健康研究中由聚类随机试验引起的伦理问题

聚类随机试验(CRT)越来越多地用于知识转化研究、质量改进研究、基于社区的干预研究、公共卫生研究和发展中国家的研究。然而，集群试验提出了困难的伦理问题，对研究人员、研究伦理委员会、监管机构和赞助商提出了挑战，因为他们试图负责任地履行各自的职责。我们的项目将对聚类试验的伦理进行系统分析。在这里，我们概述了如果群集试验要建立在坚实的伦理基础上，就必须解决的一系列六个研究领域:

1. 1.

   谁是研究对象?

2. 2.

   必须从谁、如何以及何时获得知情同意?

3. 3.

   临床平衡是否适用于crt ?

4. 4.

   我们如何确定crt的益处是否大于风险?

5. 5.

   弱势群体应如何在crt中得到保护?

6. 6.

   谁是把关人?他们的职责是什么?

本系列的后续论文将讨论这些领域，澄清利害攸关的伦理问题，并在可能的情况下，讨论首选的解决方案。我们希望这些论文将成为设计和实施聚类随机试验的国际伦理指南的基础。

聚类随机试验是健康研究中越来越重要的方法。聚类试验将完整的社会单位(如家庭、初级保健诊所、医院病房、教室、社区和整个社区)随机分配到不同的干预组。群集试验中的研究干预可以针对整个群集或单个群集成员。与个体数量相同的单独随机试验相比，聚类试验效率较低，统计效力较弱[1］．这是一个事实的结果，即在一个集群内的个体的反应往往比在不同集群中的个体的反应更相似[1］．因此，必须仔细论证使用聚类随机设计的合理性。在许多情况下，可以适当地使用聚类随机设计。

首先，干预的性质可能要求在集群级别进行管理。例如，戒烟社区干预试验(COMMIT)使用大众教育——一种集群级干预——针对整个社区，试图降低吸烟率。该试验通过包括公共教育、卫生保健工作者和雇主在内的广泛影响来促进戒烟，在如此广泛的干预措施下，不可能对个人进行随机化[2］．

其次，干预措施可能涉及培训或教育卫生专业人员，以改善病人护理。例如，Lewin和同事研究了南非护理结核病患者的卫生工作者的集群级培训计划对患者结果的影响[3.］．这项研究的目标是开普敦结核病治疗完成率低于70%的初级保健诊所。在试验的干预组，临床护士接受了18小时的在职培训计划，重点是以患者为中心的护理和质量提高。研究结果比较了研究干预前后患者的治疗完成率和治愈率。在这里，针对治疗许多患者的提供者的干预往往使患者特异性随机化不可行或不可能。

第三，研究人员可能希望减少处理污染的影响。例如，Kennedy和同事研究了以患者为中心的教育材料对患者知识、焦虑和生活质量的影响，这是一种个体层面的干预。4］．研究中的患者对溃疡性结肠炎进行了长期随访。由于在同一家医院诊所就诊的患者经常相互交流，本研究将同一家诊所就诊的患者随机分组，让他们接受教育材料或不进行干预，以避免治疗污染。

第四，研究人员可能希望研究干预的个人和群体效应。例如，疫苗研究人员采用聚类随机试验来量化疫苗接种的直接和间接影响[5］．对社区内个人接种的疫苗可以通过诱导保护性抗体直接保护个人不受感染，也可以由于该人周围的人已产生对该疾病的保护性抗体而间接保护个人不受感染(所谓的"群体免疫")。一项聚类随机试验使研究人员能够在接种疫苗和产生抗体的人群中以及在整个社区中测量疫苗的保护作用。

探讨聚类随机试验设计、分析和报告的文献正在迅速扩展[6，7］．但群集试验引发了尚未得到充分解决的棘手伦理问题。加拿大卫生研究所资助的一个项目旨在系统地研究与健康相关的聚类随机试验中的伦理问题，为国际准则的制定提供信息。如其他地方所述，该项目包括三个主要组成部分[8］．首先，它试图通过对聚类试验的系统回顾、对聚类随机化试验参与者的深入访谈、对研究伦理委员会的调查、焦点小组讨论以及对试验参与者和看门人的深入访谈来记录当前的实践。其次，在一系列的论文中全面分析聚类试验所带来的伦理问题。第三，也是最后一点，该项目将召集一个专家小组，为集群试验的伦理行为和审查制定指导方针。

本文介绍了来自更大项目第二部分的一系列论文，这些论文探讨了与健康相关的聚类随机试验中的伦理问题。在本文中，我们解释了集群试验中伦理问题的重要性，回顾了当代研究伦理原则，并定义了由集群试验提出的一系列伦理问题。这些问题都将在本系列的后续文章中详细讨论。

虽然关于这一主题的文献不多，但数量在不断增加，但由聚类随机试验引起的伦理问题需要进一步分析。因此，研究人员目前缺乏权威指导来帮助他们按照最高的道德标准设计和进行聚类试验。研究伦理委员会和监管机构没有单一的国际标准来指导他们对集群试验的审查。可以预见的是，缺乏权威指导导致了对集群试验中允许的实践的不确定性和明显不同的解释。考虑两个知识翻译研究的经验，在英国进行的NEXUS试验和在美国进行的Keystone研究。

在NEXUS试验中，Eccles及其同事采用2 × 2因子、聚类随机设计研究了两种干预措施对全科医生使用x线片的影响[9］．在这项研究中，英格兰和苏格兰的244个初级保健实践被随机分配到无干预、审计和反馈、教育信息或两者兼有，以减少全科医生对腰椎和膝关节x光片的要求，符合英国皇家放射医师学院的指导方针。审计和反馈报告与基线和六个月的实践共享，并将实践中要求x光片的数量与前六个月的所有其他实践进行比较。教育信息附在12个月干预期间订购的x光片报告中。使用放射科常规收集的数据，结果测量是每1000名注册的患者中每种类型的x光片请求的数量。试验的结论是，教育信息减少了20%的放射科转诊请求，但发现审计和反馈对转诊请求没有影响。

NEXUS试验得到了西米德兰兹多地点研究伦理委员会的批准。虽然研究干预针对全科医生，但并未获得他们的知情同意。在其他地方，研究作者解释说

“我们成功地论证了试验干预等同于低风险服务开发，并且要求获得所有潜在医疗保健专业人员的同意可能会使项目不可行或影响我们对研究结果的评估。因此，我们通知了研究区域内的所有全科医生，有一个正在进行的试验，但没有明确征求他们的同意。当干预措施推出后，我们从参与研究的1000多名全科医生那里收到了不到5份投诉。10］．

此外，尽管该研究试图改变膝关节和腰痛患者的治疗方法，但并未征求参与研究的常规治疗患者的知情同意。该研究的作者认为，在随机化时，无法识别受研究干预间接影响的患者，并且很难或不可能尊重患者的拒绝。“如果病人决定他们[原文如此]不希望接受受干预影响的护理，全科医生如何才能最大限度地减少干预对个别患者的影响" [10] ?NEXUS试验被认为是知识转化研究的典范，在文献中被多次引用。

将NEXUS试验与密歇根卫生和医院协会Keystone重症监护室研究(以下简称“Keystone研究”)的近期经验进行比较。虽然Keystone研究不是一项聚类随机试验(它缺乏随机化和并发对照组)，但它涉及对卫生专业人员进行知识翻译干预，并观察患者的结果。Keystone研究被描述为一项前瞻性队列研究，涉及103个重症监护病房，旨在降低中心静脉导管导致的血流感染率[11］．一项复杂的干预措施针对卫生专业人员使用已知可减少导管相关感染的程序。干预措施包括对医疗保健提供者进行教育，创建一个装有所需用品的中央线车，一个检查清单，以确保遵守程序，如果他们不遵守程序，就停止提供者，以及例行讨论导管拔除。收集导管天数和导管相关感染的数据，并汇总为基线期、干预期和长达18个月的随访期的3个月。研究结果令人印象深刻。导管相关血流感染从基线时的2.7 / 1000导管-天下降到干预3个月后的0，并在随访期间保持低水平。如果广泛实施，这种复杂的干预措施可以将导管相关的感染率降低一半[12］．

与NEXUS试验一样，Keystone研究也是由一个研究伦理委员会批准的，在这种情况下，就是约翰霍普金斯大学的机构审查委员会。机构审查委员会决定，这项研究不受联邦法规的约束，因为它涉及“收集或研究……调查人员以无法识别受试者的方式记录的[信息]”[13］．因此，机构审查委员会没有要求研究人员在研究中获得医疗保健提供者或患者的知情同意。Keystone研究发表后不久，美国人类研究保护办公室(OHRP)——监督美国机构审查委员会的机构——收到了匿名投诉，称Keystone研究没有按照联邦法规进行[14］．人权厅的调查发现，约翰霍普金斯大学的机构审查委员会错误地认为该研究不受联邦法规的约束，机构审查委员会的审查本应在所有参与地点进行，并且本应获得参与研究的卫生专业人员和患者(或其代理人)的知情同意。因此，Keystone研究被暂停，后续数据的继续收集也停止了。

NEXUS试验和Keystone研究的相互冲突的经验揭示了在基本伦理问题上的深刻分歧。例如:什么时候进行人体研究?谁是研究对象?以及必须从谁、如何以及何时获得知情同意?在这些问题得到解答之前，不确定性仍将存在。据卡斯和他的同事们说，“这种不确定性的道德风险是，可能会进行更少的正式患者安全研究，导致进展放缓……”［15］．

我们通过考虑研究伦理的标准观点，开始探索由聚类随机试验提出的伦理问题。我们目前对临床研究伦理的理解很大程度上是基于个别随机试验。通常，在这些试验中，研究对象同时是随机化单位、实验单位和观察单位。通常，患者被随机分配接受两种不同治疗方案中的一种，记录患者对所接受治疗的反应的数据。由于临床研究的目标是个体，因此临床研究伦理的重点是保护个体研究对象的自由和福利利益。自由利益包括在未经知情同意的情况下不受干涉的权利和保密权利。福利利益包括接受符合合格医疗护理的治疗的利益，以及不为第三方利益而暴露于不当风险的利益。

根据莱文的说法，“‘研究’一词指的是一类旨在发展或贡献可概括知识的活动”[16］．研究伦理可被视为受四项伦理原则支配:对人的尊重;善行;正义;对社区的尊重[16，17］．尊重人的原则要求研究人员认真对待自主人的选择，即能够负责任地做出自己决定的人。重要的是，缺乏自主权的人，如幼儿或患有晚期痴呆症的成年人，有权得到保护。尊重人的原则是知情同意和保密的道德规则的来源(表1)1)．研究人员通常有义务获得研究对象(或他或她的代理决策者)同意参与研究。为了使知情同意有效，研究对象必须具有做出选择的认知能力，能够自由选择，拥有足够的信息，并了解决策中的利害关系。当无法切实获得知情同意且参与研究的风险很小时，可能不需要知情同意。研究人员还必须采取必要措施保护研究对象健康信息的保密性。

慈善原则要求研究人员避免不必要的伤害，并在可能的情况下促进研究对象的利益。临床研究通常包含混合的研究程序，一些为研究对象提供合理的受益前景(治疗程序)，而另一些仅用于回答科学问题(非治疗程序)。根据一种被称为成分分析的研究中对益处和危害进行伦理分析的系统方法，治疗性和非治疗性程序必须分开考虑[18］．治疗程序，如药物或外科手术，如果满足临床平衡，即必须与合格的医疗护理相媲美，则是合理的。换句话说，在专业从业者群体中，对于首选的治疗方法，必须存在诚实的、专业的分歧[19］．非治疗性的程序，如额外的血液测试或没有临床指征的问卷调查，不能为研究对象提供有益的前景。非治疗性手术是可以接受的，前提是与之相关的风险与合理的科学设计相一致，并且与所获得的知识相合理。当研究涉及弱势人群时，如儿童或无能力的成年人，非治疗性手术带来的风险不得超过最小风险的轻微增加。根据成分分析，只有当治疗性和非治疗性程序的道德规则都得到满足时，人们才能得出结论，研究的收益和危害是可以接受的(表2)1)．

公正原则可以定义为公平分配研究利益和负担的道德义务。研究人员有义务确保选择研究对象的研究程序是公平的。研究人员既不能剥削弱势群体，也不能在没有充分理由的情况下排斥那些能够从参与研究中受益的人。为了评估拟议的资格标准，每个标准必须在研究方案中附有明确的理由[20.］．包括弱势群体(如儿童、无能力的成年人、囚犯或孕妇)需要明确的理由。此外，在可能和可行的范围内，研究人群应该反映目标临床人群。在某些情况下，儿童、妇女和少数民族从研究中受益的历史排斥导致了各种当代倡议，以促进将其纳入临床研究[21，22］．公正原则还要求制定条款，补偿因参与研究而受到伤害的研究对象[23］．

人们提出了一种新的尊重社区的伦理原则[24］．尊重社区的原则意味着调查人员有义务尊重社区价值观，保护和赋予社会机构权力，并在适用的情况下遵守合法社区当局的决定。很多人支持这一原则。首先，我们所属的社区(或多个社区)是价值和自我理解的重要来源。其次，社区由对其成员的福祉至关重要的社会结构组成。第三，该原则承认，一些社区已经在合法地行使权力，代表其成员做出有约束力的决定，例如在征税或设定道路限速方面。实际上，研究者与社区的关系应该被视为一种伙伴关系，从研究设计到发表，社区伙伴都参与其中[25］．

聚类随机试验仅部分符合目前的研究伦理范式。它们提出了棘手的伦理问题，有两个基本原因。首先，群集试验涉及的是群体而不是(仅仅)个人，我们对群体道德地位的理解是不完整的。因此，关键的伦理问题的答案尚不清楚，比如谁可以代表某个特定群体发言，以及他们可以以什么样的权威这样做。其次，在聚类试验中，随机、实验和观察的单位可能不同，这意味着，例如，接受实验干预的组可能与收集数据的组不相同(例如，在NEXUS试验中，干预针对初级保健医生，结果是患者x光的频率)。对患者和其他人(仅)产生间接影响的实验性干预试验的伦理意义目前还没有得到很好的理解。基于文献回顾、对聚类随机化试验参与者的访谈、团队成员的实践经验以及小组讨论，CIHR资助项目的成员确定了与聚类试验相关的六个有待进一步探索和分析的伦理研究领域。下面我们将逐一介绍这些伦理问题。本系列的后续论文将详细讨论这些研究领域中的每一个。

1.谁是研究对象?

要确定管理研究的伦理原则和规则是否适用，必须首先得出研究是人类受试者研究的结论，然后确定研究对象。事实上，关于Keystone研究的大部分争论都集中在该研究是否实际上是人类受试者研究[14，26- - - - - -28］．例如，Baily认为Keystone研究不是人类受试者研究:

“该项目的目的不是将ICU患者作为人体实验对象来测试一种新的、可能有风险的预防感染的方法;相反，它的设计是为了促进临床医生使用已知的安全有效的治疗方法。每家医院都参与了一个经典的质量改进活动，团队成员一起工作，介绍最佳实践，并使其成为常规，对结果的定量反馈是流程固有的。此类活动不应要求IRB审查。”［26］．

但新奇性和风险都不是人体实验研究的核心。相反，回顾莱文对研究的定义，研究是一种系统的干预，旨在产生可概括的知识。米勒和伊曼纽尔认为“这个项目……［human subjects research] since it prospectively implemented a protocol of infection control interventions and tested hypotheses regarding its effectiveness. Publication of the study results suggests that a goal was to produce generalizable results" [14］．

虽然质量改进活动和人类受试者研究之间的界限可能很难划清[29]，我们认为这种区别在聚类随机试验中很少成为问题。群集试验的难点在于确定谁可以算作研究对象。这个问题相当重要，因为只有研究对象才适当地受到研究伦理委员会的保护，并受到知情同意等保护。知识转换聚类试验通常对医疗保健提供者进行干预，但对患者的结果进行测量。在这种情况下，医疗保健提供者是研究对象吗?那病人呢?其他群集试验，如COMMIT研究，涉及社区层面的干预，并收集社区成员子集的数据。仅仅是那些被抽样的数据研究对象，还是所有社区成员都是研究对象?

美国法规将研究对象定义为“研究人员对其…进行研究获得(1)通过干预或与个人互动获得的数据，或(2)可识别的私人信息”。它继续将“干预”定义为“收集数据的物理过程……而且manipulations of the subject or the subject's environment that are performed for research purposes" [30.］．关于知识转化试验，当医护人员是研究干预的目标时，可能会认为他们是研究对象。但在这类研究中，如果患者只是间接受到研究干预的影响，并且没有收集到可识别的私人信息，我们是否应该将其视为研究对象?(我们认为，这可能是理解贝利关于Keystone研究的观点的更好方式。)在社区层面应用干预措施的集群试验中，社区成员的情况如何?答案取决于我们如何理解“manipulations of…”受试者所处的环境”[31］．为了确定谁是集群试验的研究对象，我们需要清楚地了解什么样的环境操作可以恰当地调用研究伦理和法规的保护机制。这些问题将在本系列的后续文章中一一探讨。

2.必须从谁、如何以及何时获得知情同意?

尊重人的伦理原则一般要求研究人员获得研究对象的知情同意。在聚类试验文献中，通常认为个体知情同意的必要性取决于研究干预是在集群水平还是在个体水平上进行的[32，33］．通过集群级别的干预，个人拒绝知情同意实际上可能变得毫无意义。如果一个群体中的个体拒绝参与研究，在许多情况下，他或她将无法避免接触到研究干预，这破坏了同意的目的[33］．正如爱德华兹和他的同事们所说，在这样的研究中，“自主性原则丧失了，除非个人对监护人是谁有任何民主选择，以及监护人有一些咨询的权利。”32］．当干预针对个别研究对象时，通常可以而且应该获得知情同意。在这些情况下，“只有在未经个人同意的情况下进行试验，因为每个参与者可以拒绝或接受所提供的个人治疗。这类似于传统的试验，在征得同意后进行咨询，意味着提供可用的替代方案，而且这些方案总是包括常规护理”[32］．

虽然这种方法似乎大致正确，但进一步的工作将需要以研究伦理委员会和监管机构熟悉的方式来证明，当干预针对集群时，集群试验可能不需要个人同意。我们看到两种可能的理由。首先，知情同意的伦理和监管要求仅适用于研究对象。例如，如果结果表明，仅仅间接受到研究干预影响的患者或社区成员不是研究对象，那么知情同意就是研究对象根据事实本身不是必需的。其次，在满足以下四个条件的情况下，可以放弃知情同意的要求:研究带来的风险不超过最小;主体的权利和福利不受不利影响;否则，本研究无法切实开展;在适当的时候，研究对象将被询问[34］．这些标准对聚类试验的适用性需要进一步分析，以便为研究人员和研究伦理委员会提供实际指导。什么时候集群试验对受试者的风险最小?何时放弃同意不会对研究对象的权利和福利产生不利影响?我们要如何严格地理解研究无法理解的要求实用地被执行?必须对受试者进行汇报吗?如果是，该如何进行?

在群集试验中，何时必须获得医护人员的知情同意?这个问题至少有三个方面需要进一步考虑。首先，当研究干预针对整个医院或初级保健实践时，拒绝同意的医护人员可能很难避免研究干预。第二，卫生保健工作者通常被认为有义务参与质量改进。第三，正如赫顿及其同事所指出的，“如果一个医疗保健专业人员选择不参与一项研究，他们[原文如此实际上是在剥夺患者参与治疗的潜在好处。医疗保健提供者应该为他们的病人做到最好……”［10］．

当在个体层面进行研究干预时，一般认为必须获得研究对象的知情同意[33］．但当群集试验涉及行为干预时，知情同意过程可能导致治疗污染[35，36］．爱德华兹和他的同事对此做出了解释

“[i]将实验组的情况完全告知对照组很可能会产生一种效果，这种效果正是按集群随机分组所设计的目的所避免的，即促使对照组采用正在研究的治疗方法。一种选择是向对照组隐瞒有关新治疗的信息，理由是他们正在接受传统治疗，因此与实验外的人处于相同的位置”[32］．

但是，是否可以根据尊重人的原则，对控制组的研究对象隐瞒有关研究干预的细节信息?

最后，Klar和Donner提出了一个关于知情同意时机的难题，需要进一步探索。为了说明他们的担忧，他们指出了两项关于服用维生素A对儿童早期死亡率影响的研究。在第一项研究中，随机化单位为家庭，在随机化之前获得研究参与者的知情同意[37］．在第二项研究中，随机化单位为社区，只有在随机化后才获得知情同意[38］．作者担心

“群集随机试验伦理准则的相对缺乏似乎创造了一种研究环境，在这种环境中，随机化单元的选择可能决定随机分配之前是否认为知情同意是必要的……无论在伦理层面还是在方法学层面，随机化单位是否应该在决定[在随机化之前]是否需要知情同意方面发挥如此关键的作用，这似乎都是值得怀疑的。[39］．

本系列的后续文章将详细讨论这些问题。

3.临床平衡是否适用于crt ?

慈善的伦理原则要求研究人员避免不必要的伤害，并在可能的情况下促进研究对象的利益。益度在聚类试验中的应用提出了两个广泛的问题。

首先，研究人员是否有道德义务让对照组的研究对象提供比平常更多的护理?这个问题源于这样一种信念，即试验组的受试者可能会因参与研究而受益，而控制组的受试者则面临风险和负担，没有这种益处的前景。格兰兹及其同事指出:

“满足(道德)要求……尤其具有挑战性的是，当个人或社区被分配到对照组或对照组，而这些对照组没有接受假设为最有效的干预措施。管制对象可能因数据收集要求而负担过重，却得不到服务或资源的好处”[36］．

根据Klar和Donner的说法，“一些研究人员试图通过提供最低水平的干预来确保这些个体仍然可以从参与中受益，或者通过延迟对对照组的干预来为所有个体提供干预”[39］．虽然这些方法在直觉上很吸引人，但需要进一步思考。如果在伦理上不允许控制组的研究对象获得实验干预所期望的好处，那么为什么只允许他们获得“最小”的好处或延迟他们获得这些好处呢?

其次，随着聚类试验中数据的积累，如果其中一种干预措施显得不安全或意外有效，是否有义务修改或停止研究?由于各种原因，数据监测委员会在聚类随机试验中不常用。在聘用数据监测委员会时，需要就其道德义务提供明确指导。格兰兹和同事们认为，出于安全性或意外疗效的考虑，可能需要一个数据监测委员会来过早地修改或停止一项研究[36］．他们指出，“中期分析可以显示出与干预相关的心理或医疗结果的明显改善。这样，向所有社区或参与者提供更有效的策略才是合理的”[36］．人们普遍认识到，干预措施之间的早期差异可能是偶然或偏见的结果，而不是真正的干预效果。在数据监测委员会建议修改或停止一项研究之前，应该有多少“明显改善”的证据?

在关于个别随机试验的文献中，临床平衡的概念有助于构建关于研究人员对对照组受试者的义务以及数据监测委员会何时应该建议修改或停止临床试验的问题。如上所述，临床平衡允许在专家从业者群体中对首选治疗方法存在诚实的、专业的分歧时开始试验[19］．言归正传，当审判的行为不再得到道德上的保证时，审判就应当停止。40］．然而，目前尚不清楚临床平衡是否可以应用于聚类试验。这一概念通常被理解为源于医生-研究者和患者-受试者之间的受托关系[41］．群集试验可能既不涉及医生-研究人员也不涉及患者-受试者。例如，在NEXUS试验和Keystone研究中，研究干预的目标都是医护人员本身。在COMMIT研究中，研究干预的目标是社区和社区成员。如果要用临床平衡来解决群集试验带来的问题，就必须明确与群集试验相关的道德基础。临床平衡对crt的适用性将在本系列的后续论文中详细讨论。

4.我们如何确定crt的益处是否大于风险?

受益原则要求参与研究的收益与其风险保持合理的关系。许多出版物描述了从一个研究伦理委员会到下一个审查的可变性。亚博技术支持彩票平台例如，Hearnshaw记录了11个欧洲国家在道德审查要求和批准时间方面的巨大差异，该研究涉及老年患者和他们的医生的信息小册子和问卷[42］．虽然伦理审查的部分差异是各国监管差异的结果，但缺乏一种结构化的风险伦理分析方法被认为是一个重要的促成因素。如上所述，成分分析为研究伦理委员会提供了一种系统的方法来对研究中的利益和危害进行伦理分析[18］．不幸的是，成分分析在聚类随机试验中的适用性尚不清楚。如果成分分析要应用于聚类试验，首先必须清除一些概念上的障碍。

在群集试验中治疗性和非治疗性程序之间的区别是否成立?成分分析的第一步是治疗性和非治疗性程序的划分。在个体水平干预的群集试验中，治疗性和非治疗性程序之间的区别通常是没有问题的。这些个体层面的干预通常是药物、手术或行为干预，旨在使研究对象受益，因此，它们是直接的治疗性干预。困难在于涉及集群水平干预的集群试验。公共卫生试验通常涉及旨在改善社区及其成员健康的集群水平干预。例如，COMMIT试验采用多媒体运动来提高重度吸烟者的戒烟率，并降低社区吸烟的流行率。我们是否应该把这些干预理解为治疗性的?更难分类的是在知识转化试验中旨在改变医护人员行为的复杂干预措施。NEXUS试验使用审计、反馈和教育信息，试图减少医生对不必要的x光片的订购。 Should we classify these procedures as therapeutic or nontherapeutic interventions?

成分分析的第二步是询问治疗程序是否符合临床平衡的伦理标准[18］．上面的问题#3详细考虑了临床平衡在聚类试验中的适用性。成分分析的第三步是询问非治疗性手术的风险是否与合理的科学设计相一致，是否与所获得的知识有合理的关系，并且，如果该研究涉及弱势人群，其风险在最小风险之上的轻微增加[18］．这些标准在集群试验中的适用性值得探讨。特别值得注意的是，在群集试验的背景下，最小风险的意义。最低风险通常定义为健康人日常生活的风险[43］．当群集试验以家庭、社区或社区为目标时，尚不清楚对最小风险的个人主义理解是否仍然合适。最小风险是否指的是群体而非个体所面临的日常风险?这样的理解对聚类试验的审查有什么影响?本系列的后续文章将详细分析这些问题。

5.弱势群体应如何在crt中得到保护?

公正原则要求研究中的弱势群体既得到充分保护，又不被不适当地剥夺获得研究利益的权利。弱势群体通常被理解为包括孕妇、囚犯、儿童和不称职的成年人，集群试验研究了所有这些群体。Althabe及其同事描述了一项在阿根廷和乌拉圭进行的多层面行为干预以改善产科护理的群集试验[44］．希克曼和他的同事们随机选择了专门的药物诊所和监狱，以测试使用干燥的血点来检测丙型肝炎是否会增加注射吸毒者的诊断测试[45］．基平和他的同事描述了一项试点集群试验，在该试验中，有9岁和10岁儿童的学校随机接受肥胖预防干预或不接受干预[46］．De Smet及其同事在荷兰随机抽取了13个重症监护病房，分别接受口服和静脉抗生素消化道去污、仅口服抗生素消化道去污和常规护理，试图降低28天患者死亡率[47］．

当临床研究涉及弱势群体时，会有各种额外的保护措施。将弱势群体纳入研究必须回答研究假设;弱势群体不能仅仅被用作方便人口。当预期的研究对象不能提供知情同意时，代理决策者必须代表他们提供同意。最后，非治疗性手术的风险不能超过最小风险的轻微增加。聚类试验，特别是那些涉及在聚类水平上应用干预措施的试验，可能进一步限制弱势群体(或他们的替代决策者)自由选择参与研究的能力。这是否意味着在群集试验中需要对弱势群体提供更多的保护?如何在不妨碍可能有利于弱势群体健康的研究的情况下，有意义地加强保护?

在发展中国家进行的研究提出了一系列伦理问题[17］．考虑到Bolton及其同事对撒哈拉以南非洲地区第一个群集随机心理治疗试验的描述[48］．抑郁症是撒哈拉以南非洲地区常见的严重健康问题，患病率估计为21% [48］．不幸的是，贫困国家的抑郁症患者几乎没有治疗方法。抗抑郁药太贵了，而为工业化国家开发的心理治疗还没有经过有效性测试。在试验中，乌干达农村的30个村庄随机接受心理治疗或常规治疗。在社区领袖、治疗师和其他有知识的人的帮助下确定研究对象，在他们提供口头知情同意后，用一份文化适宜的问卷确认抑郁症的诊断。在分配到干预组的村庄，受试者每周接受90分钟的小组人际心理治疗，持续16周。在对照村，研究对象可以自由地寻求他们想要的任何干预措施。干预期结束后再次评估症状。研究干预被证明对治疗抑郁症非常有效:干预后，干预组中6.5%的受试者符合重度抑郁症的标准，而对照组中这一比例为54.7%。在研究完成后，对照组社区提供了团体心理治疗。

人际心理治疗抑郁症的试验说明了在发展中国家进行群集试验的潜力和挑战。进行集群试验的研究人员面临着东道国和主办国之间在获得医疗保健方面的文化差异和差异所带来的伦理问题。应该适用哪些道德标准，包括知情同意的道德标准:是东道国的道德标准还是主办国的道德标准?控制组的研究对象应该接受什么样的治疗?临床平衡要求参与试验的患者不接受已知劣于临床实践中的治疗方法。但是，有人可能会问，哪里有呢?在发达国家，重度抑郁症的标准治疗包括抗抑郁药物和心理治疗。控制组的受试者必须接受最好的、经过验证的治疗吗?即使这种治疗在局部无法获得?在医疗条件不达标的社区，研究人员是否有义务为研究对象提供与研究条件无关的医疗条件的治疗?研究人员和研究发起人在研究完成后对研究对象和主办社区有什么义务? Do they have a moral obligation to provide participating communities with access to the study intervention (if it proves effective), and, if so, for how long? These important justice issues are explored in a subsequent paper in the series.

6.谁是把关人?他们的职责是什么?

研究伦理文献中越来越多的共识是，研究人员对参与研究的社区负有义务。尊重社区的伦理原则源于对社区具有道德价值的认识，因此，研究人员有责任保护和促进其利益[24］．社区-研究者关系被描述为一种伙伴关系，其中社区协商和协商达成的协议是主要特征[25］．当一个社区拥有合法的政治权威，有权代表其成员发言时，研究人员可能还需要寻求社区同意参与研究。重要的是，社区同意并不能取代个人知情同意参与研究的要求。虽然在研究中对社区的保护可以直接适用于以社区为随机化单位的集群试验，但它们在整个集群试验范围内的适用性是不确定的。聚类试验随机选择了不同的非社区群体——家庭、初级保健诊所、医院病房、教室和社区，这些群体的道德状况没有很好地表征。在集群试验文献中，看门人已成为保护这些不同群体及其成员利益的关键角色[32，33，49］．然而，关于看门人的角色、功能和权威的各种问题还有待充分探讨。

谁是守门人?当群集试验涉及在群集级别进行的干预时，难以获得有意义的个人知情同意导致使用看门人的做法[49]，监护人[32]，以及聚类表示机制[33以保护团体和个人的利益。爱德华兹和他的同事将看门人定义为“一个代理人……谁有能力‘交付’一个集群，以及谁作为集群利益的倡导者。32］．赫顿将看门人定义为“处于政治或行政职位的人，他们能够对集群中的人进行随机化表示同意”，并且他们的同意可能发生在多个“层面”[49］．然而，目前对看门人的描述并没有明确说明，在没有明确的行政或政治结构的情况下，谁可以充当看门人。在聚类试验中研究的群体的多样性对我们如何识别看门人以及群体特征如何影响谁可以担任代表提出了挑战。

守门人的职能是什么?看门人被描述为能够“交付”[32]或“给予同意”[49群集英国医学研究委员会的指导方针将看门人的角色描述为“类似于……并表示守门人必须“从集群/集群中的个人的利益出发”[33］．此外，看门人必须证明他或她“认为集群参与试验符合整个集群的利益/符合集群中每个成员的利益(如适用……)”。［33］．看门人所保护的各种利益之间的潜在冲突需要仔细审查。认识到社区或群体利益与个人利益是可分离的，并可能相互冲突[24，50]，当个人利益与群体利益发生冲突时，守门人应如何平衡二者?看门人可能处于行政职位(例如，实践经理，医院首席执行官)，也必须平衡集群和机构的利益，并考虑研究对他们所负责的组织的影响。

守门人权威的来源是什么?关于社区同意的辩论的结果之一，是认识到权力问题的重要性[24］．只有拥有合法政治权力，有权代表其成员发言的社区才能提供社区同意。对于归于看门人的各种功能的权限问题，需要仔细审查。什么时候看门人拥有代表集群进行同意的权力?当无法获得个人同意时，看门人是否有权代表集群中的个人同意?该系列的后续论文批判性地评价了crt中看门人的角色、功能和权威。

聚类随机试验越来越多地用于知识转化研究、质量改进研究、基于社区的干预研究、公共卫生研究和发展中国家的研究。然而，集群试验提出了困难的伦理问题，对研究人员、研究伦理委员会、监管机构和赞助商提出了挑战，因为他们试图负责任地履行各自的职责。我们的项目将对聚类试验的伦理进行系统分析。在这里，我们概述了如果群集试验要建立在坚实的伦理基础上，就必须解决的一系列六个研究领域。本系列的后续论文将讨论这些领域，澄清利害攸关的伦理问题，并在可能的情况下，讨论首选的解决方案。我们希望这些论文将成为设计和实施聚类随机试验的国际伦理指南的基础。

提交:

戒烟社区干预试验“，

CRT:

整群随机试验

加护病房:

重症监护室

重点研究:

密歇根健康和医院协会Keystone重症监护室研究

联系:

东北地区x射线利用研究

OHRP:

美国人类研究保护办公室

个随机对照试验:

随机对照试验

这项研究由加拿大健康研究所的运营拨款资助。资助机构在研究设计、数据收集、分析或解释、手稿写作或决定提交手稿发表方面没有任何作用。AB拥有加拿大健康研究所颁发的Frederick Banting和Charles Best加拿大研究生奖学金和博士奖。ADM的研究是由加拿大健康研究所的奖学金资助的。JMG和CW都担任加拿大研究主席。

我们感谢这篇论文以前版本的四位审稿人提供的有益意见。

作者及隶属关系

1. 西安大略大学哲学系罗特曼哲学研究所，伦敦，ON, N6A 5B8，加拿大

   Charles Weijer, Ariella Binik, Antonio Gallo和Andrew D McRae

2. 西安大略大学医学系，339温德米尔路，伦敦，ON, N6A 5A5，加拿大

   查尔斯Weijer

3. 西安大略大学流行病学与生物统计学系，伦敦，ON, N6A 5C1，加拿大

   查尔斯·韦杰，艾伦·唐纳和安德鲁·D·麦克雷

4. 渥太华医院研究所，临床流行病学项目，公民校园，1053 Carling大道，渥太华，ON, K1Y 4E9，加拿大

   杰里米·M·格里姆肖，莫妮卡·塔加德和杰米·C·布雷豪

5. 渥太华大学医学院医学系，ON, K1H 8L6，加拿大

   杰里米·M·格里姆肖

6. 渥太华大学流行病学与社区医学系，ON, K1H 8M5，加拿大

   莫妮卡·塔加德和杰米·C·布雷豪特

7. 宾夕法尼亚大学沃顿商学院教育与统计系研究生院，美国宾夕法尼亚州费城核桃街3700号，邮编19104

   罗伯特Boruch

8. Robarts临床试验，Robarts研究所，伦敦，ON, N6A 5K8，加拿大

   艾伦·唐纳

9. 纽卡斯尔大学健康与社会研究所，英国NE2 4AX泰恩河畔纽卡斯尔理查德森路巴德利-克拉克大楼

   马丁·P·埃克勒斯

10. 西安大略大学舒立克医学和牙科学院，伦敦，ON, N6A 5C1，加拿大

    安东尼奥·盖洛

11. 卡尔加里大学急诊医学部，山麓医学中心，加拿大卡尔加里，AB, T2N 2T9, 29街西北1403号

    安德鲁·麦克雷

12. 渥太华大学和渥太华医院医学系，渥太华医院研究所，1053 Carling Avenue, Ottawa, ON, K1Y 4E9, Canada

    拉斐尔Saginur

13. 健康服务科学中心，桑尼布鲁克健康科学中心，加拿大安大略省多伦多市湾景大道2075号，M4N 3M5

    梅里克Zwarenstein

相应的作者

对应到查尔斯Weijer．

相互竞争的利益

AB、JCB、AG、ADM、RS、MT、CW:无申报

RB、AD、MPE、JMG和MZ都向伦理委员会提交了聚类试验方案，并且难以向他们解释聚类随机试验和个体患者随机试验之间的区别。

作者的贡献

CW, MT和JMG对手稿的概念和设计做出了贡献。

CW撰写了初稿，并主导了后续版本的写作。

所有作者都对连续的草稿进行了评论，并批准了最终版本。

本文由BioMed Central Ltd授权发布。这是一篇开放获取文章，根据创作共用属性许可协议(http://creativecommons.org/licenses/by/2.0)，允许在任何媒介上不受限制地使用、传播和复制，前提是正确地引用原始作品。

转载及权限