在端点信息不服从试验

不遵守研究药物是一个很重要的问题在端点临床试验的设计。包括不合规的病人数据在意向性治疗分析可能严重减少的研究力量。标准方法计算样本大小占不服从,但所有假设不服从noninformative,即。停用的风险是独立经历的风险研究的端点。使用数据从几个发表的临床试验(OPTIMAAL、生命、RENAAL SOLVD-Prevention和SOLVD-Treatment),我们证明,这一假设往往是不真实的,我们将讨论信息不服从权力的影响和样本量。

端点试验遵循病人在一个预定义的时间,和治疗相比,对一些临床发病率的端点。这些试验通常需要大量的资源。例如,ISIS-IV试验(1招收了58050名急性心肌梗死患者,和最近ALLHAT试验(2)招收了33357名高血压患者。出于这个原因,相应的样本容量和功率的计算尤为重要。如果样本容量太大,可能会浪费大量的资源,但如果它太小那么整个努力可能是徒劳的。

在这些试验的一个问题是不遵守研究药物,或未能按照分配的治疗方案(如。节日,跳过剂量和“药物”)。在本文中,我们使用术语不服从仅仅指永久停用研究药物的任何理由。我们使用术语不服从和中止互换。我们还假设不合规的病人,如兼容的病人,继续在研究随访研究确定端点。不服从率可以在漫长的审判。在本试验(3,4率超过40%。虽然完全不服从不可避免,但可以通过勤奋来最小化监控,和关注。在某些方面,因此,合规率作为试验指标的质量。

可以有很多理由不服从,如在一群积极治疗的副作用,在安慰剂组缺乏有效性,或开发一个新的条件,使得研究的延续治疗困难。不管原因,人们的一个担忧是,不合规的患者的研究结果可能不充分反映他们的随机研究治疗方法的影响。例如,不合规的病人在安慰剂组可能开始采取一种有效的治疗和临床效益经验,和一个不合规的病人在一个治疗的实验组可能失去的利益一旦停止治疗。在其他情况下,不服从可能很少或根本没有影响。例如,治疗可能有持久的影响,中断,将在后续的其余部分没有明显的影响。也有可能不服从可能增加研究权力,例如,如果一个治疗是控制差。对于大多数临床试验,然而,似乎更有可能不合规的患者纳入分析将导致减少明显的治疗效果,因此将减少统计力量。

由于潜在的减少,仔细评估的预期利率不服从样本量的计算是一个重要的组成部分。我们最近回顾了样本量的方法生存试验(5),包括以下常用的标准方法:霍尔柏林等(6];吴、费舍尔和DeMets [7];弗里德曼(8];Lachin和福尔9由拉卡托斯[],两个方法10,11]。不服从在样本大小的影响很大程度上取决于对事件做出的假设利率随后中止。最常见的假设是,病人转向相反的待遇,和事件率两组相反。通常是进一步假定逆转是直接的,虽然有些方法允许延迟的可能性或端点的变化滞后风险。

一个由假设所有上面提到的方法是停止noninformative,即。停用的风险是独立的一个端点的风险。如果在一个试验中,10%的患者在治疗组从研究停止药物,这种假设表明这些病人将贡献约10%的未来的端点。在我们的经验中,然而,这种假设很少是真的——停止患者通常未来端点的贡献不成比例。因此,我们定义“信息化的不服从”的情况下,知识一个病人是否已经从研究停止药物治疗病人提供的信息可能是经验研究未来的端点。换句话说,不服从的风险取决于一个端点的风险。

有临床试验统计方法分析在信息不服从的存在,包括嵌套结构加速失效时间模型(12],边际结构比例风险方法[13),依从者比例风险效果的治疗方法(14]。尽管这些方法,药物试验的标准方法是包括ITT分析所有的病人,不考虑合规(15]。这种方法的主要缺点是,真正的治疗效果可能被低估,因此,可能会减少。

本文的目的是为了说明信息不服从的概念通过最近的一些临床试验的分析和假设的例子,并讨论这种现象的潜在影响样本规模和权力。

说明信息不服从的概念,强调测量困难,我们从一个简单的开始,假设死亡审判。因为我们的目的是调查信息不服从,而不是治疗的影响,我们假设治疗是相同的,我们现在只有pooled-group结果。假设一个临床试验同时招收了11250名患者随访3年。进一步,假设在兼容的病人,随机化后立即的死亡风险高(10%在第一年),但此后低(1.25% 2^nd在3年和1%^{理查德·道金斯}年)。关于中止,我们假设大约每9病人是违规的试验,最后每一年的1和2,大约在9的幸存的患者变得不听从医生的指导。我们通过假设模型信息不服从不合规的病人完全兼容的病人死亡率的两倍:第一年20%,2.5% 2^nd在3年和2%^{理查德·道金斯}的一年。

表1提出这个假设的试验的结果。在第一年,1000兼容的病人和250不合规的患者死亡。第一年的结束和开始的2^nd,1000年的9000名幸存的患者变得不合规,导致8000兼容的病人和1250 - 250 + 1000 = 2000不合规的患者进入2^nd的一年。在2^nd100年,符合病人和50不合规的患者死亡。之间的最后2^nd年开始的3^{理查德·道金斯}幸存的患者,878年成为不合格,导致7022兼容的患者和2000 - 50 + 878 = 2828不合规的患者进入3^{理查德·道金斯}的一年。

一个简单的方法来评估信息不服从的程度是计算原油利率,根据合规的死亡或最后的审判。使用这种方法,1170名患者的死亡和6952的时候最后幸存的患者的试验(7022人兼容的3^{理查德·道金斯}年- 70年去世),导致原油的14.4%。同样,357名患者不合规的死亡和2771年底幸存的患者不合规的审判(2828人违规的3^{理查德·道金斯}- 57)去世,导致原油率为11.4%。因此,尽管停药实际上是与端点的两倍速度在任何时间试验过程中,原油价格建议不服从与相对较低的风险。很明显,原油率提供了一个不适当的测量信息不服从的程度。

第二个可能的方法是选择一个点在试验初期,确定谁是兼容和不合规,并比较患者的原油端点。虽然这种方法是合理的,它有重要的缺点。1)目前尚不清楚什么时候试验中选择。早期的试验,不合规的病人的数量太小了,不作为一个可靠的估计,以及后来的试验中未来的端点的数量可能会小。2)它忽略了重要信息前选择的审判。3)患者的试验中所选的时候可能会不合规的之前有一个端点。

使用这种方法,可以计算出患者死亡率在假想的例子是兼容和不合规的,说,2^nd的一年。8000的患者中,死亡的人数将是100年的2^nd在3年,大约88^{理查德·道金斯}(包括70例死亡患者中保持兼容,加上预期的878名患者中18人死亡成为不合格的3^{理查德·道金斯}年),导致原油的2.35%。2000不合规的患者中,死亡的总数将大约89(50在2^nd在3年+大约39^{理查德·道金斯}年),导致原油率4.45%。虽然这种方法正确证明不合规的患者有更高的死亡率比兼容的病人,它低估了差异的大小。

在本文中,我们定义一个时变协变量,指示是否病人停止时间t。例如,如果一个病人今年研究药物治疗100天,协变量的值为0t< 100,值1t≥100。我们计算相关的风险比这协变量Cox回归模型以比较为因变量。的假设noninformative不顺从对应于与这相关的风险比协变量等于1。注意,在上面的假设的例子中,如果我们假设所有死亡发生在今年的中点,适当Cox回归模型计算与不服从相关的危险比为2.00。

当评估中止和端点之间的关系风险,我们需要意识到潜在的偏见,这是通过下面的例子描述。假如感兴趣的端点是死亡。病人服用研究药物,当他遭受中风住院,一直活在生命维持四天前死亡。自患者没有服用研究药物,为期4天期间,可能出现死亡的病人当时不合规的。这将是一个错误的解释,因为病人的痛苦事件导致死亡。因此,在评估合规端点风险的影响,我们使用一个7天的规则,即病人在服用研究药物时,被认为是兼容的,永久停用研究药物后7天。自从7天的选择有点武断,它可能是适当的调查结果的敏感性这一选择。

Cox模型计算相关联的风险比不服从假设随着时间的推移这个风险比是常数。为了探索视觉这一假设是否正确,我们创建扩展kaplan meier曲线比较军团的端点率定义为变化因素(16]。这些曲线有点难以解释,但是符合Cox回归方法。

在本节中,我们描述信息不服从的五个例子,使用数据库从端点发表的试验。尽管所有这些研究涉及两种药物(卡托普利和洛沙坦)密切相关的药理类,和所有涉及或高危患者心血管疾病,它们覆盖广泛的情况。特定的病人的数量在所有5个不同试验,包括各种控制和试验组织和端点。三个试验中,风险率大约是不断随着时间的推移,在一个试验明显增加另一个很明显减少。

在所有的例子中,我们显示数据集中治疗组。我们有检查结果在治疗组和发现他们通常与整体的研究结果一致。此外,我们有检查结果的敏感性的选择7天窗口确定不服从,并发现影响不大。

下面是一个简短的描述研究。他们的研究结果对信息化不服从总结在表2并在数据说明1,2,3,4,5。

• SOLVD治疗试验(17]随机2569和公开的心力衰竭患者左心室功能障碍与卡托普利治疗,血管紧张素转换酶抑制剂或安慰剂(图1)。

• (SOLVD预防实验18]随机4228患者左心室功能障碍但没有公开的心脏衰竭的症状与卡托普利治疗或安慰剂(图2)。

• RENAAL试验(19]随机1513 2型糖尿病和肾病患者与洛沙坦治疗,血管紧张素ⅱ拮抗剂或安慰剂(图3)。

• 寿命试验(20.]随机9193高血压患者左心室肥大与洛沙坦或阿替洛尔治疗,β受体阻滞剂(图4)。

• OPTIMAAL试验(21]随机5477高危的患者急性心肌梗塞与洛沙坦或卡托普利治疗,血管紧张素转换酶抑制剂(图5)。

这里介绍的所有试验(表2),患者停止从研究药物在经历的风险更高端点研究药物的患者比剩余。的风险比从2.6到5.0不等。虽然这些例子不证明信息不服从的现象普遍存在,重要的是要注意,这些试验没有具体说明这一点,而是代表真正的临床试验在我们的经验。

显然,当病人缺乏研究药物,检测治疗组之间的差异的能力将减弱。这是原因,现有的样本量的方法占预期的不服从。然而,这不是不服从本身这很重要,而是端点的比例发生在不合规的病人。现有的样本大小的方法,假设noninformative违约,可以极大地低估了这一比例,因此可能大大低估了所需的样本量。

作为一个例子,考虑这个相对简单的情况,见图6。同时病人是随机的,在研究过程中,符合病人的端点率分别为10%和8%的控制和实验治疗组,分别。在每个治疗组停药率是20%。为简单起见,假设所有不服从立即发生之初缺乏患者的试验和端点利率对应的兼容患者相反的治疗组。不服从的影响是减少群体之间的差异对有效的端点率(即。,估计使用的利率ITT分析)相对于理想的差异对端点率(即。当病人完全兼容)。

拿第一的情况下noninformative不顺从。在对照组,80%的病人是兼容的端点率为10%和20%的患者是不合规的端点率达到8%,全面有效的端点率为9.6%。同样,在实验组有效的端点率是8.4%。自9.6%和8.4%之间的差异小于10%和8%之间的区别,必须增加样本容量占不服从。

现在信息不服从。不服从识别病人的病情加重子集。例如,如果他们仍在控制治疗,对照组中不合规的病人可能会有一个端点的速度,说,20%,和兼容的患者可能会有一个端点的速度,说,7.5%。注意,这将导致整个端点率为10%,如noninformative不适应的情况。成为治疗,然而,由于缺乏患者端点率变成16%,对照组的有效的端点率为9.2%(7.5%的80%的患者是兼容的,16%中20%的患者是不合规的)。类似的争论,不合规的患者在治疗组有一个端点率为20%(16%的人他们仍然是治疗)和兼容的病人有一个端点率达到6%,为一个有效的端点率为8.8%(6%的80%的患者是兼容的,20%是在20%的患者是不合规的)。因此,信息不服从进一步减少有效的端点之间的差别利率,这加剧了不服从于权力和样本大小的影响。

现在考虑不服从在样本容量的影响。如上所述,假设端点率在两个治疗组分别为8%和10%,而忽略其他可能影响样本规模的因素,如交错条目和治疗延迟。使用拉卡托斯的方法(11),总样本量要求90%电力双边5%显著性水平是8600名患者如果我们漠视不服从,和11890名患者如果我们占15%的违约率在每个治疗组。如果我们进一步假设不服从是信息和相关的风险比不服从是2,然后使用修改后的版本的拉卡托斯方法(22),所需的样本量16330例,11890名患者的权力与样本量有关是79.0%。根据这个例子中,信息不服从显然是样本量的计算的一个重要因素。

不服从的存在在某种程度上几乎所有的临床试验,但通常是一个更严重的问题在长期慢性的端点试验疗法。而通常占不服从这些试验样本容量的计算,现有方法假设noninformative不顺从。在本文中,我们表明,假设noninformative不服从通常是无效的,而这可能会导致不正确的样本大小。

信息不服从的存在可以有两种不同的解释。首先,它可能停用研究药物对患者有害,造成端点率增加。我们相信这个解释不太可能在大多数情况下是正确的。值得注意的是,在SOLVD RENAAL试验,端点是升高的风险大致相同的学位患者停止服用安慰剂的病人停止从活跃的药物。它更有可能不服从往往发生在患者病情加重风险更高的端点,无论停药。例如,患者可能出现严重症状的条件,使他们停止从研究治疗和寻求更有效的治疗方法。这是支持的观察,患者停止经常在基线有高风险的特点。无论何种原因,然而,信息不服从的结果是增加了部分研究的端点发生在患者不再服用研究药物。这反过来影响力量。

不服从可以采取许多形式。病人可能采取不正确的剂量,剂量小姐,暂时中断治疗,或永久停止。暂时中断和永久中止可以由病人或医生。错误,错过了剂量是出了名的难以评估。试图衡量他们的药丸数等方法很容易被病人想似乎是兼容的。无论其形式,不服从对权力有重要影响。在本文中,我们主要集中在永久中止,最容易测量的形式。

虽然信息不服从通常不被认为是对样本量的计算,它一直是考虑当时的分析。尽管存在各种分析模型,ITT公司已成为端点的标准分析方法试验。如果可以认为是noninformative不服从,我们可以获得感兴趣的参数的无偏估计,研究治疗时患者的影响是兼容的,通过审查患者停药的时候(即。一个“治疗”分析)。存在信息不服从,“治疗”分析可以偏向任何一个方向,根据不服从的水平和相对程度的两个治疗组的信息量。虽然ITT分析也会给一个治疗效果的偏差估计,这种方法是首选的,因为不服从倾向于减少治疗组之间的差异,导致一个保守的偏见。

而不服从是一个问题,会影响权力在所有类型的临床试验,信息丰富的不服从是在端点试验中特别关注的,因为治疗效果的信息主要来自病人经历端点的子集。因此,不服从率特别高的病人最有可能经历一个端点将产生相当大的影响样本规模和权力。相反,在试验效果测量是一个正态分布变量,另一方面,所有的病人提供信息,就没什么差别了不服从发生在患者典型的响应变量的值或极端值。

如上所述,noninformative意味着不一致的假设如果他们是相同的待遇、兼容和不合规的病人将经历研究的风险相同的端点。兼容和不合规的病人处理不完全相同的。根据定义,兼容患者仍在研究治疗,不合规的患者则没有这样的权力。因此,相关的风险比不服从实际措施相结合的两个因素:内在差异风险之间的兼容和不合规的病人(感兴趣的因素)和微分治疗这些病人之间的影响。我们不相信后者因素在这里给出的例子,有很多实际的影响的原因是,1)危害的大小比率(2.6 - 5.0)远远超过典型的风险减少由于这些患者的治疗方法(15 - 20%)的订单,2)当我们检查风险比率分别在每个治疗组,结果通常是类似的联合组织。

总之,信息不服从是一种常见的现象在端点试验样本量能产生戏剧性的影响和权力。适当的会计信息不服从应该成为样本容量规划的一个重要组成部分。

ALLHAT:

——降压和降脂治疗预防心脏病的审判

伊西斯:

——国际研究梗塞存活

ITT公司:

——意向处理

生活:

——洛沙坦干预端点减少高血压的审判

MRC:

——医学研究委员会

OPTIMAAL:

——最优试验在心肌梗死血管紧张素ⅱ拮抗剂洛沙坦

RENAAL:

——减少血管紧张素ⅱ拮抗剂洛沙坦的端点在NIDDM的研究

SOLVD:

——左心室功能障碍的研究

BI部分支持的工作由其Biostatistical离开坦普尔大学的一项研究,研究中心。

作者和联系

1. 史蒂文•Snapinn安进,安进中心驱动24-2-C, CA,千橡市91320,美国

   Steven M Snapinn

2. 齐姜,诺华制药公司,一个健康广场,435年建筑,R1185,东汉诺威,新泽西,07936 - 1080,美国

   江七

3. 鲍里斯•Iglewicz天普大学统计学系,Speakman大厅006 - 00,费城,宾夕法尼亚州,美国19122年

   鲍里斯Iglewicz

相应的作者

对应到Steven M Snapinn。

作者的贡献

党卫军的研究概念,执行临床试验的所有分析数据库和写了初稿的手稿。QJ和BI贡献研究概念和仔细审查所有手稿草案。所有作者阅读和批准最终的手稿。

相互竞争的利益

SS和QJ默克和有限公司的员工,公司,当公司赞助的一些试验这里讨论(RENAAL、生命、OPTIMAAL)。他们现在的员工制药公司竞争。

再版和权限