β激动剂肺损伤试验-2 (BALTI-2)试验方案:随机、双盲、安慰剂对照，静脉输注沙丁胺醇治疗急性呼吸窘迫综合征

背景

急性呼吸窘迫综合征(ARDS)是危重病人呼吸衰竭的常见原因。实验研究表明，β激动剂治疗可能有助于ARDS。β激动剂肺损伤试验(BALTI-2)是一项多中心、实用、随机、双盲、安慰剂对照的临床试验，旨在确定静脉(IV)沙丁胺醇持续治疗是否会提高ARDS的生存率。

方法/设计

符合欧美共识会议对ARDS定义的患者将随机以1:1的比例接受沙丁胺醇(理想体重15 μg kg)的静脉输注^－1人力资源^－1)或安慰剂(0.9%氯化钠溶液)，最长七天。随机分组的分配将使用最小值，以确保招募医院、年龄组(< 64,65 -84，> - 85岁)和PaO之间的平衡₂/ FiO₂比值(≤6.7,6.8- 13.2，≥13.3 kPa)。数据将由参与的重症监护室记录，直到出院，所有存活的患者将在随机分组后6个月和12个月进行随访。主要结局是随机分组后28天的死亡率;次要结局为ICU死亡率、住院死亡率、无呼吸机天数、无器官衰竭天数、随机分组后12个月死亡率、6个月和12个月生活质量、ICU住院时间、住院时间、不良反应(心动过速、心律失常或足以停用治疗药物的其他副作用)。1334名患者将从英国约50个icu中招募。与试验同时进行的还有经济评估。

试验注册

当前对照试验亚博ag出账秒到ISRCTN38366450．

急性呼吸窘迫综合征(ARDS)是一种因肺泡毛细血管通透性增加而导致肺氧交换失败的病症，并由此引起肺水肿[1］．它可以由原发肺部疾病引起，如误吸、肺炎，也可以作为非肺部疾病的并发症，如严重败血症。ARDS由1994年美欧共识会议定义[2作为低氧血症的急性发作(PaO₂: FiO₂比值< 200mmhg)，胸片显示双侧浸润，无心源性肺水肿。

急性呼吸窘迫综合征很常见，ALIVE研究报告13.3%需要机械通气的患者有急性呼吸窘迫综合征[3.］．重症监护室(ICU)的死亡率估计为41-46%，相当于英国每年约有2,200人死亡[4，5］．急性呼吸窘迫综合征患者比无急性呼吸窘迫综合征的患者消耗更多的资源，因为他们需要更长时间的ICU和住院时间(中位数分别为17天和31天)[3.]，并在病房接受康复治疗，然后在社区接受康复治疗。急性呼吸窘迫综合征患者的生活质量显著降低，35%的患者在出院24个月后仍无法重返工作岗位[6，7］．除了肺保护呼吸机策略的支持性护理外，ARDS的主要药物治疗没有被证明可以改善预后[8］．

过去20年的实验室研究表明β具有潜在的治疗作用₂急性呼吸窘迫综合征激动剂[9］．简而言之，有证据表明这些药物可减轻肺泡炎症[10，11]，改善内皮/上皮屏障功能[12，13]，加速肺泡液的清除[14]和促进上皮细胞修复[13，15］．单中心2期临床试验(β激动剂肺损伤试验-1;BALTI-1)研究了静脉注射沙丁胺醇对已40例急性呼吸窘迫综合征(ARDS)患者血管外肺水清除率的连续测定[16］．研究表明，持续静脉输注沙丁胺醇(15 μg kg理想体重)对人体健康有显著影响^－1人力资源^－1)超过7天显著减少肺水(第7天肺水平均值(SD)， 9.2 (6) vs 13.2 (3) ml kg^－1， P = 0.038)和平台气道压力(23.9(3.8)vs 29.5(7.2) cm H₂O, p = 0.049)。这项研究证明了静脉注射β激动剂治疗可能影响肺泡液清除的概念。该研究缺乏足够的力量来衡量对其他临床和成本效益结果的影响。BALTI-2试验旨在验证以下假设:持续静脉注射β激动剂治疗ARDS可改善28天死亡率以及其他临床和成本效益结果。

试验总结

bti -2是一项多中心、实用、随机、双盲、安慰剂对照的临床试验。符合欧美共识会议对ARDS定义的患者将随机以1:1的比例接受沙丁胺醇(理想体重15 μg kg)的静脉输注^－1人力资源^－1)或安慰剂(0.9%氯化钠溶液)，最长七天。随机分组的分配将使用最小值，以确保招募医院、年龄组(< 64,65 -84，> - 85岁)和PaO之间的平衡₂/ FiO₂比值(≤6.7,6.8- 13.2，≥13.3 kPa)。该试验将采用完全盲法，所有药物的包装都是一样的，因此患者、临床医生或研究人员将不知道每个组的是哪些患者。数据将由参与的重症监护室记录，直到出院，所有存活的患者将在随机分组后6个月和12个月进行随访。主要结局是随机分组后28天的死亡率;次要结局为ICU死亡率、住院死亡率、无呼吸机天数、无非肺器官衰竭天数、随机分组后12个月死亡率、6个月和12个月生活质量、ICU住院时间、住院时间、不良反应(如心动过速、心律失常、乳酸性酸中毒)。将从英国约50个icu中招募1334名患者，并将在试验期间进行经济评估。

批准

该试验已获得牛津郡REC“A”(06/Q1604/123)和MHRA CTA编号24698/0004/001和EudraCT编号2006-002647-86的批准。该试验已在国际标准随机对照试验注册中心注册(ISRCTN38366450)。这项试验由华威大学和英格兰国民保健服务中心基金会(http://www.heartofengland.nhs.uk/)．该试验由华威临床试验小组(http://www.warwick.ac.uk/go/ctu)．该试验由医学研究委员会(MRC)资助，并将按照良好临床实践指南、适用的英国临床试验条例和华威临床试验单位的标准操作程序进行。该试验将根据2010年试验报告综合标准(CONSORT)指南进行报告[17］．

结果测量

功效

该研究的主要结果是随机分组后28天的全因死亡率。次要终点是ICU(首次)出院前的死亡率;(第一次)出院前死亡率;不使用呼吸机的天数;非肺器官无衰竭天数;ICU和住院时间;随机分组后12个月健康相关的生活质量和死亡率。

根据ARDSnet标准定义无呼吸机天数[18]作为随机分组后开始无辅助呼吸后至第28天的日历天数，假设患者在开始无辅助呼吸后至少连续存活48小时。无辅助呼吸定义为至少连续48小时(1)使用面罩、鼻尖氧管或室内空气拔管(2)t型管呼吸(3)气管造口面罩呼吸，CPAP = 5 cm H₂0无压力支持的间歇强制通风辅助。

非肺器官无衰竭天数定义为随机分组后28天内患者无呼吸支持、心血管支持、肾支持或神经支持的天数。器官衰竭根据危重护理最小数据集定义[19］．

安全

报告以下事件发生的频率(1)足以停止试验药物治疗的心动过速(2)足以停止试验药物治疗的新出现的心律失常(3)足以停止试验药物治疗的其他副作用(4)严重不良事件和疑似意外严重不良反应。

其他人

在随机化后6个月和12个月，使用EQ-5D和SF-12测量健康相关的生活质量。资源使用情况，包括ICU和住院时间;随机分组后12个月的卫生服务接触;现金支出和工作之外的时间。

合格标准

通气患者将每天进行ARDS发展筛查。成人(> - 16岁)患者如果在急性呼吸窘迫综合征发病72小时内插管和通气，则符合纳入条件。ARDS的定义是根据欧美共识会议对急性起病严重低氧性呼吸衰竭(PaO)的定义₂/ FiO₂比值≤26.7 kPa)，胸片显示双侧浸润，且缺乏左心房高血压的临床证据。已知怀孕的患者将被排除在外;正在用静脉注射治疗β₂-激动剂或需要持续定期雾化/吸入β₂受体激动剂;正在接受β-肾上腺素能拮抗剂(“β-阻滞剂”)治疗;治疗即将停止;慢性肝病，定义为Child-Pugh C级;在过去28天内参加了另一项临床试验;

同意

如果可能的话，将征求患者本人的同意，但应该认识到，在大多数情况下，由于疾病和治疗镇静导致患者意识水平的改变，患者将无法给予知情同意。在这种情况下，将征求个人法律代表或专业法律代表的知情同意。通过个人/专业法律代表的同意，将寻求幸存患者的回顾性同意/继续同意。

随机

随机化将通过中央电话随机化服务进行(阿伯丁大学)。随机化将由中心，PaO最小化₂/ FiO₂年龄(< 64,65至84，≥85岁)。随机分配服务将为每位患者分配编号的治疗包。这个包将包含给一个病人一个完整的试验治疗疗程的所有药物。

药物供应

药物治疗包将由Bilcare GCS(欧洲)有限公司(英国波伊斯，Crickhowell, Elvicta Business Park)提供，该公司将提供密封和密封玻璃安瓿(5mg / 5ml硫酸沙丁胺醇(葛兰素史克)或氯化钠注射液(BP 0.9% w/v)。所有试验药物的包装都是一样的，只有编号。

通过专用静脉输注药物，输注速度为0.075 ml (kg理想体重)。^－1小时^－1(相当于沙丁胺醇15 μg (kg理想体重)^－1小时^－1)根据患者身高(表1)．试验药物输注应在随机分组后立即开始。如果在尝试开始试验药物时，患者的心率超过每分钟140次^－1，给药时间应推迟至心率低于140次/分钟^－1至少30分钟。每次尝试都应不间断地完成治疗输注，最长不超过7天(即直到随机分组后168小时)。

输液速率改变

静脉注射沙丁胺醇的副作用是窦性心动过速或心律失常。如果接受试验性药物输注的患者被注意到有心动过速(心率> 140次/分钟)^－1)或出现新的心律失常，则按流程图(图1)．肾或肝衰竭的剂量调整将由心血管对输注的反应驱动，而不是肾或肝损害的程度。如有必要，除改变输注速度外，还将给予标准的抗心律失常治疗。

输注终止标准

终止输注被定义为停止试验药物输注，而不打算在以后重新开始输注。在以下情况下终止试验输注:死亡;心率>每分钟140次^－1尽管输液速度有两次调整;输注速率调整后仍发生心律失常;发展显著的乳酸酸中毒，在治疗临床医生的意见是由于输注试验药物;机械通气(任何类型)停止24小时后;ICU出院;停止积极治疗;要求回避个人或专业法定代表人;主治医生出于安全考虑停止输液的决定;随机分组后7天(168小时)。

试验中患者的临床管理

参与BALTI 2试验的患者将根据每个单位在当地建立的最佳实践进行管理。特别注意监测电解质(K⁺、镁⁺⁺)和葡萄糖，并根据临床需要补充电解质/胰岛素。唯一具体的试验要求是，患者不常规服用雾化β激动剂或其他静脉注射β激动剂，如异丙肾上腺素。在对照组中不受控制地使用雾化支气管扩张剂将限制试验检测结果显著差异的能力，而在治疗组中使用则使患者暴露于毒性风险。目前尚无确切证据表明，常规雾化支气管扩张剂可改善急性肺损伤患者的预后。在急性支气管痉挛的情况下，临床医生认为需要使用支气管扩张剂，可给予异丙托溴铵雾化。如果雾化异丙托溴铵不足以治疗支气管痉挛，则可给予沙丁胺醇作为抢救治疗。这将记录在相关的病例报告表格上。

目前尚无具体的通气管理指南。鼓励临床医生使用基于理想体重的低潮气量通气策略。可根据当地政策使用高频振荡通气、一氧化氮、体外膜氧合等抢救疗法。

注射后随访

随机分组后(预期药物输注期结束)留在重症监护病房或高度依赖病房超过7天的任何患者，将继续每天接受监测，直到出院。出院日期和地点将从医院记录中查询。

所有出院患者将在随机分组后通过邮寄问卷随访6个月和12个月。该问卷将使用EQ-5D和SF-12问卷收集关于残疾和与健康有关的生活质量的数据。

不良事件管理

“波罗的海-2”所招募的人口已经处于危及生命的状况，因此预计许多参与者将经历严重的不良事件。在这一人群中预期发生的事件和作为试验结果收集的事件(如死亡、器官衰竭)将不作为sae报告。在试验开始到试验药物输注结束后30天内发生的其他严重不良事件或susar将通过传真向试验协调中心报告严重不良事件日志。

审判结束

该试验将在1334名患者被招募并完成12个月的随访后结束。在以下情况下，试验将提前终止:伦理委员会或药品和保健产品监管机构(MHRA)要求;遵循数据监测和道德委员会(DMEC)的建议;试验经费停止。

样本大小

已公布的ARDS患者死亡率估计约为34%至60%。纳入英国数据的两项队列研究估计医院死亡率为53.9% [3.](95%置信区间49.0,58.7%)及60.9% [4] (95% ci 55.9, 65.9%)。然而，自进行这些研究(1999年)以来，死亡率很可能已经下降，这是因为在2000年发表了一项大型随机对照研究后，引入了保护性通气策略。2005年未公布的ICNARC数据[5]，英国37726例ARDS患者的医院死亡率为41.2%。BALTI-2的主要结局是28天死亡率，这可能与医院死亡率相似或略高于医院死亡率，因为大多数死亡将在随机分组后的短时间内发生在ICU，大多数患者在28天前出院。在BALTI-1中，安慰剂组28天死亡率为67%(95%可信区间0.45,0.83)。BALTI-2的28天死亡率合理保守估计为40-50%。

主要结果的随访损失预计非常低;在最近完成的吃豆人试验中，2.4%的招募患者在随机分组和出院之间丢失(主要是因为撤回同意)。因此，我们保守地假设主要结局为3%的患者损失。表格2显示了使用0.05的显著性水平，检测沙丁胺醇组和安慰剂组之间真实风险比为0.80的80%和90%幂所需的样本量。

我们将采用目标样本量1334，如果安慰剂组死亡率为44%，则检测风险比为0.8的概率为90%，如果死亡率为40%，则检验概率为85%以上，如果死亡率超过44%，则检验概率为90%以上。将监测安慰剂组的28天死亡率(通过DMEC)，以确定样本量计算中的假设是否正确。如果没有，DMEC将建议修改样本量。

统计分析

主要的结果

随机分组后28天的死亡率将通过风险比和95%置信区间进行比较。死亡时间也将分析，使用生存分析方法。将使用cox -比例风险模型中的风险比及其95%置信区间对各组进行比较，并将使用Kaplan-Meier曲线进行说明。将使用对数累积危险度图以图形方式检查各治疗臂的比例危险度假设。在分析长期数据时，将重复此分析，其中将包括所有参与者的生存期至12个月。将使用风险比和95%置信区间对两种结果(ICU死亡、住院死亡、心动过速、心律失常和其他副作用)进行比较。对于连续结局(ICU和住院天数、无呼吸机天数和无器官衰竭天数)，将显示平均差异和95%置信区间。通过生存方法分析事件结局的时间(住院时间和ICU住院时间)，并使用危险比和95%置信区间进行比较。SF-12体能及智力部分分数将按标准方法计算[1]，以均数差和95%置信区间进行组间比较。EQ-5D将根据英国估值模型进行评分[2，3.]，表示为置信区间为95%的组间均值之差。

亚组分析

计划进行四个亚组分析，以分析治疗效果是否受年龄、随机分组前低氧血症严重程度、ARDS病因或APACHE II评分的影响。亚组分析仅针对主要结果进行。建议将APACHE II评分替换为APACHE II死亡风险，这是根据APACHE II评分计算的，但也考虑了潜在条件。APACHE II评分与死亡风险没有很好的相关性，因为不同病情、不同死亡风险的患者可能出现相似的评分。这意味着APACHE II评分不太可能预测结果或治疗效果。死亡风险包含了潜在的条件，是一个更好的衡量病人的“疾病”。因此，死亡风险可能具有治疗调整效应是更合理的，最好是探索这一变量与治疗效果的关系。然而，APACHE II评分将保留在基线特征表中，作为试验招募人群的描述符。对于ARDS的病因，将计算直接病因亚组和间接病因亚组的风险比之比，其95%置信区间[6］．我们将不尝试任何直接和间接病因的亚型分析，因为可用的患者数量太少，有误导结果的风险。其他三个子组分类变量是连续的。尽管巴尔蒂-2协议规定了这些变量的分类，但建议采用不同的方法，因为对连续变量进行分类存在问题。首先，任何分割点背后都没有明确的生物学原理，试图使用数据驱动的程序来推导“最佳”分割点很容易造成严重的误导。其次，有充分的证据表明，对连续变量的任何形式的分类都有潜在的误导性，并且有更好的方法可用[7，8］．由于这些原因，潜在的治疗改变因素将不被归类。相反，我们将使用回归方法来模拟每个组中连续基线变量和结果之间的相互作用。参与者特征表中保留年龄、低氧血症严重程度和APACHE II评分的分类，以方便随机分组的比较。如果出现可能影响组间比较的基线不平衡，则将进行探索性分析，并据此进行调整。

经济评价

将进行两项经济分析，以计算在英国icu收治的ARDS患者的治疗中，与标准护理相比，静脉注射沙丁胺醇的预期增量成本效益。

一项试验内成本效益分析，比较12个月试验各组患者的成本和结果。本分析的视角将是NHS和社会服务。本分析的主要结果是质量调整寿命年(QALY’s)。在随访6个月和12个月时，将使用EQ-5D测量公用事业。在ICU内，资源的使用将通过在招募到试验的ICU样本中进行的详细成本研究来确定。其他医院服务的使用将从试验crf中提取出来。初级、社区和社会护理服务的使用情况将在随访6个月和12个月时通过患者日记进行记录。将特别努力查明12个月后的居住地点，以及这是由卫生、社会服务机构还是私人提供资金。使用相同的患者日记，还将收集实际支出和工作以外的时间数据。单位费用将从国家来源获得，如国家卫生服务体系的参考费用和公共卫生和社会保健单位费用(http://www.pssru.ac.uk/)．在没有国家费用的情况下，将与招募试点的信托公司财务部门协商确定单位费用。参数的不确定性将使用概率敏感性分析来解决。分析的输出将包括预期增量成本效益比(ICER)、成本效益平面上的散点图、成本效益可接受度曲线和增量净效益，假设lambda =每个QALY£20,000。

由于两组之间的死亡率可能存在差异，因此需要一生的时间来充分了解静脉注射沙丁胺醇与常规护理相比的成本和收益。因此，我们将构建一个具有终身时间范围的成本效益模型。这将模拟两个假设的ARDS患者队列在QALY的生活、健康和社会护理资源利用方面的预期长期差异;一个用沙丁胺醇静脉注射，另一个没有。这些队列的年龄分布将反映在英国icu实际看到的ARDS患者的年龄特征。出院后的预期寿命将使用国家特定年龄的预期寿命数据进行建模，以反映ICU“幸存者”预期寿命缩短的公开证据。长期生活质量将使用已发表的年龄特定效用数据进行估计，以反映ICU“幸存者”健康相关生活质量差异的任何已发表证据。在缺乏相反证据的情况下，该模型将假定治疗方式不会影响与ards无关的长期医疗保健费用。成本和结果将根据分析时的最佳实践建议进行贴现。参数的不确定性将使用概率敏感性分析来解决。 Outputs from the analysis will include the expected ICER, a scatterplot on the cost effectiveness plane, cost effectiveness acceptability curve and incremental net benefit assuming lambda = £20,000 per QALY.

审判监督

试验的日常管理将由一个由首席调查员、共同调查员和试验小组组成的试验管理小组进行。审判监督将由审判指导委员会提供，该委员会由调查人员和独立成员组成。该委员会将就重大决定提供咨询意见，例如出于任何原因需要更改议定书;监测和监督试验进度;审查其他来源的有关资料;考虑数据监测和道德委员会(DMEC)的建议;就审判的各个方面提供信息和建议。

将任命一名独立的DMEC。他们将负责监测从试验中积累的数据。在招聘期间，中期分析预计每12个月进行一次，如果DMEC要求，则更频繁地进行一次。DMEC将向指导委员会主席提出建议，如果他们认为随机比较提供了(i)“排除合理怀疑的证据”，即对于所有或部分患者，该治疗是明确指征或明确反指征的，以及(ii)有理由预计将对未来患者管理产生重大影响的证据。根据DMEC的报告，指导委员会将决定需要采取什么行动。除非DMEC要求停止试验，指导委员会和合作者将对中期结果保持无知。

阿里:

急性肺损伤

APACHE II:

急性生理与慢性健康评价2

ARDS:

急性呼吸窘迫综合征

置信区间:

置信区间

配偶:

试验报告综合标准

CRF:

病例报告表

CTA:

临床试验授权

反恐组:

临床试验小组

CXR:

胸部x光片

DMEC:

数据监测和伦理委员会

EQ-5D:

EuroQol 5维度问卷

质量:

良好临床实践

ICNARC:

重症监护国家审计和研究中心

加护病房:

重症监护室

ISRCTN:

国际标准化随机对照试验号

四:

静脉注射

MHRA:

药品和保健产品管理局

国民健康保险制度:

国民保健制度

提升:

质量调整寿命年

SAE:

严重不良事件

SF-12:

简写12问卷

SUSAR:

疑似意外严重不良反应

节能:

没有呼吸机的日子。

我们感谢以下人士的支持和帮助:乔斯林·贝尔、维姬·巴伯、苏·戴尔、里纳特·埃兹拉、海莉·约翰逊、塔里克·拉提夫、特蕾莎·梅洛迪、丹尼·麦考利、汉娜·莉亚、因加·鲁德斯和大卫·西克特

资金

这项研究得到了医学研究委员会和重症监护基金会的资助。GDP由NIHR临床科学家资助。

独立的试验指导委员会成员

Simon Baudouin博士(主席)，纽卡斯尔大学重症监护顾问

Brian Cuthbertson教授，多伦多Sunnybrook健康科学中心重症监护医学系

凯西·罗文教授，ICNARC主任，塔维斯托克大厦，伦敦

CritPal主席Barry Williams先生(病人代表小组)

数据监测和伦理委员会

Keith Wheatley教授，伯明翰临床试验组联合主任

Julian Bion教授，伯明翰大学重症监护医学教授

Geoff Bellingan博士，布卢姆斯伯里重症监护医学研究所临床主任，伦敦大学医院NHS基金会信托，伦敦

作者及隶属关系

1. 华威医学院临床试验单元，华威大学，华威，CV4 7AL，英国

   加文·D·帕金斯，西蒙·盖茨，莎拉·E·兰姆和高芳

2. 英国伯明翰，B9 5SS, Bordesley Green East，英格兰NHS基金会信托之心

   Gavin D Perkins & Fang Gao

3. 利兹大学利兹健康科学研究所，英国利兹，LS2 9LT

   克里斯·麦凯布

4. 牛津约翰拉德克里夫医院，牛津，英国

   邓肯年轻

相应的作者

对应到加文·珀金斯．

相互竞争的利益

在过去的5年里，GDP和FG从沙丁胺醇制造商(GlaxoSmithKline)获得了一笔研究经费，用于调查沙美特罗对ARDS患者肺泡炎症的影响。GDP已收到葛兰素史克的讲座费和报销费用。

作者的贡献

GDP和FG构思了这项研究。所有作者都对协议的开发做出了重大贡献。所有作者都同意了这份手稿。

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