儿童图雷特综合征的新治疗方法基于一项随机安慰剂对照双盲IV期研究，研究了镁和维生素B6的有效性和安全性

背景

抽动秽语综合征(TS)是一种以慢性运动和语音障碍为表现形式的神经系统疾病，是一种重要的共病。它被认为是一种不常见的疾病，最初在儿童时期变得明显。目前的标准治疗只能部分控制病情，并引发频繁，有时严重的副作用。

方法与设计

主要目的:

为了表明，相对于安慰剂治疗，0.5 mEq/Kg镁和2 mg/Kg维生素B的组合₆根据耶鲁全球抽搐严重程度量表(YGTSS)，在7-14岁的儿童中，减少运动和语音障碍和丧失能力。

次要目标:

评估治疗的安全性。

描述PET显示的代谢变化。

测量实验性治疗对家庭生活的影响。

方法

随机、盲法临床试验。IV期研究(镁和维生素B治疗的新建议₆)．研究范围:研究组地理区域内的儿童。招募受试者:包括在急性加重期，且不符合任何排除标准的情况下，根据DSM-IV标准(307.23)诊断为TS的患者。器械:临床数据和YGTSS评分将在加重期(t0)开始时获得。检查时间分别为15 (t1)、30 (t2)、60 (t3)、90 (t4)天。PET将在t0和t4进行。我们评估了总评分(t0, t1, t2, t3, t4)的下降，PET的变化，以及治疗对患者生活的影响(一般心理健康指数)。

讨论

目前对儿童TS进行的临床试验很少，但这些试验是必要的，因为目前的治疗可能性不足，而且经常引起副作用。治疗一种罕见疾病的难度使得设计这样一项研究变得更加复杂。本研究试图通过实施一项前期的II期研究来克服可能存在的方法学问题，以计算相关的统计参数并确定所提议的治疗方法的安全性。提供镁和维生素B的辅助治疗₆可以改善对疾病的控制并有助于减少副作用。

该方案已得到安达卢西亚政府临床试验委员会(西班牙)的批准。

这项研究由安达卢西亚地区政府卫生部和卡洛斯三世保健研究所(西班牙卫生部)保健研究基金资助。

试验注册

当前对照试验IS亚博ag出账秒到RCTN41082378

图雷特综合征(TS)是由Gilles de la Tourette在1885年首次描述的一种症状，表现为明显的抽搐、肛交和不当行为。几十年来，它一直被认为是一种精神疾病。这种情况在20世纪60年代发生了改变，因为我们对神经安定药物的理解有所进步，这使得TS(现在被视为一种神经系统疾病)所表现的症状有可能得到一些改善。这一发现为寻找TS的神经生物学因素奠定了基础[1］．

TS目前被认为是一种具有遗传背景和不同程度渗透的神经系统疾病，表现为慢性运动和语音障碍，有时伴有共病病理，并具有缓解和加重的自然节律[2，3.］．

TS的诊断是一项临床决策;它被定义为运动和语音障碍的存在，演化超过一年，出现在婴儿期或儿童期(总是在18岁之前)，通常伴有共病的神经障碍。这种伴随的病理并不总是存在，但通常决定了投诉的严重程度。它包括存在注意力缺陷/多动障碍(ADHD)、强迫性/强迫性障碍(OCD)或其他行为障碍，例如控制冲动能力差或有自残倾向[2］．

抽搐被认为是儿童时期最常发生的神经系统疾病(高达4%)。一些作者计算出TS的患病率为每1万人4-5例，包括所有年龄，但它在儿童中更为常见，影响了近1%的青少年人口[4- - - - - -7］．它主要影响男性(75%)。同一家族的不同成员有明显的受影响趋势，但严重程度不同，与许多染色体位点相关，包括11q23。当传播为双线性(母亲和父亲)时，儿童的症状更为严重[2，8，9］．

抽搐可以是运动性和/或语音性的，最初可能无法识别。他们开始是简单的运动抽搐，通常表现为眨眼或嗅探，而复杂的运动抽搐表现为颈部的协调运动或不寻常的面部表情。语音的存在是一个诊断标准;有时，这些症状很简单，比如发出喉音，而较少的情况下，它们会采取复杂的形式，如模仿语或粪语，这是该疾病最显著的表现。尽管这种情况很少见，但后者会对孩子的社交和情感生活产生非常负面的影响。

抽搐最早出现在7岁左右，一开始很简单，后来变得越来越复杂。根据定义，它们是持久的(持续时间超过一年)。它们往往会在两到三个月的时间内恶化和改善。新的抽搐可能会出现，其他的消失，或者稍后再次出现。一般来说，抽搐从简单演变为更复杂的形式，从头部演变为下肢。如果孩子试图抑制这些情绪，就会给他带来巨大的痛苦，而且可能在有限的时间内成功，之后这些情绪可能会突然重新出现，而且比以往任何时候都更强烈。抽搐严重时，会影响孩子的生活。1，10］．

TS的自然演变通常始于早期(三或四岁)的ADHD，第一次抽搐出现在七或八岁时，首先是影响面部的简单运动抽搐，然后是复杂的、激烈的和言语的抽搐。随后，强迫症可能出现。这种情况在10到14岁时恶化，通常在16到20岁时好转。这些患者中有50%在18岁时不再抽搐，而其余的患者在成年后仍会出现抽搐症状，不过症状一般不那么严重，更容易控制，使他们能够适应和享受正常的社会、家庭和情感生活[2］．通常情况下，这种情况在压力或儿茶酚胺或皮质激素药物服用时恶化。

虽然家庭发病是明显的，但发病机制尚不清楚。青春期的自然进化，加上男孩中抽搐的发生率更高，都暗示着激素的影响。所提出的一个因素是，在抗神经药物所达到的相对控制程度的基础上，由于皮层纹状体丘脑回路的抑制解除而导致突触神经递质紊乱[11- - - - - -13］．其他可能的共病症状(ADHD和OCD)是基底神经节(尾状核)和前额叶皮层下部。然而，尸检未能揭示具体的变化。尚未在动物中观察到TS模型。神经影像学检查通常是正常的，尽管抽搐的存在与基底节区的不对称有关[14］．有人认为，中枢神经递质紊乱可能导致TS，作为多巴胺能系统调节的反应;还提到可能的原因是血清素、谷氨酸和AMP水平低;有时，PET也显示转运的突触前多巴胺和D2突触后多巴胺受体的密度增加[15- - - - - -17］．在这方面也观察到自身免疫现象，与其他神经系统疾病(如舞蹈病)的情况一样，存在抗乙型溶血性链球菌的抗神经元抗体。在这种情况下，PANDAS综合症(与链球菌感染相关的儿童自身免疫性神经精神疾病)，尽管在后一种情况下，抽搐的出现要生硬得多[18］．TS患儿的补充研究结果通常正常。

TS的治疗是对症性的。抽搐用多巴胺受体的神经抑制剂(D2)治疗，如氟哌啶醇。近年来，其他非典型抗精神病药物(匹莫齐特、利培酮)已被纳入治疗;这些药物副作用较少，但并非完全没有不良反应[19］．某些副作用，如迟发性运动障碍，可能严重而难以治疗[20.］．可乐定(常与哌醋甲酯一起使用)常用于治疗妥瑞氏综合症[1，2］．这些药物既有单独使用的，也有联合使用的，也有短期治疗(与病情加重期相一致)和长期治疗的[21- - - - - -23］．

注意力缺陷多动障碍可用苯丙胺(哌甲酯)治疗[24］．服用抑制血清素再摄取的抗抑郁药(氟西汀)可缓解强迫症[25，26］．

除药物治疗外，为儿童及其家庭提供适当的教育辅导也是非常重要的。认知行为疗法可改善共病病理，尤其是强迫症[10］．

研究背景

除了科学文献之外，还有一些关于TS儿童父母经历的轶事交流，报告称服用某些复合维生素和矿物质化合物后，抽搐的数量和严重程度显著降低。显然，这种改善是显著的，但不是完全的，当这些药物停止使用时，症状通常会再次出现。这种交流构成了一种新的生理病理观点，根据这种观点，镁不足可能是TS症状及其共病病理的主要病因和共同途径[27］．

我们希望研究口服镁和维生素B是否有任何益处₆给TS的孩子。这两种物质通常都包含在儿童和成人的维生素补充剂中，它们被认为是非常安全的，不需要医生处方就可以获得。

pidolate的用法和结果:患有失代偿或急性肾功能不全、重症肌无力、糖尿病或库欣病等疾病者禁用。对于钙代谢不规律的患者应谨慎使用。辅料可能引起过敏反应，包括哮喘，特别是对乙酰水杨酸过敏的人。治疗剂量没有副作用的描述。不应与钙(乳制品)同时服用，这不利于其吸收。

吡哆醇-酮戊二酸也可以作为糖浆在家服用。没有禁忌症或副作用的描述，治疗或甚至更大的剂量。其辅料也可能引起过敏反应，包括过敏性反应和支气管痉挛，特别是在有过敏史或哮喘史的患者中。不应与其他药物混合使用，以保持其吸收能力。

我们设计了一个临床试验来评估镁和维生素B的作用₆这种补充剂被授权用于儿童，并且已经在市场上出售;因此，我们在本研究中的目的是确认一种可能的新适应症。该研究应包括14岁以下被诊断为TS的儿童;选择这一年龄限制是因为此时可能出现症状停滞或缓解。鉴于疾病的自然演变，这些儿童的治疗和随访时间最少应为3个月，可自发缓解和恶化。最容易测量的症状是抽搐的存在和严重程度。

我们提出了一种治疗TS的新方法，基于维生素或寡元素的缺乏，或其活性的降低，加重了这种病理，并经常引发严重的共病。此外，我们还考虑到目前的治疗方案在许多儿童中往往无效，并存在重要的潜在副作用。

为此，我们提出以下建议:

主要目标-表明，相对于安慰剂治疗，0.5 mEq/Kg镁和2 mg/Kg维生素B的组合₆在7-14岁儿童的TS加重病例中，减少运动和语音障碍和丧失能力。

次要目标-评估治疗的安全性，在不良事件方面;描述PET显示的治疗引起的代谢变化;并测量这种治疗对家庭生活质量的影响。

设计

临床试验类型

盲、随机临床研究，IV期(补充镁和维生素B的新适应症₆)．

这项研究开始于2007年10月，目前正在进行中。

患者招募

根据DSM-IV(307.23)的标准，被诊断为TS的患者[28]，目前正处于恶化阶段。整个地区的初级保健儿科医生都了解了EECC，以便将患者转到正在进行研究的诊所。当患者被纳入研究时，负责进行量表评估的医生使用随机化表将他/她转到药剂科，纳入两个研究组之一。必须获得父母或监护人的知情同意，且不存在任何排除标准。(见图1)．

研究对象

病人

诊断为TS的患者，年龄7-14岁，男女不限，最低得分为40分耶鲁全球抽搐严重程度量表(YGTSS)［29]，其中已观察到临床恶化的发生。

选择标准

入选标准

• 年龄7 - 14岁，男女不限。在这个年龄段，疾病的自然病程最为恶化。在7岁之前，抽搐可能还没有出现(这通常发生在5 - 7岁)。14年后，症状趋于稳定。

• 儿童父母或监护人的知情同意，并与儿童理性地同意。

• TS的临床诊断，根据精神障碍诊断和统计手册第四版(DSM-IV)的标准。

• YGTSS成绩在40分或以上。

排除标准

• 严重的多动症或强迫症，没有临床控制。

• 严重TDAH或TOC，临床未控制。

• 自闭症。

• 抑郁无关。

• 对乙酰水杨酸过敏(由于使用的辅料)。

随机化标准

• 上述标准(年龄、诊断、同意)。

• 加重的证据(YGTSS评分≥40)。

• 排除标准无禁忌症。

• 符合这些标准的患者将被随机纳入其中一组。

随机，盲法，分配到治疗组

随机分组将在纳入符合条件的患者后立即集中进行。分配信封将按顺序编号，以确保分配隐藏在每个医院的药剂科内。一组标有字母A或B的不透明信封将被用于包括实验组或对照组的患者。这些信封将保存在负责配药的药剂科。随机分为治疗组或安慰剂组，只有当患者患有加重的TS，被认为有资格接受本研究中包括的药物时才会进行。

仪表

将记录临床资料和临床病情加重期(t0)开始时的YGTSS评分。将告知父母/监护人，并在收到他们的知情同意后，将提供之前的随机药物。该药物将在患者家中服用，并将于15(t1)、30(t2)、60(t3)和90(t4)天在保健诊所进行随访。PET将在实验开始和结束时对15名患者进行。治疗对有关家庭的心理影响会以一般心理健康指数(PGWBI)衡量[30.］．

评估

TS的临床诊断将被确认，YGTSS评分将被确定，这样患者就可以被纳入研究，以及记录的总体评分(在t0, t1, t2, t3和t4)的任何后续下降。记录基线和治疗后PET的代谢变化。PGWBI将在研究期开始和结束时确定。

个别患者的退出

患者可以在任何时候，以任何理由退出研究，而不会因此受到任何惩罚。研究者-合作者在与首席研究员和研究协调员协商后，如果他/她认为继续这种治疗会损害患者的福利，也可以中断治疗方案。如果患者退出或已退出研究，应尽可能继续随访至第90天。

对退出研究的患者进行随访

任何被撤销治疗的患者都将继续随访，直到相关事件得到解决，或者直到研究人员认为患者的健康状态不太可能发生重大变化为止。所有在本研究期间接受药物治疗(包括安慰剂)的患者将完成15、30、60和90天的随访报告。

暂停研究

如果出现与治疗相关的严重不良事件，研究将中断，研究人员和协调员将决定是否继续。这项决定的最终责任将由协调员承担。中断、放弃或继续研究的任何决定均应通知相关临床研究伦理委员会和卫生保健当局。

道德标准

国家有关规定

这项研究将根据赫尔辛基宣言的原则进行，特别是关于在临床试验中使用安慰剂的EMEA/CPMP宣言，以及修订后的赫尔辛基宣言，并根据良好临床实践指南(CPMP/ICH/135/95 - 1996年7月17日)，以及当地法规。

招聘

研究方案已提交给Costa del Sol医院(西班牙马贝拉)伦理委员会审批。这项研究在西班牙国家卫生部门正式批准后开始实施。虽然患者将被告知他们可以在任何时候自由地放弃研究，但我们将寻求招募那些提供最大概率留在研究中直到研究结束的人。

未成年人知情同意

在确定纳入临床试验的候选患者后，儿童将得到一份关于研究的口头和书面解释。将向父母/监护人提供他们可能需要的所有可用信息和任何补充信息，并向他们提供一份信息表，以便获得他们对儿童参加试验的知情同意。一旦签署了这个表格，当孩子去诊所治疗加重的TS (t0)时，应该把表格交给研究人员。

伤害责任

参加者将会申请一份民事责任保险，以赔偿在研究过程中可能产生的任何伤害。

处理细节

药物的剂量和给药

试验中使用的药物将在患者家中口服。将提供以下药物:

pidolate镁0.5 mEq/Kg/day，分两次服用。不应与钙或乳制品同时服用。

甲丙酮戊二酸焦氧定2 mg/Kg/天，每日1次。

治疗程序的准备和标签

用于试验的药物将由药品服务部门准备、贴标签和储存。治疗组的活性成分是通过市售药物获得的。使用的安慰剂是在医院的药房制作的，模仿了实验药物的辅料和体积。将按照ICH的要求实施减少每包药物体积的程序。研究协调员将监督在这方面应用的所有程序。

允许使用其他药物

患者将继续服用他们常用的药物来控制TS症状或相关的共病病理。此外，他们将继续接受任何已有的心理支持治疗。

此外，他们将继续服用进入研究前处方的任何药物，以治疗任何其他并发疾病。

特定的方法

效果评估

患者抽搐的临床评估将采用耶鲁全球抽搐严重程度量表(YGTSS) [29］．与其他量表如夏皮罗抽动秽语综合征严重程度量表和抽动秽语综合征全球量表相比，该量表已被验证用于儿童抽动秽语综合征的运动和语音研究。它被设计用于研究TS和其他引起抽搐的疾病，并通过评估运动和语音干扰的数量、频率、强度、复杂性和程度来发挥作用。YGTSS是通过与多名线人(通常是父母)进行半结构化访谈的方式应用的，他们在至少一周的时间内评估孩子的抽搐。本文作者在之前的一项研究中验证了翻译成西班牙语及其对当地条件的适应性[31］．

测量仪器

耶鲁全球抽动严重程度量表．将使用西班牙语版本的YGTSS。这个量表的得分范围从0到100分。t0时YGTSS评分达到40分或以上被定义为病情加重，因此是患者纳入研究的必要条件。

宠物将在研究的开始和结束时进行，以检测可能与治疗有效性相关的代谢变化。将评估前额叶皮层内和基底核内代谢模式的质的变化。此外，还将对这些地区的正常代谢率进行定量研究。

西班牙语版本的一般心理健康指数将在研究开始和结束时为父母计算，以评估治疗对家庭生活的心理影响[30.，32］．这个量表显示了过去一周的主观感受和心理健康(或其他)。

不良事件

受试者自发通知或研究人员或研究团队观察到的任何不良事件都将记录在为此目的设计的表格上。研究者将按照以下量表对不良事件的强度进行分类:

• 温和的:有一些不适，但不会影响正常的日常活动。

• 温和的:足以减少或明显影响正常日常活动的不适。

• 严重的:导致无法工作或进行正常日常活动。

活动的周期性将按照以下尺度进行分类:

• 单独发生:只有一个活动，持续时间有限。

• 断断续续的:一个事件的不同片段，每个片段的持续时间都是有限的。

• 持久的,无限的:持续一段时间的事件，持续时间不确定。

对于每个不良事件，研究人员认为其与所服用药物的关系(确定的，可能的，可能的，不可能的，没有)，以及因此采取的任何行动，都将记录在数据收集表上。发生致命、潜在致命或致残的不良事件，或需要住院或延长住院时间，或引起严重先天性异常的不良事件将被记录为“严重”不良事件(SAE)。

所有sae和意外药物不良反应(UAPR)，定义为性质或强度与预期不良事件不一致的不良事件，研究人员应在合理的情况下尽快通过电话、邮件或传真通知研究协调员，但无论如何都应在其发生后24小时内通知。

不良事件发生后的随访

观察所有不良事件，直至其缓解或稳定。根据具体情况，这种观察可能需要患者的全科医生或专科医生进行评估和/或转诊。

程序和控制

科目选择

被诊断为TS的患者将被纳入初步的“潜在受试者”组。在进行任何选择活动之前，必须获得父母或监护人签署并注明日期的书面知情同意。在采取任何行动之前，患者将被告知研究的目的和结构，并回答他们可能表达的任何疑问。需要强调的是，他们有无条件的权利在任何时候退出研究。当他们认为孩子进入TS加重期时，他们将被要求返回医疗诊所开始研究程序。

研究时间

t0进入研究

当孩子的父母/监护人认为一段恶化期开始时，他们就进入了研究的活动期。YGTSS分数的评估，考虑到至少40分是进入研究的先决条件。

对纳入研究的患者进行基线PET检查。

计算父母/监护人的PGWBI。

t1 15天．

计算YGTSS。

t2 30天

计算YGTSS。

t3 60天

计算YGTSS。

t4 90天。学习期结束．

计算YGTSS。

宠物控制。

父母/监护人的PGWBI。

数据分析

统计幂的计算;确定样本量;安全

样本量是通过基于II期有效性试验的先前试验方案确定的，对10名患者进行了3个多月的监测。YGTSS基线评分提高了50%(实验组平均总抽搐次数为12.9次(SD = 11.20)，对照组为26.7次(SD = 7.38))。在本研究中，我们计算出实验组3个月后总抽搐的平均得分为13 (SD = 10)，对照组为23 (SD = 10)，以最不利的情况为例，显著性水平为0.05，统计幂为0.8。根据这些数据，每组需要17例患者(共34例)。该样本量随后被夸大，以考虑可能的10%的退出率，因此最小样本量计算为n = 38(每组19例患者)。

一般考虑

描述性统计分析将分别对实验组和对照组进行，使用定量变量的集中趋势和离散度统计，以及分类变量的频率分布统计。基线变量将使用这些技术进行比较。根据CONSORT指南的标准，将绘制一个流程图，以显示从最初符合条件的人群到最终纳入研究的人群(拒绝、退出、失去随访等)的顺序。

将使用未配对非参数检验，比较耶鲁量表不同元素的初始和最终测量值之间的组间差异。对于最终的组内比较，配对非参数检验将使用非参数重复测量，并对基线不平衡和分数进行调整。同样的分析将用于心理健康指数，衡量治疗对家庭生活的影响。

主要结果变量(POV)将被视为耶鲁量表的总体评分变化，并根据基线值进行了调整。对此POV建立一个简单的线性回归模型，将显著性水平设为p < 0.05。随后，将创建一个多元线性回归模型，包括变量“实验组/控制组”，并对任何可能不平衡的基线变量进行调整。通过包括变量组(实验组和对照组)和伴随治疗(是/否)在内的多变量模型进行统计调整。

治疗的安全性将根据不良事件的百分比和责任分配的水平来描述。

TS被认为是一种罕见的神经系统疾病，尽管目前的研究报告了越来越高的患病率。由于对其存在和特点的无知，该病很少被诊断出来[7］．直到最近，TS才被认为是最严重的病例，其中有重要程度的功能限制和非常明显的肛交。虽然这种情况正在改变，但TS仍然被认为是一种罕见的疾病。

很少有针对儿童的临床研究，因为除了这类研究(针对成人)中出现的正常困难之外，由于保护未成年人的逻辑必要性，必须考虑到法律因素。然而，这些研究显然是有必要的[33］．

TS是一种神经系统疾病，其生理病理和遗传改变，以及加重的环境因素，已日益得到充分了解[10］．多巴胺突触后D2受体抑制神经安定剂可提供有效治疗[34，35］．其他类型的药物，如抗癫痫药物，也已被应用，尽管其有效性的证据不太明显[36，37］．然而，后一种治疗对TS症状的控制只是部分的，镇静和焦虑等副作用很常见，其他可能非常严重的副作用(迟发性运动障碍、心律失常或猝死)也很常见[20.，38，39］．鉴于这些考虑，已经研究了许多性质和效力不同的其他治疗形式;其中包括作用于中枢神经系统的药物、肉毒杆菌毒素、针灸、血浆置换、常规神经外科手术，以及最近的脑深部刺激[40- - - - - -45］．这种多样性表明，这种疾病迄今控制得很差，尤其是在最严重的病例中。

镁和维生素B补充治疗的可能性₆通过减少对神经安定药物和其他药物的需求，这将代表着在控制疾病方面的重大改进;它还可以减少副作用的数量和严重程度。

本文提出的替代疗法是基于理论原则，但也基于具体的沟通和先前的研究，本方案是基于此[27］．

在临床方面，镁缺乏与神经肌肉过度兴奋性有关，并可能引起惊厥、舞蹈病和手足徐动。它还与生化和遗传改变有关，这些改变可能引发TS儿童所证明的症状[46］．

犬尿肾氨酸酶需要镁和磷酸吡哆醛的存在，所以在低镁血症的病例中，血液中犬尿肾氨酸的含量很高——TS就是这种情况。异常高的犬尿肾氨酸会引起焦虑，去甲肾上腺素释放增加，运动亢进，抽搐，喹啉酸增加，女性性活动增加，血清素水平降低，GABA受体阻断。因此，这种酶与抽搐、焦虑和粪尿症有关[47］．

缺乏镁会降低维生素B的活性₆通过抑制碱性磷酸酶的活性来实现其在组织中的活性形式，吡哆醛磷酸盐。缺乏维生素B₆活动与犬尿氨酸水平升高、痉挛性运动、头部异常运动、亢进、交感神经刺激增加和糖皮质激素敏感性升高有关。在紧张的情况下以及服用儿茶酚胺和糖皮质激素后，症状会加重[48］．

缺镁增加NMDA受体活性，产生更大的神经兴奋性。因此，会出现高度焦虑和口面迟发性运动障碍，多巴胺释放增加，防御行为增多，血清素受体调节更大。此外，其他症状也可能受到影响，如偏头痛，在TS患者中更为常见[49］．

这种情况也会提高P物质的水平，并与防御行为、对压力和过敏原现象的反应增强有关。

然而，应该指出的是，迄今为止还没有发表临床试验来证实这一假设[50］．鉴于目前使用抗精神病药物的治疗仅能取得部分疗效，并可能引起严重的副作用，我们认为有理由使用拟议的攻击性较弱的物质进行临床试验[38］．

复合维生素和矿物质化合物的成分非常多样，但从理论角度来看，考虑到它们的药理特性，并遵循上述假设，我们认为临床试验应首先集中在镁和维生素B的给药上₆．这两种物质都有广泛的治疗范围，副作用很少;此外，它们也被授权用于儿童的类似适应症，并且有很长的治疗使用历史。

镁离子基本上存在于细胞内或骨骼中，只有1%存在于细胞外;因此，血浆中的镁含量并不能准确反映体内的镁含量。传统上，它被用于静脉注射治疗严重的营养不足，作为抗心律失常剂和在子痫-子痫前期的情况下。口服镁已被用作一种营养补充剂。它可以给孩子。急性或慢性失代偿性肾功能不全、重症肌无力、糖尿病昏迷和库欣病禁用。推荐的生理剂量为0.2-0.5 mEq/kg/day [51］．

维生素B₆(焦氧定)是一种水溶性维生素，具有广泛的治疗意义。在临床和药理试验中，它已被证明具有有趣的性质，参与氧化脱氨、转胺和脱羧;它还参与谷氨酸到GABA的脱羧，从多巴到多巴胺的脱羧，以及从5-羟色氨酸到血清素的脱羧。它具有抗惊厥的特性，似乎具有神经保护和抗毒性作用。它可用于儿童，并已被授权用于治疗性格、语言和行为改变的儿童;学习困难;迟学走路:迟学走路的;抽搐的疾病;中枢神经系统中毒;颤抖的; and Parkinson's disease. The dosage provided may vary widely, as renal elimination ensures its toxicity is minimal [52］．

由于镁的活性是其离子分数的结果，它主要是在细胞内，与血清中镁的相关性很小。我们不认为可以从血清镁水平的测量中得出临床结论[53］．用同样的方法，测定维生素B的含量₆在血清中是没有用的，因为问题在于活性不足[48］．

本方案中使用的统计参数来源于我们课题组之前进行的上述研究;这是一项有关治疗有效性和安全性的二期临床试验。它有助于预先确定实验组中可以预期的改善程度，从而确定所需的最小样本量，以及在YGTSS上测量的平均值和标准差值。

这项先前的研究表明，该治疗可显著降低YGTSS评分，且无副作用。尽管如此，这是一项试点研究，我们试图在目前的方案中克服方法上的局限性[54］．

反过来，将使用的方法工具也是在我们之前的研究中开发的，即翻译成西班牙语的YGTSS，针对当地人口进行了调整和验证[31］．

本研究选择的人群是有意限制的，仅限于7-14岁的儿童，理论上，这是临床恶化最严重的年龄组。在此限制下，我们试图获得一个具有非常同质特征的人群，同时，一个表现出严重症状的人群，定义为YGTSS的高分(≥40)。

考虑到临床状况的性质、诊断的相对罕见性以及涉及儿童的事实，可能很难招募到所需数量的患者以满足所设想的样本量。我们希望通过扩大研究的地理范围和招募合适患者的医务人员数量来克服这一困难。

三个月的随访期是基于疾病的自然病程，恶化和缓解持续大约这个时间。我们认为，如果患者在急性加重期开始时进入研究，则YGTSS评分将较高，并且与对照组相比，试验组的症状得到更大程度和更快的控制，将更容易识别显著差异。

在给药前后对实验组进行PET检查的原因是客观观察基底核内和前额叶皮层内的多巴胺能活动，以及揭示这些区域因给药而发生的任何变化。然而，这些图像的特异性较低，可能无法得出明确的结论。尽管如此，尝试用这些替代的客观数据来支持临床评价的结果似乎是合理的。尽管如此，这些图像仍可作为后续研究的基础。15，16］．

评估改善儿童TS症状控制对家庭生活的影响(在严重情况下往往会受到极大损害)也很重要。PGWBI反映了心理健康(或其他);它以家庭环境评价理论为基础，是确定家庭内部TS造成的扭曲的适当手段[30.，32］．我们毫不怀疑，在儿童的症状和家庭内部的心理健康之间会发现直接的相关性。

这三种测量方法的联合应用，即抽搐和丧失能力的客观化，评估基底节区和皮层回路的代谢变化，以及评估家庭内部的压力，将使我们能够对所测试的治疗的有效性作出客观的判断。

总之，TS的治疗仍然存在重大缺陷，在这方面有必要进行进一步的临床试验，特别是在儿童中。

多动症:

注意缺陷/多动障碍

配偶:

试验报告综合标准

dsm - iv:

精神疾病诊断与统计手册

GABA:

氨基丁酸

MPA:

一磷酸腺苷

门冬氨酸:

n -甲基-

强迫症:

强迫症

熊猫:

与链球菌感染相关的儿童自身免疫性神经精神障碍

PGWBI:

一般心理健康指数

观点:

主要结果变量

SAE:

严重不良事件

YGTSS:

耶鲁全球抽搐严重程度量表

该方案由卡洛斯三世卫生研究所卫生保健研究基金(PI06/90242)和安达卢西亚地区政府卫生部(0382/2006)批准和资助。

作者希望感谢以下方面的支持:安达卢西亚图雷特综合征和相关疾病协会;太阳海岸医院(安达卢西亚公共卫生局的一部分)。我们感谢Glenn Harding对论文的专业翻译。

作者及隶属关系

1. 西班牙马贝拉市科斯塔太阳医院麻醉和复苏科，Ctra Nacional 340, 187公里，29603

   拉斐尔·加西亚洛佩兹

2. 研究支助股，哥斯达黎加太阳医院，Ctra国家340,187公里，29603，西班牙马贝拉

   Emilio Perea-Milla和Francisco Rivas-Ruiz

3. CIBER Epidemiología y Salud Pública (CIBERESP)，西班牙

   Emilio Perea-Milla和Francisco Rivas-Ruiz

4. 西班牙马贝拉市科斯塔太阳医院儿科部，Ctra Nacional 340, 187公里，29603

   凯撒·鲁伊斯·加西亚

5. 1814年，西班牙格拉纳达，Fuerzas Armadas n°2号，格拉纳达妇幼医院儿科

   胡里奥Romero-Gonzalez

6. 西班牙马贝拉市科斯塔太阳医院药剂科，Ctra Nacional 340, 187公里，29603

   何塞·L·莫雷诺和文森特·福斯

7. CS La Carihuela, Torremolinos，西班牙

   Guadalupe del Castillo Aguas

8. 安特奎拉医院Muñoz Rojas, 29200，安特奎拉，西班牙

   胡安·C·拉莫斯·迪亚兹

相应的作者

对应到拉斐尔·加西亚洛佩兹．

相互竞争的利益

作者宣称他们之间没有利益冲突。

作者的贡献

受试者的临床回顾和之前的考虑。RGL, JRG, EPM, CRG, FRR II期前期研究进展。EPM, FRR, RGL方法设计。编制文件。CRG准备临床试验的国际注册条目。RGL, CRG, JRG培训和标准化的程序和临床测量仪器(YGTSS)。CRG PET评价的回顾与设计。JLM, VF, RGL对用药进行评审和决策。

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