临床综合随机试验:提出以低成本进行大型试验的新方法

简介

随机对照试验提供了确定亚博ag出账秒到两种可比治疗中哪一种更好的最佳方法。不幸的是，当代的随机试验变得越来越昂贵、复杂，并受到监管的负担，以至于许多试验的可行性都令人怀疑。

讨论

在这里，我们提出了一种新颖的、简化的随机试验方法:“临床综合随机试验”。我们方法的关键方面是，无论患者是否是随机的，患者和医生的临床经验实际上是难以区分的，主要是因为结果数据来自常规临床数据，或来自简短的基于网络的问卷。将随机试验整合到常规临床实践中也意味着应该尝试随机化每个患者，其必然结果是将合格标准降至最低。患者参与和退出研究的相似临床经验也意味着，让额外的患者进行试验的边际成本可以忽略不计。我们提出了临床整合随机试验如何应用于四个不同的医学领域的例子:手术技术的比较，“我也是”药物，罕见疾病和生活方式干预。讨论了实施临床整合随机试验的障碍。

结论

拟议的临床整合随机试验可能会使我们大幅扩大可以通过随机化来解决的临床问题的数量。

考虑到参与一个典型的随机试验与通常的临床护理是完全不同的。从患者的角度来看，参与试验通常需要额外的测试、诊所访问和程序，如扫描和活检，以及大量的问卷调查。对于医生来说，让患者接受试验涉及大量额外的文书工作，从记录合格性、记录方案特定测试的结果到满足监管要求:对白细胞计数中度异常的化疗患者进行仔细跟踪;如果同一患者正在进行化疗试验，白细胞计数异常可能需要向各个监督机构提交几封信，描述不良事件、与研究药物的因果关系以及由此产生的治疗。随机试验的参与也因其稀缺性而与众不同:例如，对外科随机试验的回顾估计，通常只有不到1%的合格患者是累积的[1］．事实上，有相当多的文献表明临床试验很难吸引到患者[2，3.］．

在本文中，我们开发了一个思考和进行随机试验的新框架。我们建议整合随机试验和常规临床实践，我们称之为“临床整合随机试验”。关键的原则是无论患者是否是随机的，患者和医生的临床经验实际上是难以区分的．试验患者要经过知情同意程序，而且某些方面的护理，如手术技术的修改，是由随机决定的，而不是由医生自行决定的。除此之外，参加和不参加试验的患者在临床护理、随访、付款和文件要求方面没有明显差异。

将随机试验纳入常规临床实践也意味着随机化本身是常规的，换句话说，应该尝试对每个病人进行随机分组．一个推论是资格标准需要最小化．唯一的合格标准应该是医生不确定试验中的哪种治疗方法最适合患者，即“不确定性原则”[4］．

确保试验患者的临床体验与非试验患者相似具有重要的财务意义:增加一个病人进行试验的边际成本可以忽略不计．一旦建立了研究基础设施(如研究数据库)，并考虑了与试验启动相关的其他费用(如通过科学评审指导试验)，特定患者的累积产生的唯一实质性成本是将试验通知患者并获得同意所花费的时间。每次额外随机化的代价是微不足道的，特别是如果由计算机进行;然后患者必须接受治疗，但无论他们是否参加试验都是如此。在假设审计的患者比例固定的情况下，患者的应计收益会增加审计成本，但增加幅度很小。这与传统的随机试验有明显的区别，在传统的随机试验中，额外的访问、测试和问卷调查会产生巨大的成本，特别是因为必须雇用工作人员来管理试验患者和方案要求。

将一项试验纳入常规临床实践通常只有在以下情况下才有可能患者、医生和付款人通常不会对一种技术有强烈的偏好．这种情况不会出现在比较非常不同的手术方法(例如腹腔镜手术与开放式手术)、主动治疗与主动监测或比传统方法成本高得多的新方法的试验中。这种比较的随机试验无疑是重要的，但要么只包括对一种或另一种技术没有强烈偏好的患者亚组，要么就包括一种新的、更昂贵的治疗方法，一种额外的资助机制。

为了说明拟议的临床整合随机试验的概念，并演示如何在实践中实施其四个要素，我们将描述其在四个不同领域的可能应用:手术、“我也是”药物、罕见疾病和生活方式干预。

例1:前列腺癌手术

外科文献中充满了描述对标准手术程序的修改及其结果的非随机研究[5，6］．随机试验非常罕见。关于前列腺癌根治性前列腺切除术，我们在这里的重点是，我们只能找到少量的试验，包括总共不到1000名患者，比较了不同的手术方法，如耻骨后和会阴入路[7或膀胱颈外翻与膀胱-尿道吻合术无膀胱颈外翻[8］．相比之下，在Medline上进行简单的搜索，就能找到超过2000项关于根治性前列腺切除术的非随机研究。

这种试验如此罕见的一个可能原因是，这种试验的成本远远超过所获得的信息的价值。例如，假设一名外科医生开发了一种技术，可以将根治性前列腺切除术的常见副作用阳痿的发生率降低约5%。一个合适的试验可能需要大约3000名患者。每名患者的试验费用超过5000美元是很正常的[9–11)，总成本至少为1500万美元。难以置信的是，任何资助机构都会出资1500万美元，在根治性前列腺切除术后寻找5%的效能率差异。

根治性前列腺切除术的临床综合随机试验将采取以下一般形式。

1. 1.

   在最初的咨询中，患者首先被告知这项研究。他被告知，尽管人们对根治性前列腺切除术的最佳方法已经有了很多了解，尽管人们知道根治性前列腺切除术可以提高生存率，但对该手术的一些技术方面仍存在相当大的疑问。因此，外科医生的常规做法是，以已知对患者最有利的方式进行手术，但对某些不确定的手术方面进行随机化:外科医生在随机试验中包括他或她的所有或几乎所有患者，有些手术仅对试验患者有效。

2. 2.

   所有患者，无论他们是否参与研究，都需要使用网络界面完成一份关于他们基线尿功能和勃起功能的简短问卷。问卷中的数据会直接添加到他们的医疗记录中。使用基于web的界面记录癌症治疗后患者报告的结果已被证明可提供高质量的数据[12］．

3. 3.

   如果患者同意这项研究，他的电子病历就会被标记。然后，临床数据库与进行随机化的研究数据库通信。

4. 4.

   审判可能涉及几个不同的部门。例如，与此同时，该试验可能会检查一种新技术，该技术被认为可以降低癌细胞脱落进入循环的风险，从而降低癌症复发的风险;比较两种神经保留方法以确定对效力的影响;检查保留解剖特征是否能改善术后尿功能。试验也可能包括手术子类别中的随机化。例如，接受外科医生腹腔镜治疗的患者可能会被随机分配到两种不同的腹腔镜设备中的一种。

5. 5.

   随机化也由外科医生分层，这样每个外科医生将用每种技术治疗大约相等数量的患者。随机化也使用最小化(“偏置硬币”)方法，以确保组间预后因素的广泛可比性[13:这很重要，因为一个外科医生可能只看有限数量的病人。预后因素的数据直接从电子病历中获得。

6. 6.

   随机化结果直接发送到电子病历，并通过电子邮件将副本发送给外科医生。电子病历还将记录病人是随机分组的。手术后，外科医生使用电子病历上的勾号来记录手术过程中的实际操作。

7. 7.

   病人每隔几个月就会在家里收到一封电子邮件。这提供了一个链接到一个安全的网站，其中包含一个关于泌尿和勃起功能的电子问卷。患者对问卷的回答直接上传到患者的电子病历。家中无法上网的患者在返回医院进行例行随访时，可以使用医院的电脑访问该网站。同样的电子邮件也会发送给不同意试验的患者，因为这是临床随访的标准部分。

8. 8.

   研究统计人员可以通过中央研究数据库查询，直接从患者的电子病历中下载数据。该查询将自动去识别数据，以保护患者的隐私。所有相关终点应直接从患者记录中获得，包括癌症特征，如分期和分级;手术细节，如手术时间、出血量、住院时间、并发症和手术切缘;肿瘤结果，如癌症复发;功能结果，如尿功能和勃起功能，从电子问卷获得。

9. 9.

   审判可以独立展开和关闭。例如，以手术时间为主要终点的两种设备的比较，可能比以癌症复发为终点的研究需要的患者要少得多。同样，如果在试验过程中发现一种治疗方法是有害的，手臂可以关闭。因此，临床综合试验将由一个单一的主方案组成，持续多年。这将大大减少测试新问题所需的时间和精力。这不是一个微不足道的考虑:据估计，通过癌症和白血病B组(癌症和白血病B组是进行癌症多中心试验的主要合作小组之一)开展临床试验通常需要370个单独的步骤，大约需要两年时间[14］．

注意，试验是阶乘设计的，即患者可以接受一种干预，另一种干预，两者都接受或都不接受。这使得研究假设可以在更少的患者中得到解决。当治疗组之间没有相互作用时，阶乘设计是最合适的，也就是说，当一种手术修改(比如保护效力)的效果在接受和不接受其他实验修改(比如改善失禁率)的患者中相似时。我们相信大多数手术改造都能满足这一条件。

这样的设计可能允许患者或外科医生“选择退出”特定的比较。例如，如果一位外科医生认为某一种保存药效的手术与复发风险过高有关，那么这位外科医生的病人就会被安排不接受这种手术;然而，这些患者仍然可以随机进行试验中的其他比较，例如改善自制的技术。

例2:罕见病和“我也是”药物

罕见疾病和“我也是”药物矛盾地向医生提出了一个类似的问题:从一系列令人眼花缭乱的可能性中选择一种治疗方法。对于罕见病来说，这是因为大规模试验难以吸引患者，这意味着通常只有少数几种治疗方法被证明是有效的，医生只能对没有反应的患者尝试未经证实的方法;就“我也是”药物而言，有许多已知有效的治疗方法，但通常没有一种被证明优于另一种。

为了说明临床综合随机试验是如何有益的，以一位新诊断为抑郁症的患者为例。病人的医生建议服用抗抑郁药物，并解释为什么这可能有帮助。医生接着说，虽然已知所有处方抗抑郁药都有效，但确切地说哪种最有效还不清楚，并建议患者参加随机试验，在试验中药物是随机选择的。如果患者同意，他或她将填写一份抑郁问卷。然后，医生或办公室助理将访问一个安全的研究网站，输入有限数量的基本患者数据，其中包括任何合并症、年龄和联系方式，以及抑郁症调查问卷的结果。然后，研究数据库将对患者进行随机分组，并显示“结果屏幕”，显示分配的药物。然后以正常的方式开这种药物，患者在当地药房领取药物。然后在第6周和12周给患者发了一封电子邮件，其中有抑郁症问卷的链接和一份关于副作用的简短问卷。试验还可能在长期随访时联系患者，比如12 - 24个月，包括抑郁症、药物依从性和其他疗法的使用等问题。问卷调查的结果将被发送给患者的医生，以便他或她可以适当地调整患者的护理，例如，如果反应不佳，可以改变治疗方法(实际上，医生参与试验的一个好处可能是，这样的系统可能适用于所有患者，无论他们是否参加试验)。 Outcomes such as hospitalization or death – important in a comparison of say, different statin drugs – could be obtained by computerized linkage to national databases. This approach has been shown to feasible and accurate[15]并已被用于一项大型随机试验的分析[16］．

类似的模式可以用于罕见疾病的治疗:向患者解释最合适的治疗方案是未知的;基于网络完成基线数据和随机化;医生根据随机分组结果给予治疗;通过邮件跟进。这样的试验可以在全球范围内进行，涉及治疗这种罕见疾病的所有主要中心，尽管这需要在测试哪些干预措施方面达成全球协议。

例3:生活方式干预

有一系列令人眼花缭乱的减肥饮食，美国国立卫生研究院相应地赞助了几项主要的随机试验。虽然毫无疑问提供了有价值的信息，但这些试验规模相对较小，成本也较高(例如，311[17]或160[18]患者累计费用为100万至250万美元(数据来自作者)。对于每年大约5000万试图减肥的美国人来说，300人的样本量只是九牛一毛。19］．一项临床综合随机试验将允许患者登录一个网站，阅读有关试验的适当信息和警告，做一个简短的测试来确认他们的理解，提供基线信息——例如年龄、体重、以前的饮食史，也许还有一份心理问卷——然后随机进入许多不同的减肥计划之一。然后通过患者自我报告评估依从性和体重变化;患者也有机会输入其他数据，如胆固醇或血压，如果这些数据是在常规护理中评估的话。类似的方法可以用于戒烟或锻炼养生。

对医生和病人的激励

有一些激励措施可以提供给医生，以鼓励他们参加临床综合随机试验。在外科试验的情况下，许多试验医生将是学者，一个很好的激励措施将是允许所有参与者访问未识别的原始研究数据。这将使这些医生能够测试与他们的科学工作有关的任何额外的次要假设。就“我也是”药物试验和罕见疾病试验而言，许多参与的医生将来自社区，数据共享的提议不太可能受到高度重视。对于许多医生来说，一笔适度的报酬，以补偿随机分配患者所涉及的少量额外工作，可能就构成了足够的激励。

此外，可考虑响应适应性分配(“赢者博弈”)[20.］．它的工作原理如下:让我们想象抑郁症试验随机使用四种药物:A、B、C和d。对于前100名左右的患者，每个患者接受任何特定治疗的几率都是25%。然后分析前100名患者的结果。现在假设药物A、B、C和D的反应率分别为50%、60%、50%和40%。然后调整随机化方案，使患者有略高的几率(比如30%)被随机分配到目前数据显示最有效的药物B，而有略低的几率(比如20%)被随机分配到目前最无效的药物d。随着试验的进行，这些随机化概率可以不断更新。虽然结果不会公开，但医生可以对病人说:“我真的不知道哪种药最好，没人知道，但如果我们让你参加试验，你得到最有效治疗的几率会更高——这是基于迄今为止所有接受过治疗的病人的经验——与我只是猜测并为你选择一种治疗方法相比。”同样，如果比较饮食的试验对患者更有吸引力，那么他们有更高的几率被随机分配到目前导致最大减肥的饮食中。与均等随机化相比，响应自适应分配可能效率较低，一些作者声称它破坏了随机化背后的伦理要求——均衡[21](尽管其他作者持相反观点[22])。尽管如此，这项技术可以被认为是一种鼓励患者和医生参与的方法。

使用基于网络的问卷调查也可能被视为对患者有益。病人喜欢看他们的情况，这个网络系统可以被编程，以一种有吸引力和用户友好的方式向病人提供关于他们的进展的反馈。

也就是说，临床综合试验的设计是这样的，重要的激励可能是不必要的。我们通常使用激励来让某人做一些他们本来不想做的事情，比如接受测试或填写冗长的问卷。如果试验对患者的护理基本上没有改变，那么激励的问题就变得有些毫无意义了，尤其是如果随机化对所有患者都是常规的。

临床整合随机试验的障碍

我们看到了采用临床整合随机试验的四个潜在障碍:方法学、技术、实践和监管。方法上的问题是

临床整合随机试验在常规临床实践中询问治疗的有效性。这通常是所谓的“实用主义”试验的领域，它不能有与“解释性”试验相关的那种严格控制[23，例如盲目或仔细的结果评估(例如，在饮食试验中，患者会称自己的体重)。相反，人们需要相信，在不同的相似选择之间不会有重要的偏好——导致偏差，而且临床整合试验可能的大样本量——比传统试验大10倍、20倍或50倍——将抵消与次优结果评估相关的方差增加，或者少数参与者在结果中拥有既得利益的作弊可能性。

与“我也是”药物、罕见疾病或生活方式干预的试验相比，手术试验的技术问题是不同的。手术试验需要整合电子病历和研究数据库。这就要求所有参与试点的机构要么使用类似的电子病历格式，要么在机构的病历系统和试点的病历系统之间设计一个特殊的接口。就前列腺癌而言，许多机构目前使用一种名为CAISIS的电子病历系统[24可以很容易地用于临床综合随机试验。不使用CAISIS的机构需要编写特殊的编程代码，以允许研究和临床数据库之间的通信。这可能很昂贵，但每个机构只需要做一次。对于“我也是”药物、罕见疾病或生活方式干预的试验，试验人员需要建立一个网站，为医生、患者和研究人员提供单独的界面。同样，这可能会产生相当大的成本，但这些成本只需要支付一次，而且肯定不会接近目前与大型试验相关的数百万美元。

一个实际的限制涉及到病人对互联网的访问。然而，互联网普及率仍在不断提高——2007年，约61%的英国家庭可以上网，这一比例以每年7%的速度增长[25——电话系统可以用来获取没有互联网接入的患者的症状:例如，记录信息要求患者在0 - 6的范围内对他们的疼痛进行评分，患者在电话键盘上按0 - 6即可。

与互联网相关的一个限制是患者是否可能给出有偏见甚至恶意错误的回答。尽管我们不认为患者的偏见对大多数临床综合试验是重要的——例如，我们不认为患者会在不同的手术技术修改之间有偏好——但药物或饮食的试验可能会受到互联网滥用。例如，一种饮食的支持者可能会报名参加一项试验，并声称如果随机分配到他们最喜欢的饮食，他们的体重就会减轻，如果不随机分配到他们最喜欢的饮食，他们的体重就会增加。我们认为有限数量的简单步骤可以减少欺诈的可能性。首先，通过网络获得同意的患者可以通过邮件发送到他们家中，在第一次输入结果信息时输入一个代码号码。这将防止一个人提交多个“幽灵”条目，因为web系统很容易识别重复地址。其次，患者将被问及是否愿意接受审计，这将涉及与研究团队成员面对面的接触。尽管一部分患者确实会被审计，但审计的主要目的是探索那些不愿进一步联系的患者的任何不寻常模式。也就是说，临床综合随机试验不是盲法的，因此与其他开放标签试验一样，也会受到类似的偏倚考虑。如果研究人员认为缺乏盲法的偏倚风险大于大样本量的好处，那么临床综合随机试验就不是一个合适的方法。

也许临床整合随机试验的最大障碍是监管和伦理监督。虽然在手术试验中，获得所有参与中心的伦理批准是可行的，但“我也是”药物或特别是罕见疾病的试验很可能涉及大量地理上不同的地点，其中许多可能只进入一两个患者。试图为所有可能让患者进入这种试验的医生分别获得当地的伦理批准是不可行的。一个显而易见的解决办法是，国家或地区监管机构给予豁免，允许医生在没有当地伦理批准的情况下让患者参加试验，前提是试验整体上已得到信誉良好的审查委员会的批准。地方道德委员会是否愿意放弃监督则是另一回事。此外，对于在全球范围内进行的一项罕见疾病试验，即使不需要当地批准，只需要一个国家批准，获得所有相关国家的伦理批准也可能很复杂。在生活方式试验中，患者可以让自己参与研究，但伦理监督的问题仍不清楚:谁来负责监督一项成千上万的患者通过网站注册参加试验的试验?

目前的提议涉及一种思考和进行临床试验的新方法。要了解为什么这是不同寻常的创新，我们可以考虑一下自随机试验开始以来，有哪些根本性的创新。这种情况相对较少:已经开发了聚类随机化来处理可能同时影响多个患者的干预措施，并且组序方法允许对中期结果进行伦理上适当的(和科学上合理的)评估。也许随机试验最根本的创新已经成为研究实践的一个常见部分是“大型，简单的试验”[4］．临床综合随机试验与大型简单试验有很多共同之处:临床重要的是中等效果;要发现这种效应需要进行大规模试验;为了扩大规模，试验必须简单。然而，临床整合随机试验的独特之处在于，它强调将随机化作为常规临床护理的一部分，并试图将每个患者随机化(这与Chalmers呼吁的“随机化第一个患者”类似，但重要的不同之处在于[26])。此外，大型、简单的试验通常被用于确定治疗是否有效(例如，纤溶酶治疗心脏病发作)，而不是评估对已知疗效的治疗方法的不同修改。信息技术的发展也是临床整合随机试验的核心，因为它允许纳入患者报告的结果;典型的大型简单试验以死亡率作为终点。

我们的建议既不是传统设计的替代品(见表)1)也不是“一刀切”的方法:无论试验人员选择临床综合设计还是更传统的设计，都需要做出许多设计决策。例如，与所有外科医生相比，是否只有经验丰富的外科医生才符合资格;将发放哪些问卷和何时发放;在统计学上如何处理不同药物之间的交叉:这类问题不是由试验的临床整合程度决定的，而是由正在处理的具体研究问题决定的。

我们相信，随机试验是从可比较的替代方案中确定最佳治疗方案的最佳方法，无论是对手术的修改，“我也是”药物，罕见疾病的治疗或减肥饮食。然而，当代的随机试验变得越来越昂贵、复杂，并受到监管的负担，以至于许多试验的可行性都令人怀疑。我们提出的临床综合随机试验是一种简化的随机试验方法，它可能使我们大幅扩大可以通过随机化解决的临床问题的数量。也就是说，我们的建议仅仅是一个建议:没有实践经验的方法，我们不知道，除其他事项外，医生是否会同意参加临床综合随机试验，患者是否会同意，试验是否会得到伦理机构的批准，以及试验是否确实是低成本的。我们打算在不久的将来通过对根治性前列腺切除术进行改良试验来试验这种方法。

维克斯博士在这项研究中的工作是由国家癌症研究所(R21 CA133869)资助的。资助者没有参与论文的写作和提交发表的决定。

作者及隶属关系

1. 纪念斯隆·凯特琳癌症中心流行病学和生物统计系，1275 York Avenue, NY, NY, 10021, USA

   安德鲁·J·维克斯和彼得·T·斯卡迪诺

相应的作者

对应到安德鲁·J·维克斯．

相互竞争的利益

作者宣称他们之间没有利益冲突。

作者的贡献

AV在PS的支持下提出了这项研究的想法，两位作者都阅读并批准了最终的手稿。

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