B-VITAGE试验:降低同型半胱氨酸治疗晚年抑郁症的随机试验

背景

抑郁症是全世界残疾的主要原因，抑郁症状在晚年很常见。观察性证据表明，抑郁症在血浆同型半胱氨酸(tHcy)高的人群中更为普遍，但迄今为止的随机试验结果还不能证明通过补充维生素B可以降低tHcy₆B₁₂叶酸有益于抑郁症状。我们设计了B- vitage试验，以确定是否使用维生素B进行辅助治疗₆B₁₂叶酸可以提高标准抗抑郁药物治疗的疗效。

方法/设计

B- vitage试验是一项为期12个月的随机、双盲、安慰剂对照试验，每日西酞普兰(20 ~ 40 mg) + B₁₂(0.4 mg)₆(25毫克)和叶酸(2毫克)或西酞普兰(20 - 40毫克)加上安慰剂来治疗晚年的抑郁症。该试验旨在招募300多名患有重度抑郁症的老年人(DSM-IV)，并已被用于检测与中等效应量相关的干预措施的影响。抑郁症状将被蒙哥马利-Åsberg抑郁评定量表(MADRS)评定。该试验有两个主要结果:根据DSM-IV标准，在基线和第12周之间MADRS总分减少50%或更多，在第12周、第26周和第52周抑郁发作缓解。我们假设随机分配到该研究的维生素组的受试者更有可能在12周、26周和52周时表现出临床显著改善，并实现并维持症状缓解。次要结果包括对治疗的依从性、抑郁症状严重程度的降低、切换到不同的抗抑郁药物、使用非药物抗抑郁治疗、根据MTHFRC677T基因型对治疗的反应以及52周内认知功能的变化。

结论

这项试验的结果将阐明系统使用b族维生素是否能改善老年人对标准抗抑郁治疗的反应。我们预计我们的发现将对临床实践和卫生政策的发展产生影响。

试验注册

该试验已在澳大利亚临床试验注册中心注册，试验编号(())ACTRN12609000256279。

抑郁症是全球残疾的主要原因[1]而抑郁症状在晚年也很常见[2］．晚年抑郁的原因可能是多种多样和复杂的，但目前现有的证据表明，心血管风险因素和疾病可能涉及[3.］．总血浆同型半胱氨酸(tHcy)被认为是心血管疾病的危险因素[4]，最近与晚年抑郁有关[5］．

b族维生素和tHcy可能与抑郁症有关的观察最初是由雷诺兹和他的同事在20世纪70年代描述的[6］．从各种来源收集的大量观察数据支持这一关联，包括9项横断面研究，显示患有抑郁症的老年男性和女性的tHcy高于非抑郁症的同龄人[5，7- - - - - -14］．最近对所有观察性研究的元分析[5]旨在研究tHcy与晚年抑郁的关系，结果显示血浆tHcy高与抑郁几率增加相关(OR = 1.70, 95%CI = 1.38 - 2.08;固定效果模型)。

同型半胱氨酸是一种含硫氨基酸，由必需氨基酸蛋氨酸经去甲基化而衍生[15］．单纯补充维生素B可有效降低血浆同型半胱氨酸总量₁₂B₆叶酸[16]它们都通过两种不同的途径参与同型半胱氨酸的代谢。

同型半胱氨酸可通过5,10-亚甲基四氢叶酸还原酶介导的5-甲基-四氢叶酸途径再甲基化为蛋氨酸(MTHFR)酶，需要B₁₂和叶酸，或与丝氨酸浓缩，在使用维生素B的反应中形成胱氨酸₆(17］．蛋氨酸是s -腺苷甲硫氨酸(SAM)的直接前体，SAM是大脑中众多甲基化反应的甲基供体，其中许多甲基化反应直接参与多巴胺、去甲肾上腺素和血清素等单胺的合成和代谢[9］．这表明高同型半胱氨酸和抑郁症之间的联系在生物学上是合理的。

另一种调查tHcy和抑郁症之间关系的方法是通过MTHFR基因。MTHFR将5,10-亚甲基四氢叶酸转化为5-甲基四氢叶酸，这是同型半胱氨酸再甲基化成蛋氨酸所需要的。大约10%的人群是纯合的677 C→T多态性的MTHFR基因。该多态性减少了5-甲基四氢叶酸的产生，从而使血浆同型半胱氨酸总量增加约20%(约2 μmol/L) [18］．我们检查了两者之间的联系MTHFR男性健康研究(HIMS)队列中C677T基因型、tHcy和既往抑郁症临床史[5］．我们发现TT携带者的tHcy比CC携带者高1.4 μmol/L。然后，我们对调查抑郁症和抑郁症之间关系的研究进行了荟萃分析MTHFR基因型，包括我们自己的HIMS数据。总体而言，TT携带者与CC携带者相比抑郁的几率增加了22% (OR = 1.22, 95%CI = 1.01 - 1.47)。

因此，观察证据将支持高血浆同型半胱氨酸与抑郁症之间的因果关系。然而，建立因果关系最引人注目的方法是通过随机对照试验，让抑郁的老年人接受降低同型半胱氨酸的治疗或安慰剂。亚博ag出账秒到七项临床试验报告了降低同型半胱氨酸治疗抑郁症患者情绪的结果[19- - - - - -25］．这些研究共同评估了某种形式的b族维生素补充剂对788名患者的影响，其中一些患者没有临床显著的抑郁症。他们的研究结果表明，叶酸补充剂可能在抑郁症的辅助治疗中发挥作用，尽管迄今为止研究的患者数量很少，而且报道的与b族维生素治疗相关的益处主要是基于事后患者亚组的比较(例如，女性而非男性)。

因此，迄今为止，临床试验的结果充其量是适度的，并不能充分支持观察性研究的发现。这七项研究规模较小，其中一些研究明显不足以检测到较小的临床显著的情绪变化。试验本质上是异质性的，招募的参与者年龄范围大，抑郁症状严重程度高。老年人患脑血管疾病的风险更高，因此考虑到脑血管疾病和抑郁症之间的假设联系，老年人可能从降低同型半胱氨酸治疗中受益更多[3.］．试验持续时间也各不相同，大多数现有的研究都太短暂，无法提供关于长期补充的临床意义的有用信息。

B-VITAGE试验旨在招募300多名具有社区代表性的老年人(60岁及以上)，他们将以双盲方式随机分配接受西酞普兰和维生素或西酞普兰和安慰剂治疗，为期12周。选择西酞普兰的原因是其不良反应发生率相对较低，安全性较好，药物相互作用风险相对较低[26］．12周后，参与者的抗抑郁药管理将移交给他们的全科医生。维生素和安慰剂盲法治疗52周不变。

我们假设老年人随机接受西酞普兰和维生素B₁₂B₆在12周内，叶酸更有可能在临床上显著降低抑郁症状的严重程度。此外，我们假设维生素组的参与者更有可能在12个月内实现并维持抑郁症的缓解。这项研究还将旨在调查是否MTHFR载体状态对补充B族维生素的反应有任何影响(次要目的)。

研究设计

B- vitage试验是一项为期12个月的随机、双盲、安慰剂对照试验，采用西酞普兰+维生素B₁₂B₆叶酸或西酞普兰加上安慰剂来治疗晚年的抑郁症。皇家珀斯医院的人类研究伦理委员会批准了这项研究方案。目前正在进行招聘工作。试验由研究者驱动，并由主要研究者(OPA)协调。由首席研究员、研究协调员和研究助理组成的指导委员会将每月开会，以监督试验的运行。

设置

参与者将在澳大利亚西澳大利亚的皇家珀斯医院情绪障碍诊所接受门诊治疗。如有需要，将提供往返医院的出租车凭证。我们不会为参加者提供时间报酬。

合格标准

参加者如符合以下条件，将被纳入:

1. 1.

   年龄在60岁以上，

2. 2.

   符合DSM-IV [27重度抑郁症发作(复发或单次发作)的标准，

3. 3.

   蒙哥马利-Åsberg抑郁评定量表[28] 20分或以上(中度或重度抑郁症)，

4. 4.

   英语读写流利。

我们将排除以下老年人参与试验:

1. 1.

   根据酒精使用障碍鉴定测试(AUDIT)判断，显示有危险饮酒的证据[29]分数大于15，

2. 2.

   患有帕金森氏症或中风的临床病史，

3. 3.

   显示有临床显著认知障碍的证据(简易精神状态检查- MMSE [30.分数低于24)，

4. 4.

   有自杀倾向或表现出明显的精神病症状

5. 5.

   患有一种危及生命的疾病，可能会危及12个月的生存，

6. 6.

   无法跟上研究进度，

7. 7.

   目前正在接受单胺氧化酶抑制剂或电休克治疗，

8. 8.

   有西酞普兰或艾司西酞普兰过敏史，

9. 9.

   不要提供书面的知情同意。

服用抗抑郁药的参与者不会被排除，前提是他们符合入组标准(即，对另一种抗抑郁药的试验没有反应)，并同意将药物改为西酞普兰。在这种情况下，西酞普兰将在一周的洗脱期后开始使用，以最大限度地减少现有抗抑郁药的遗留效应，同时最大限度地减少受试者精神状态恶化的风险，这种风险可能随着较长的洗脱期而发生。我们还将把服用维生素的老年人纳入研究，只要他们同意在试验期间停止服用维生素。

当地伦理委员会对纳入基线血清B的参与者提出质疑₁₂饮酒<140 pmol/L的人，因为他们可能被随机分配到安慰剂治疗组。基于上述讨论，B-VITAGE试验还将排除AUDIT评分大于7分且血清甲基丙二酸(MMA)浓度为>0.4 μmol/L的老年人参与。MMA是缺乏维生素B12的组织标志物[31］．

筛选及招聘策略

我们一直在使用五种不同的方法来筛查和招募居住在社区的抑郁症老年人:

1. 1.

   目前正在接触并邀请珀斯市区的全科医生参与。他们将被要求向过去12个月里咨询过他们的所有老年患者(60岁以上)发出邀请。邮寄的资料包括邀请信、病人健康问卷(PHQ-9)、[32审计、同意书和有关研究的信息。有意参与研究的潜在参与者将被要求将填妥的PHQ-9、AUDIT和同意书交回研究团队。

2. 2.

   西澳大利亚健康和老龄化中心可以从以前的研究中获得潜在参与者的大型数据库(DEPS-GP， [33] n = 4305和HIMS， [34[n≈7500)，这些将用于帮助招聘。这些研究的参加者，如表示愿意今后与中心保持联系，将被邀请参加。

3. 3.

   珀斯市区的老年人心理健康服务中心每年接受大约2000例转诊，其中大约1000例是由于抑郁症发作。我们估计，这些患者中约有500人符合条件(根据内城老年人心理健康服务的临床审计进行估计)，30%的人同意参加。因此，将寻求从这些服务转介。

4. 4.

   公共广告活动。这项研究将在包括社区报纸在内的媒体上广泛宣传。我们还将在一些全科医生诊所和社区组织分发传单。

5. 5.

   最后一种招聘策略将涉及联系个别全科医生，并寻求直接转介到诊所。这将作为一项评估服务提供，合适的患者将被登记。

任何PHQ测试呈阳性的人(即10分或以上)将在收到问卷后由研究人员联系，并邀请他们在两周内参加诊所预约。拒绝参与的患者将被转介给他们的全科医生，他们将被告知筛查问卷的结果。我们预计参与者的招募将在2011年底完成，研究的最终终点将在2012年底。临床记录将按照现有的医院政策进行管理，参与者的信息将始终保密。

目标

1)临床显著改善抑郁症状严重程度

本研究的一个主要结果是MADRS总分在基线和第12周之间降低了50%或更多，这被认为具有临床意义。我们的假设是，随机分配给维生素治疗的参与者比安慰剂对照组的受试者更有可能在基线和第12周之间表现出临床抑郁症状严重程度的显著降低。

2)指数抑郁发作缓解

本试验的另一个主要结果是根据DSM-IV标准，在第12周、第26周和第52周抑郁发作缓解，即参与者不再符合诊断为重度抑郁症的诊断标准。我们的假设是，维生素组的参与者更有可能实现并保持抑郁症的缓解。

次要结果包括治疗依从性，从基线到第12周MADRS评分的变化(即组间MADRS评分从基线的平均变化作为连续测量的差异)，切换到不同的抗抑郁药物，使用非药物抗抑郁治疗(如心理治疗)，根据MTHFRC677T基因型对治疗的反应，以及52周内认知功能的变化。

结果

确定资格

抑郁症

潜在参与者将接受PHQ-9筛查，这是一种广泛使用和被广泛接受的抑郁症筛查仪器。根据DSM-IV标准，PHQ-9总分为10分或以上，诊断抑郁症发作的敏感性和特异性为88%。PHQ-9是一种简单易用的仪器，只需不超过3分钟即可完成。

饮酒风险

AUDIT是一份包括10个问题的调查问卷，旨在筛查过度饮酒。该量表需要2分钟完成，得分大于15表示酒精依赖。

认知障碍和功能

我们将使用简易精神状态检查(MMSE)来评估参与者的认知能力，这将由研究人员在基线临床评估期间进行。那些得分低于24分的人将被排除在进一步的参与之外，因为他们存在认知障碍。此外，训练有素的研究人员将管理建立阿尔茨海默病登记联盟(CERAD) [35神经心理学电池。

确立重度抑郁发作的诊断

我们将使用小型国际神经精神病学访谈(M.I.N.I.)来评估参与者目前的精神状态以及他们以前的精神健康史[36］．M.I.N.I.是一个简短的结构化临床访谈，可以由训练有素的研究人员进行。它提供了根据DSM-IV标准建立抑郁症诊断的所有相关信息。

测量抑郁症状的严重程度

参与者将接受三位研究精神病学家之一的精神病学评估，他们将使用蒙哥马利-Åsberg抑郁评定量表(MADRS)来衡量抑郁症状的严重程度。MADRS被广泛应用于抑郁症的临床试验，因为它对变化明显敏感。MADRS将在基线、第4周、第8周、第12周、第26周和第52周进行评分。评分大约需要10-15分钟。

M.I.N.I.和MADRS将测量两个主要的结果(即临床相关的改善和抑郁症状的缓解)。

医疗发病率、生活方式和药物

我们将从参与者那里收集有关当前和过去的病史以及当前药物的信息。我们也会记录基本的人口统计资料(出生日期、婚姻状况、教育程度和居住安排)，并会按标准程序测量体重、身高、血压和脉搏。

不良反应和事件监测

我们将使用治疗紧急效应的系统评估[37) (Saftee)监测与使用西酞普兰和维生素或安慰剂相关的任何不良反应。为了本研究的目的，这将包括一份通常与实验性药物特别是抗抑郁药物相关的症状清单，如震颤、头痛、焦虑、失眠、胃肠道症状和性副作用，以及关于疼痛性周围神经病变的问题，这些问题很少与维生素B过量有关₆使用[38］．参与者将被问及自上次评估以来出现的任何新症状，这些症状将被分为4分——完全没有、一点点、相当多和非常严重。检查表将在每次门诊就诊时填写。研究人员将以此来筛查任何可能归因于研究药物的新症状，以及监测症状模式和强度的任何变化。

无盲的老年医学专家(LF)将独立监测血液结果和任何重大不良事件。如有任何问题，他将通知参加者及其全科医生。此外，如果发生任何严重的不良事件，他将通知伦理委员会，并将对研究人员进行开盲。

生物化学测试

在基线和第12周、第26周和第52周分别采集空腹血液样本，以评估血清B₁₂红细胞叶酸(用雅培Axsym分析仪的标准竞争性测定法测定)，以及血浆同型半胱氨酸(用Araki和Sako的方法用三tylphosphine、去蛋白化和氟衍生化处理后，用反相高效液相色谱法测定)[39］．

遗传学

基因组DNA将通过Triton X-100方法从有核血细胞中分离出来，并将使用聚合酶链式反应(PCR)和测定677 C→T突变Hinf如Frosst等人所描述的限制性内切酶消化[40］Hinf直接在PCR管中进行I酶切(1.5 U/25 μL反应混合物)，37℃4小时，然后用聚丙烯酰胺凝胶电泳(PAGE;12% t, 3.3% c) [41］．通过基因计数估计等位基因频率，并将每个基因型的观测数量与Hardy-Weinberg平衡下的预期数量进行比较。我们的目的是阐明维生素治疗的临床反应是否受MTHFR基因型。

样本大小

我们基于样本量计算，以Coppen和Bailey发表的试验结果来检验假设1，[22这是迄今为止发表的最大的关于叶酸辅助抗抑郁治疗的研究。这项研究也招募了一个具有社区代表性的样本，尽管招募的是18岁及以上的成年人。因此，B-VITAGE试验具有额外的潜在优势，即考虑到参与者年龄较大(60岁以上)，他们的平均tHcy较高。我们之前已经证明tHcy随着年龄的增长而增加，tHcy越高的人对降低同型半胱氨酸的维生素的反应越高[17］．氟西汀和西酞普兰都是选择性血清素再摄取抑制剂(SSRI)，已被证明在治疗重度抑郁症方面有类似的疗效[42］．维生素B的添加₁₂和B₆在我们的研究中，考虑到它们在同型半胱氨酸代谢中的各自作用，可能比单独补充叶酸提供额外的益处(因此可能更大的效应量)。

Coppen和Bailey报告说，在接受氟西汀20毫克和叶酸0.5毫克治疗的受试者中，64.7%的人在10周结束时没有临床显著的抑郁症状(汉密尔顿抑郁评分量表评分= 9)，而接受氟西汀20毫克和安慰剂治疗的受试者中，这一比例为48.3%。这种程度的缓解率差异被认为具有重要的临床意义[43］．一项有310名受试者(每组155名)的研究将有80%的能力证明这种量级的差异，而双尾alpha值设置为5%。我们保守估计12周随访损失15%，在第12周至52周之间损失10%(总损失25%)。因此，我们的目标是招募388名患有抑郁发作的老年人参与试验(每组194名受试者)。

为了评估我们的研究验证假设2的能力，我们使用了先前发表的数据，这些数据显示，大约35%的患有抑郁症的老年人在治疗的第一年要么保持抑郁，要么复发[44］．在12个月结束时，每组155名受试者的研究将有81%的权力宣布15%的组间差异显著(安慰剂和维生素分别为35%和20%)。最后，该规模的研究将有80%的可能性宣布2.3分组间MADRS评分的平均差异显著(标准差= 7,alpha = 0.05) [45］．MADRS评分在基线和第12周之间的变化将构成本研究的次要结果。

随机化

参与者将被给予连续的数字，并将根据计算机生成的随机数字列表，以6至16个随机排列块的形式，分配到西酞普兰+ b族维生素或西酞普兰+安慰剂的治疗组。如果由于某种原因，某个特定区块的某个成员的组成员身份被披露，这种策略降低了暴露参与者的风险。该清单将由皇家珀斯医院药房集中生成和维护，直到研究的最后一次评估完成。

干预和致盲

符合条件的参与者将被随机分配到西酞普兰+ 400 μg维生素B治疗组₁₂， 2毫克叶酸和25毫克B₆或者西酞普兰加安慰剂。这些剂量已被证明可有效降低同型半胱氨酸水平[17］．西酞普兰的剂量为每天10毫克，2周后增加到每天20毫克。治疗4周后，对于那些仍然符合DSM-IV抑郁发作标准(即部分或无反应)的患者，西酞普兰的剂量将增加到30mg，如果合适的话，在第8周再次增加到40mg(即，参与者仍然抑郁，并且没有表现出可以排除增加剂量的重大不良事件)。12周后，参与者的抗抑郁药管理将移交给他们的全科医生。维生素和安慰剂盲法治疗52周不变。

药房将按照研究精神科医生的处方发放市售西酞普兰片。维生素和安慰剂将以每日口服胶囊的形式给药，胶囊的形状、大小、颜色、质地和味道都相同。含有b族维生素和安慰剂的胶囊将由澳大利亚的Blackmores公司生产。药房将负责分配所有研究药物，并将通过药丸计数监测依从性。将通过定期评估血清B12和叶酸浓度进一步监测依从性(这些结果将在最后一次研究评估完成后由皇家珀斯医院生物化学实验室向盲法研究人员公布)。

评估程序

参与者将被要求参加六次临床研究:基线、4、8、12、26和52周。在参加基线评估之前，参与者将被要求完成PHQ-9、AUDIT和同意书，以筛选潜在的资格。将在基线以及第12、26和52周采集空腹血。训练有素的研究助理将管理一个简短的(为了研究目标的目的)M.I.N.I.版本，重点关注当前和过去的抑郁，躁狂/轻躁狂，精神障碍和自杀倾向。然后，所有潜在参与者将由一名执行MADRS的研究精神科医生进行评估。MADRS将在每次随访中重复，同时在基线、第12周、第26周和第52周给予m.i.n.i。

参与者的全科医生将在每次访问后收到研究精神科医生的一封信，让他们了解患者的最新进展，并告知他们各种评估的结果。如有需要，医生会提供进一步治疗的建议，例如过度饮酒的治疗，提醒他们存在自杀意念或精神病症状，并建议进一步评估认知障碍。下表概述了B-VITAGE试验的评估时间表1）.

统计分析

分析将基于完井者和治疗意向进行。假设1和2将使用皮尔逊卡方统计(活跃组和安慰剂组中MADRS下降50%或以上或进入缓解的人数比例)来检验。为了考虑辍学率的潜在影响，我们将使用混合效应模型对重复测量重复分析[46]，通过时间相互作用来模拟治疗、时间和治疗的固定分类效应，以及基线MADRS评分的连续固定协变量。此外，缺失的数据将通过链式方程(Imputation by Chained Equations, ICE) [47以便进行意向治疗分析。将使用统计包Stata维护、管理和分析数据。

抑郁症通常是一种慢性致残疾病[48]抗抑郁药物治疗并不总是有效[49］．这项试验将确定使用b族维生素是否能提高老年抑郁症患者抗抑郁治疗的疗效。现有的证据为在抗抑郁药物治疗中加入叶酸提供了一些理由[20.，21，23尽管这些试验通常持续时间较短，且仅用于检测大的效应量。之前的研究也招募了不符合重度抑郁症标准的年轻参与者。

本研究的设计有值得评论的优点和局限性。首先，这项研究并不局限于血浆同型半胱氨酸总量升高的老年人，这可能会引起人们对这项研究力量的担忧。我们之前已经证明，使用B族维生素可以降低那些有或没有高同型半胱氨酸的人以及那些有或没有低血清维生素B浓度的人的血浆同型半胱氨酸总量₁₂叶酸[17］．因此，该试验不太可能因缺乏降低血浆同型半胱氨酸总量的干预效果而受到限制。其次，同型半胱氨酸的“抑抑郁作用”可能是累积性的，12周的试验不足以促进与tHcy降低相关的变化(假设1)。我们不能完全排除这种可能性，但目前从其他持续6至10周的试验中获得的证据表明，情况不太可能是这样[22- - - - - -24］．此外，对参与者持续12个月的随访将使我们能够监测补充b族维生素对情绪的长期影响。

第三个可能的担忧可能是参与者可能接触到的现有抗抑郁药或维生素治疗以及其他非药物治疗(如心理治疗)的影响。虽然这些确实可能对个体参与者的结果产生一些影响，但随机化过程应该有望确保这些潜在混杂因素在两个组中均匀分布。第四，在试验的前12周更密集的监测期之后，维生素停药率可能会增加，如果干预组的结果改善假设是准确的，干预组的停药率可能更高。这将通过药丸计数、血液测试和用药日记进行监控，并在每次访问期间提示参与者是否遵守。最后，关于12周后抗抑郁药物治疗的变化以及这些变化如何影响试验结果的问题可能会出现。抗抑郁药物治疗的变化可能不会随机分布在两个治疗组之间，因此我们将在试验期间监测药物和剂量的变化。

这些潜在的限制应该在本试验的优势背景下看待。我们将招募老年人，他们可能是从降低同型半胱氨酸治疗中受益最多的群体。该试验有明确的结果，并有足够的动力来研究这些结果。该试验将持续12个月，并将涉及从各种临床和非临床环境中招募的参与者的社区样本。所有参与者都将符合重度抑郁发作的标准。

据设想，这项试验的结果将为同型半胱氨酸-抑郁症之间的联系提供进一步的证据，并可能有助于指导老年抑郁症患者的治疗决策。

研究人员感谢西澳健康与老龄化中心以及皇家珀斯医院生物化学和药剂科的参与者和工作人员。此外，还对Irne Du Plessis博士和Benjamin Badcock博士在招募和运行试验方面提供的帮助表示感谢。

资助/支持:澳大利亚国家卫生和医学研究理事会(NHMRC)向Almeida、McCaul和Flicker提供的项目资助号为572594。财务信息披露;

没有披露报告。赞助者的作用:赞助者在研究的设计和实施中没有任何作用。

作者及隶属关系

1. 西澳大利亚健康与老龄化中心，西澳大利亚大学医学研究中心，澳大利亚珀斯

   Andrew H Ford, Leon Flicker, Kieran McCaul, Sarah Hegarty, Varsha Hirani和Osvaldo P Almeida

2. 西澳大利亚大学精神病学与临床神经科学学院，珀斯，澳大利亚

   Andrew H Ford, Sarah Hegarty, Varsha Hirani和Osvaldo P Almeida

3. 澳大利亚珀斯皇家珀斯医院精神科

   安德鲁·H·福特，斯蒂芬·芬纳和奥斯瓦尔多·P·阿尔梅达

4. 西澳大学医学与药理学学院，珀斯，澳大利亚

   莱昂闪烁

5. 澳大利亚珀斯皇家珀斯医院老年医学系

   莱昂闪烁

6. 西澳大学病理与检验医学学院，珀斯，澳大利亚

   Frank van Bockxmeer

7. 澳大利亚珀斯皇家珀斯医院生物化学部

   Frank van Bockxmeer

相应的作者

对应到奥斯瓦尔多·P·阿尔梅达．

相互竞争的利益

作者宣称他们之间没有利益冲突。

作者的贡献

研究概念和设计:OPA, KM和LF。数据采集:OPA, AHF, SH, VH, SF, FvB, LF。手稿起草:OPA和AHF。重要知识内容的手稿的关键修订:AHF, LF, KM, FvB, SH, VH和OPA。

开放获取本文由BioMed Central Ltd授权发布。这是一篇开放获取文章，根据创作共用归属许可协议(https://creativecommons.org/licenses/by/2.0)，允许在任何媒介上不受限制地使用、传播和复制，前提是正确地引用原始作品。

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