全科医学研究数据库中的聚类随机试验:1。电子决策支持在初级保健中减少抗生素处方(eCRT研究)

背景

本研究的目的是开发和评估在初级保健数据库中进行聚类随机试验的方法，该数据库包含大量家庭实践的电子患者记录。聚类随机试验是指分配的单位代表个体群体的试验，在这种情况下，家庭实践及其注册的患者。聚类随机试验通常存在包括过少的聚类的限制，导致功率不足和仅对类内相关系数(一个关键设计参数)估计不精确的问题。这一困难可以通过利用数据库来克服，这些数据库已经保存了大量的电子病人记录。该方案描述了一种应用:一项针对急性呼吸道感染的抗生素处方研究;第二项方案概述了对一种不太常见的具有公共卫生重要性的慢性疾病——中风的干预。

方法/设计

该研究的目的是实施一项聚类随机试验，以测试基于电子记录的干预措施在干预家庭实践中，与对照组相比，在18岁和59岁的呼吸道疾病患者咨询时减少抗生素处方的有效性。家庭实践将从目前为英国全科医学研究数据库(GPRD)提供数据的实践中招募。随机分组后，将在干预实践中远程安装电子提示，以促进遵守循证医疗实践标准。干预是通过非干预实践的定性研究开发的。结果评估的数据将从定期收集到GPRD的匿名患者电子记录中获得。本方案概述了拟议的研究设计、数据来源、样本量要求、分析方法和传播计划。伦理问题也被讨论。

讨论

本研究的结果将提供有关使用电子患者记录和数据库在初级保健中实施群集随机试验的方法学证据。该研究还将在基于电子记录的干预措施方面提供实质性发现，以减少初级保健中的抗生素处方。

试验注册

当前对照试验亚博ag出账秒到ISRCTN 47558792．

该方案旨在开发电子患者记录的应用程序，以评估卫生干预措施，包括其健康影响和有效性。我们的目标是为利用大型国家初级保健数据库中的电子患者记录实施集群随机试验的可行性和实用性提供“概念证明”。该提案的具体目标是通过在初级保健数据库中使用常规收集的电子患者记录来评估患者结果，开发并确认在公共卫生和卫生服务研究中实施集群随机试验的资源高效方法的可行性。在我们之前的研究基础上将会有两种干预措施;一种应用是在常见的急性情况下——呼吸道疾病的抗生素处方;另一种是一种不太常见的具有公共卫生重要性的慢性疾病——中风。本方案仅涉及呼吸道疾病中抗生素处方的干预。这项研究将为未来使用电子患者记录进行群集随机试验提供指导。

在群集随机试验中，将整个地区或卫生服务组织单位分配给干预组或对照组，并对每个群集中的个人进行结果评估[1］．聚类随机试验(CRTs)越来越多地用于公共卫生和卫生服务研究，在评价卫生服务和公共卫生干预措施方面尤其重要[2］．CRT设计可用于避免污染问题。crt还有助于对常规实践环境中提供的干预措施的有效性进行务实的评估。此外，crt允许估计与干预效果相关的聚类水平要素。然而，与分配相同数量个体受试者的研究相比，由于集群内个体反应的相关性，crt通常具有较低的效力。这种聚集的程度是不容易预测的。1］．另一个困难是在crt中只能分配少量的集群，因为从集群中招募、干预和收集数据可能成本很高[3.］．

在本提案中，我们建议在一定程度上，通过在全科研究数据库(GPRD)中实施crt可以克服这些困难，GPRD是一个包括大量实践记录的初级保健数据库。该数据库将为研究提供一个采样框架，还将提供一种电子数据捕获机制，描述基线时的病例组合以及干预前后的结果测量。这将通过随机、干预和分析来自家庭实践的数据来完成，这些家庭实践已经向数据库提供了他们的电子患者记录。大珠三角提供了一个优秀的预先存在的抽样框架，有大量的实践，覆盖了英国5%的人口[4，5］．在大珠三角进行的研究应具有良好的外部效度，涵盖一系列地理和人口环境以及风险水平。GPRD还为所有注册患者提供基线和结果测量的持续数据收集，为以更低的成本实施更强大的研究提供了可能。GPRD现在可以单独和匿名地与其他国家卫生服务(NHS)数据集联系起来。目前，英国有304家全科医生参与了这一联系(约占GPRD的50%)。本研究将使用来自医院事件统计(HES)和国家死亡证明(注明日期和主要和次要死亡原因)的数据。

这项研究的实质性应用是在抗生素处方方面。抗微生物药物耐药问题日益严重，适当开处方抗微生物药物具有重大的公共卫生重要性[6］．每年每一千名登记病人中，约有三百至四百人次接受呼吸道感染诊治[7]以及高达60%的家庭抗生素处方[6］．给患有RTIs的病人使用抗生素通常是出于满足病人期望的考虑[8]但抗生素对大多数呼吸道感染并无临床疗效[6，9- - - - - -11］．这些疾病通常是短暂的，自限性的，即使没有抗生素，并发症也不常见。[6，12]而抗生素可能会促进耐药微生物的传播[13］．基于gprd的研究表明，在1995年至2000年期间，初级保健中用于呼吸道感染的抗生素处方有所下降，[7，14]但自2000年以来，用于治疗呼吸道疾病的抗生素处方已趋于稳定[15］．有必要制定和实施干预措施，在家庭实践中支持基于证据的抗生素处方[6］．之所以选择18至59岁的年龄范围进行研究，是因为严重感染并发症的感知和实际风险低于极端年龄。

客观的

在GPRD对一种常见急性疾病进行聚类试验。本研究旨在测试基于电子记录的干预措施的有效性，与对照组相比，在干预实践中，18岁和59岁的呼吸道疾病患者在咨询时减少抗生素处方。

实践和分配

通过GPRD的邀请函招聘实践人员。将保存接触、征聘和分析的执业人数的记录。由于GPRD收集了所有实践的数据，因此通过分析GPRD的匿名数据来比较参与和不参与的实践是可行的。

GPRD的实践是通过最小化、区域分层和列表大小来分配的。分配在KCL进行，以确保分配与实习招聘过程分开。患者均为18至59岁的注册患者。不会有其他排除标准，以优化内部和外部有效性[16］．

干预

根据推荐的临床实践指南开发了电子提示，将在选定年龄范围的呼吸道感染咨询期间启动。电子提示提倡不开抗生素处方，或延迟开抗生素处方，而不是立即开抗生素治疗呼吸道感染。这些提示特别纳入了最近NICE指南中关于呼吸道疾病抗生素处方的建议[6］．这项研究还建立在现有工作的基础上，这些工作已经确定了减少抗生素处方的障碍[17- - - - - -19]通过设计简短地解决共同关切的提示(例如，包括提供关于延迟开处方或不开处方可能后果的证据的信息)。在为出现呼吸道感染症状的患者会诊时，初级保健专业人员将看到提示，提醒他们注意呼吸道感染的推荐护理标准。提示还将为他们提供支持这些建议的支持性信息和证据链接，格式适合在适当时打印出来供患者使用。关于是否遵循提示中的治疗建议的决定将由全科医生自行决定。GP还可以在任何时候终止提示符的显示。在控制实践中不会有干预。干预阶段将在每次实践中持续12个月。

GPRD实践使用的VISION软件目前不包括任何抗生素处方提醒，因此该试验将比较与新提示相关的结果与没有提示的护理结果。

干预的发展

干预需要制定提示，鼓励初级保健专业人员遵守所推荐的护理过程。项目的第一年包括了一个工作流程，以制定与MRC框架的复杂评估初始阶段相一致的适当干预措施[20.］．在干预措施中使用的信息的格式和内容是由研究小组和初级保健专业人员组成的多学科小组制定的。干预措施基于行为改变的理论模型[21，22]并以已有的证据为依据，包括系统评价[23，24和国家临床指南以及定性研究。开发过程被用来探索电子提示在多大程度上不仅可以用来提醒全科医生推荐的行为，而且还可以说服他们，这将是有益的，并协助他们实施。对来自当地具有各种特征的非gprd实践的全科医生(N = 30)进行了录音访谈，以确定可能影响成功实施的因素，并对已确定最有可能对处方行为产生积极影响的信息进行试点[25］．使用专题分析来确定对拟议的干预和信息的可能反应范围，然后根据需要对其进行迭代修改。McDermott等人详细报道了提示符的开发和设计。[25］

干预实施

提示信息将通过DXS即时服务系统自动下载。DXS (UK) Ltd收集有关所提供信息使用情况的数据。为了了解干预措施的使用情况，我们将分析包括干预措施在内的电子提示的使用情况的完全匿名实践级数据。

初步评估表明，全科医生可以通过开抗生素处方或记录与呼吸道感染一致的医疗代码来开始会诊记录。提示的设计具有足够的灵活性，可以在抗生素处方开始时启动，也可以在医疗规范规定时启动。“抗生素”的定义包括英国国家处方集第5.1节中除抗结核和抗麻风药物外的所有药物。最初，将通过医疗代码迅速激活。

结果和分析

结果评估将通过分析在规定的研究期间内常规收集的GPRD数据，而历史信息将用于评估研究患者的基线特征。GPRD定期收集的所有注册患者的信息包括病史、药物使用、住院和其他资源使用、吸烟史、实验室检查、专家或医院的信件。GPRD现在还将GPRD的患者与英国医院事件统计数据联系起来，提供有关住院日期、持续时间和原因的详细信息。所有注册患者数据的可用性有可能最大限度地减少患者选择/招募的偏差。

如果患者的电子病历描述了急性呼吸道感染的患者，使用预先指定的Read代码来确定适合研究的条件，并且在会诊之日年龄为18至59岁，则有资格进行试验分析。干预前的GPRD分析已经有报告[15］．为呼吸道感染选择了医疗代码，包括感冒、鼻炎和上呼吸道感染亚组;咽喉痛、咽炎、扁桃体炎;流感;喉炎、气管炎，包括臀部、会厌炎;急性鼻窦炎;中耳炎、耳痛;急性支气管炎;还有胸部感染和肺炎。主要结果将是12个月内使用抗生素的RTI咨询比例; secondary outcomes will be age- and sex-specific rates of RTI consultation, age and sex-specific proportion of RTI consultations with antibiotics prescribed, and occurrence of RTI complications. We will use linked Hospital Episode Statistics (HES) data for English practices to evaluate hospitalisation with respiratory illness. Analyses will also be reported separately for each sub-group of RTI codes. In order to provide further insight into safety issues, family practices will be offered the opportunity to notify the study team prospectively of suspected adverse events, in fully anonymised format, during the course of the trial.

如前所述，将通过分析GPRD电子处方记录来衡量结果[14］．包括的抗微生物药物将是英国国家处方第5.1章中的药物，不包括抗结核和抗麻风药物。在同一天内最多一次RTI咨询和抗生素处方将被分析。仅对同一发作内的第一次会诊进行主要结果评估，使用10天时间窗口。试验干预阶段的数据将从干预开始日期到12个月后进行分析。试验分析将在调整年龄组、性别、干预前处方比例后，估计干预组和对照组使用抗生素处方的RTI咨询比例的差异(95%置信区间)。将实施聚类级分析，使用实践特定比例作为观察值，采用最小方差权重，以允许每个实践的咨询次数不同[26］．

样本量计算

样本量的计算是基于干预条件(有新的提示)和常规护理(没有提示)之间的比较。将实施对实践具体比例的集群级分析。因此，样本量计算估计了研究所需的聚类(实践)的数量。在一项系统综述中，质量改进干预措施与抗生素处方减少7%至12%相关(Ranji等，2006)。因此，这项研究的目标是检测出小于7%的差异。所选年龄范围约占登记人口的55%，每名全科医生约有1,000名登记病人，而每宗执业约有4,500名病人。在Gulliford等人的数据中[15]， 2006年，18至59岁年龄组的RTI求诊年龄标准化比率为每千名女性280人，而男性为每千名146人。这意味着每年每个诊所将有大约959次RTI咨询。我们观察了5647人年的1166次咨询，[15]与每年每个诊所932次咨询一致。假设10%的咨询可能是第二次就诊，那么每次执业可能有850个合格的咨询。在所有呼吸道感染中，2006年使用抗生素的咨询比例约为39%，比1997年的44%有所下降(未发表的数据)。我们假设该比例在实践之间的变异系数为0.23，来自Ashworth等人。[14]， alpha = 0.05，幂= 0.8。源自海耶斯和贝内特[27公式4中，为了检测开抗生素的会诊比例有5%的差异，每组需要47次实践。为了检测出6%的差异，每组需要32次练习。GPRD包括400多个实践，最近对386个GPRD实践的问卷调查发现68%(262)有兴趣参加临床试验。我们计划每组包括50个实践。

研究伦理与管治

赫顿(28]表明在群集试验中寻求同意可能有三个主要原因:

1. 我)

   使用常规持有的数据;

2. (二)

   为本研究收集专门的额外数据;

3. 3)

   提供或管理干预。

本研究中包括的实践已经在一个既定的治理框架下为GPRD提供了匿名的电子患者记录。本研究将不收集患者个体层面的额外数据。

实施干预措施将需要对已经参与GPRD的实践进行随机化。爱德华兹等人。[29]，及MRC [30.]关于聚类随机试验的指南，区分两种类型的聚类随机试验。类型A(或集群-集群)干预是针对整个集群实现的，需要在集群级别获得监护人或看门人的同意。这与在个体参与者层面实施的B类(或集群-个体)干预形成对比。这些要求在实践中积极招募个人参与者，并要求在个人参与者层面获得知情同意。在B型研究中，在随机分组后选择个体参与者可能代表一种潜在的严重形式的偏倚。

在本应用程序所涵盖的拟议研究中，试验干预将通过对实践信息系统的修改在集群(实践)层面实施。在集群级干预试验中，应代表集群成员(注册患者)获得集群监护人(通常为高级合伙人)的同意[29，30.］．如果与审判干预相关的预期效用大于另一种选择，则监护人的同意在伦理上被认为是合理的[29］．拟议的干预措施将鼓励初级保健专业人员坚持国家商定的、以证据为基础的护理标准。电子提示将在会诊过程中为从业人员提供额外信息。然而，所有的临床治疗决定仍然在自由裁量权从业者和他们的病人。虽然电子提示提供了关于推荐的护理标准的信息和建议，但在每次咨询期间，医生和患者仍然可以自由地共同协商所选择的行动方案。

结果分析将通过分析常规收集和匿名的GPRD数据在个体患者水平。

我们召集了一个试验指导委员会(TSC)和一个数据监测和伦理委员会(DMEC)，每个委员会都有独立主席和两/三名独立成员。该研究获得了伦敦萨里边境研究伦理委员会(09-H0806-81)和MHRA数据库研究独立科学咨询委员会(ISAC)(08-083)的批准。

预期的结果

这项研究将为使用两种急性疾病患者的电子记录实施crt的可行性提供证据。这项研究将特别提供证据，证明基于电子提示的策略在提高护理有效性方面的有效性。

评价

由于这些研究将是在大珠三角实施的首批干预研究之一，评估在大珠三角实施干预研究的障碍、障碍和促进因素将是研究的一个组成部分。我们会以问卷的方式评估GPRD员工的意见及实务，以确保实务的匿名性。在试验结束时，将向所有实践(包括对照组和干预组)发送一封邀请电子邮件，以完成电子评估问卷。对干预方案的忠实遵守，以及干预和试验参与的可行性和可接受性，将被特别处理。定量数据将通过电话访谈的目的样本进行补充，以更深入地探索干预的经验。

报告、传播和执行

我们将准备中期报告和项目结束报告。我们希望在同行评审期刊上发表我们的发现，并在科学会议和会议上进行演讲。通过该项目开发的方法将在未来的研究中具有广泛的应用潜力，我们预计数据提供者(包括GPRD和其他数据库)也将促进传播工作。因此，该研究的一个关键输出将是方法学建议，它将确定和分析通过电子患者记录实施集群试验的组成任务。

限制

我们认识到这项研究在研究的可行性和结果的有效性方面都有局限性。这项研究的主要目的之一是评估在电子数据库中进行群集试验的可行性。因此，我们将记录和报告有助于或阻碍这些集群试验进行的研究过程。群集试验容易产生偏倚。然而，在电子数据库中实施集群试验提供了评估这种偏差的机会，因为可以分析参与实践和非参与实践的数据。例如，控制实践的专业人员的行为可能会通过参与研究而改变，即使他们没有接触到干预。这种潜在的偏差可以通过比较非参与实践和参与控制实践的实践变化来评估。

大:

全科医学研究数据库

他:

住院事件统计

氯化钾:

伦敦国王学院

MHRA:

药品和保健产品管理局

国民健康保险制度:

国民保健制度

RTI:

呼吸道感染。

这项研究得到了威康信托基金会和研究委员会在电子患者记录和研究数据库方面的联合倡议的支持。

作者感谢DXS(英国)有限公司的工作人员通过DXS护理点促进干预措施的实施。

数据监测委员会独立成员:Sarah Meredith(主席)，Sally Kerry, Elizabeth Murray。

试验指导委员会独立成员:Jonathan Mant(主席)，John Robson, Andrew Haywood, Nanik Pursani。

eCRT研究团队还包括伦敦国王学院的Brendan Delaney;伦敦国王学院的Adel Taweel;伦敦国王学院的安东尼·路德;查尔斯·沃尔夫，伦敦国王学院。

作者及隶属关系

1. 初级保健和公共卫生科学，伦敦国王学院，伦敦，英国

   马丁·C·格利福德，亚历克斯·德雷根，马克·阿什沃斯，朱迪思·查尔顿和安德鲁·P·格里夫

2. 英国伦敦药品和保健产品监管局全科医学研究数据库(GPRD)司

   Tjeerd van Staa和Gerard mccain

3. 荷兰乌得勒支大学乌得勒支药物科学研究所

   Tjeerd van Staa

4. 南安普顿大学社区临床科学部，南安普顿，英国

   丽莎·麦克德莫特，保罗·利特尔，迈克尔·V·摩尔和露西·亚德利

财团

相应的作者

对应到马丁·C·格利福德．

相互竞争的利益

作者宣称他们之间没有利益冲突。

作者的贡献

MG提出了这个想法，并起草了协议;TvS、PL、MA、LY、JC和AG对研究的设计和实施做出了贡献，并对方案做出了贡献;AD促成了研究的实施，促成了分配流程和分析计划;总经理负责制定招聘程序;LM和LY, PL和MM负责制定试验干预措施。所有作者都阅读并批准了最终版本。

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