名心脏病专家。

不良事件报告和危害{22}

不良事件是在治疗(DESWT + CABG)期间或之后发生的任何不良体征、症状或医疗状况的出现或恶化。治疗前出现的医疗状况/疾病只有在治疗后恶化时才会被视为不良事件。只有当实验室异常值或检测结果引起临床体征或症状、被认为具有临床意义或需要治疗时，才构成不良事件。应查明不良事件的发生情况(1)直接联系治疗医师，(2)筛查CRF中列出的预期不良事件的医疗记录和实验室数据，以及(3)在研究期间每次来访时对患者进行非指示性询问。当患者在就诊期间或就诊期间或通过体检、实验室检查或其他评估自愿提出不良事件时，也可发现不良事件。

审核试运行的频率和计划{23}

在临床调查中进行监测和审计以保证质量。

将遵守由主办方制定或批准的监测和审核程序，以符合EN ISO 14155指南和当地法律要求，以确保研究数据的可接受性。

我们会进行预先调查访问，以确保每个参与中心适合进行调查。主办方代表将进行监测访问，以审查研究计划的合规性，比较crf和个别患者的医疗记录，对研究材料进行核算，并确保研究按照相关的监管要求进行。CRF条目将与源文件进行验证。监测访问的频率和持续时间将根据临床站点的应计率、站点性能、方案的遵守情况和数据质量来确定。

向相关方(如试验参与者、伦理委员会)传达重要议定书修正案的计划{25}

在该方案提交给伦理委员会(EC)后，任何实质性更改都需要正式修订。该修正案必须由原议定书的所有签署国签署。研究开始后，只有在特殊情况下才应作出修订。所有修改必须通知伦理委员会。必须寻求伦理方面的批准，还必须获得主管当局的批准。

传播计划{31a}

主要试验结果将在国内和国际会议上公布。没有出版限制。试验结果将在科学期刊上向公众公布。对于所有出版物，我们会继续保护受试者的资料。研究数据归因斯布鲁克医科大学所有。整个试验的数据可以单独发表。

冠状动脉疾病引起的缺血性心肌病仍然是受影响患者的主要负担，因此是西方卫生保健系统的主要挑战。梗死后重构和功能障碍瘢痕组织替代可收缩心肌导致左心室几何结构改变，因此，器官灌注的心输出量导致心力衰竭。充血、疲劳、呼吸困难和心绞痛严重影响患者的生活质量，并可引起反复发作的心脏失代偿并需要住院。缺血性心肌病导致心力衰竭的患者预期寿命缩短[12］．目前的神经体液治疗策略主要针对症状的改善。存活心肌的完全血运重建仍然是治疗缺血性心肌病的基石。现有的科学证据目前更倾向于多支血管疾病和左室收缩功能受损患者的冠状动脉搭桥而非PCI [13］．然而，冠脉搭桥手术是一种姑息性的策略，因为其主要目的是避免新型心肌梗死，而不是再生心肌和提高收缩力。SWT是一种有前途的功能失调组织再生的治疗工具。它已被证明在许多病理中有效，主要是通过诱导新生血管和调节炎症。在小型动物和大型动物中进行的大量临床前研究表明，SWT对功能恢复有明显的益处

缺血心肌。为此，CAST-HF试验于2018年启动，这是第一个评估直接心脏冲击波治疗益处的随机对照试验。基于体外实验以及大量小型和大型动物实验的证据，该试验标志着开发直接心脏SWT用于缺血性心力衰竭患者广泛临床常规应用的下一个里程碑[10，14，15，16，17，18，19］．因此，它可能成为缺血心肌再生的第一个可用的治疗选择。与其他实验性治疗策略相比，SWT在医学上已经使用了几十年，到目前为止，还没有报道过不利的长期副作用。相比之下，其他有希望的心肌再生实验方法无法转化为临床环境。干细胞用于心肌再生已被广泛研究。尽管临床前结果很有希望，但由于心律失常诱发事件、缺乏疗效以及未能纳入损伤部位的报道，迄今为止临床转译并不成功。

试验状态

日期:11.11.2022

协议版本:1.4

生效日期:2021年10月13日

首次患者先访(FPFV): 2018年11月28日

试验状态:活跃，未招募

招聘已于2022年1月6日结束

最后一次患者最后一次访问(LPLV)预计将于2023年4月进行。

介入治疗:

冠状动脉旁路移植手术

计算机辅助设计:

冠状动脉疾病

CAST-HF:

冠状动脉搭桥术患者的直接心脏冲击波治疗

水平:

肌酸激酶

c反应蛋白:

c反应蛋白

CSP:

心脏冲击波探测器

抑制:

危险相关的分子模式

DESWT:

心外膜直接冲击波疗法

DSMB:

资料安全监察委员会

英孚:

射血分数

电动汽车:

细胞外囊泡

FGF:

成纤维细胞生长因子

肾小球滤过率(GFR):

肾小球滤过率

LVEF:

左室射血分数

NYHA:

纽约心脏协会

小姐:

心肌梗死

MLHFQ:

明尼苏达州心衰患者问卷调查

核磁共振成像:

磁共振成像

一种总线标准:

经皮冠状动脉介入治疗

PlGF:

胎盘生长因子

SAQ:

西雅图心绞痛问卷

SF36:

36项简短调查

SDF-1:

基质细胞衍生因子1

SWT:

冲击波疗法

TLR3:

toll样受体3

TropT:

肌钙蛋白T

VEGF:

血管内皮生长因子

VEGFR2:

VEGF受体2

不适用。

作者贡献{31b}

该研究由JHo和MGri设计，研究方案由MM和JHo撰写。FN、LP、MGra、JHi、AM、MP、FT、MT、MS、NS和CGT是本研究的调查人员，并以咨询的方式参与了研究的设计。CD提供了冲击波装置的技术支持。所有作者都同意了最终的手稿。JHo担任CAST-HF试验的首席研究员。所有作者都遵守《试验》的作者指南。

资金{4}

这项研究由VASCage -血管衰老和中风研究中心(奥地利研究促进机构)资助，由奥地利因斯布鲁克心脏再生技术有限公司和美国国家心肺血液研究所提供无限制资助。心脏再生技术公司是奥地利因斯布鲁克医科大学的一家衍生公司。调查员JHo、MGri和JPC是该公司的股东。发起人和所有其他资金来源不参与研究设计、数据收集、数据分析、数据解释和报告的撰写。

数据和资料的可获得性{29}

本研究中分析的数据集可根据合理要求从通讯作者处获得。

作者及隶属关系

1. 奥地利因斯布鲁克医科大学心脏外科

   Felix Nägele, Leo Pölzl, Michael Graber, Jakob Hirsch, Michael Grimm, Can Gollmann-Tepeköylü & Johannes Holfeld

2. 奥地利因斯布鲁克医科大学放射科

   艾格尼丝·迈尔，马蒂亚斯·帕明格和菲利克斯·特罗格

3. 奥地利因斯布鲁克医科大学内科三系

   Markus Theurl, Michael Schreinlechner和Nikolay Sappler

4. 心脏再生技术，因斯布鲁克，奥地利

   克里斯蒂安Dorfmüller &玛蒂娜·米特罗维奇

5. 奥地利因斯布鲁克医学统计、信息学和卫生经济系

   汉诺乌尔姆

相应的作者

对应到约翰内斯Holfeld．

伦理批准并同意参与{24}

在研究开始之前，研究方案和/或其他适当文件由因斯布鲁克医科大学伦理委员会和主管部门批准。IRB号码:1118/2018。将获得所有参与者的书面知情同意。

发表同意{32}

所有参与者在参与研究前均需签署知情同意书。如有需要，可提供模型同意书。本文不提供参与者的识别图像或其他个人或临床细节，也不会在试验结果报告中显示。

利益竞争{28}

AM, CGT, FN FT, MGra, HU, JHi, LP, MM, MP, MT, MS和NS声明他们没有竞争利益。

JHo, CD和MGri是心脏再生技术有限公司的股东，该公司是因斯布鲁克医科大学的子公司，旨在促进心脏冲击波治疗(www.heart-regeneration.com)．

出版商的注意

怎么样下载亚搏施普林格自然对出版的地图和机构从属关系中的管辖权主张保持中立。

开放获取本文遵循知识共享署名4.0国际许可协议，允许以任何媒介或格式使用、分享、改编、分发和复制，只要您对原作者和来源给予适当的署名，提供知识共享许可协议的链接，并注明是否有更改。本文中的图像或其他第三方材料包含在文章的创作共用许可协议中，除非在材料的信用额度中另有说明。如果材料未包含在文章的创作共用许可协议中，并且您的预期使用不被法定法规所允许或超出了允许的使用范围，您将需要直接获得版权所有者的许可。如欲查看本牌照的副本，请浏览http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/．创作共用公共领域奉献弃权书(http://creativecommons.org/publicdomain/zero/1.0/)适用于本条所提供的资料，除非在资料的信用额度中另有说明。

转载及权限