改善重症监护病房的谵妄护理:一项实用研究的设计

背景

重症监护病房(ICU)谵妄患病率高。在ICU中，许多精神药物被用于治疗谵妄，但关于其疗效或危害的数据有限。

方法/设计

这是一项随机对照试验，428名18岁及以上的谵妄患者，住在印第安纳波利斯的Wishard纪念医院重症监护室。被分配到干预组的受试者将接受谵妄(PMD)的多组分药理学管理方案，而被分配到对照组的受试者将不会改变他们通常的ICU护理。试验的主要结果是:(1)谵妄严重程度，由谵妄评定量表修订-98 (DRS-R-98)测量;(2)谵妄持续时间，由ICU的神志不清评估方法(CAM-ICU)确定。PMD方案针对三种被认为在谵妄患者中受损的神经递质系统:多巴胺、乙酰胆碱和γ -氨基丁酸。PMD方案的目标是减少抗胆碱能药物和苯二氮卓类药物，并引入0.5-1 mg的低剂量氟哌啶醇，持续7天。该方案将由计算机(人工智能)和药剂师(人类智能)决策支持系统的组合提供，以增加对PMD方案的遵守。

讨论

拟议的研究将评估ICU谵妄的多组分药理学管理方案的内容和递送过程。

试验注册

ClinicalTrials.gov:NCT00842608

2005年，大约有270万65岁及以上的美国人在重症监护病房(ICU)呆了至少一天，医疗保险估计花费了275亿美元。1- - - - - -3.]。据估计，多达80%的老年ICU患者在住院期间患有谵妄[4]。患有谵妄的老年人更容易跌倒、受伤、压疮、束缚、死亡、住院和痴呆[4- - - - - -8]。谵妄被认为是一种急性脑衰竭，在ICU的老年人中最常被忽视[9- - - - - -14]。这些患者可能会接受潜在有害的药物治疗，如抗胆碱能药和苯二氮卓类药物，这些药物被认为会导致或加重谵妄[15- - - - - -18]。

我们对现有文献进行了系统的证据回顾，以评估各种药物干预的有效性和安全性[16]。在关注谵妄治疗的四项研究中，只有一项研究表明氟哌啶醇和氯丙嗪在降低谵妄严重程度方面有益处，尽管在谵妄发生率、持续时间或住院时间方面没有确定差异[19]。

尽管缺乏证据，治疗这些病人的临床医生经常使用典型和非典型抗精神病药物、苯二氮卓类药物和其他镇静剂来控制谵妄的症状[20.，21]。这种方法与我们目前对谵妄中神经递质平衡的理解相冲突。现有文献表明乙酰胆碱增强、γ -氨基丁酸(GABA)减少和多巴胺减少具有治疗作用[9- - - - - -12，15，22]，这反映在谵妄管理的现有临床实践指南中[4]。因此，这种神经递质模型支持联合干预，包括避免或减少使用苯二氮卓类药物和抗胆碱能药物，以及使用低剂量抗精神病药物，如氟哌啶醇[4，23- - - - - -26]。然而，尚无随机对照试验评估该方法在降低谵妄严重程度、持续时间或并发症方面的疗效亚博ag出账秒到[15- - - - - -18]。

我们的主要目的是测试药物干预在降低重症监护病房成人谵妄严重程度和持续时间方面的有效性。我们的主要假设是，与常规护理相比，干预患者将(1)在随机分组或出院后一周内谵妄严重程度降低，(2)谵妄或昏迷住院天数减少。第二个假设认为，研究干预将导致(1)缩短住院时间，(2)降低ICU、住院和30天死亡率，以及(3)降低与谵妄相关的医院获得性并发症。

伦理批准

该研究已获得印第安纳大学普渡大学印第安纳波利斯分校机构审查委员会(IRB)的批准。批准参加研究需要潜在参与者的合法授权代表提供知情同意。

研究人群

Wishard纪念医院是印第安纳州唯一一家面向贫困人口的公立急症护理医院，拥有340张工作人员床位，其中51张是重症监护病房床位。WMH的ICU包括内科ICU (MICU)、外科ICU (SICU)、冠状动脉ICU (CCU)和进展性ICU (PICU)。2008年，妇女保健医院在所有医院病床上提供88 502个病人日的护理。WMH住院患者的一般人口统计数据包括59%的非洲裔美国人和68%的女性[27]。WMH重症监护病房收治患者的人口统计资料列于表中1．

注册和资格

在ICU住院至少24小时的患者将有资格接受该研究的筛查。下面将进一步描述的筛选措施将包括使用里士满激动-镇静量表(RASS)测量镇静水平[28]和ICU神志不清评定法(CAM-ICU)评估谵妄[29]。纳入研究的标准包括:(1)在WMH ICU病房(SICU, PICU, MICU, CCU)住院≥24小时的患者，(2)年龄≥18岁，(3)在ICU住院期间的任何一天根据RASS和CAM-ICU评分为谵妄阳性，(4)会说英语。排除有严重精神疾病史、入院时伴有酒精性谵妄、入院时患有失语性中风、有氟哌啶醇过敏反应史或禁食症、怀孕或哺乳期、或曾参加研究的患者。

符合入选标准的患者将通过联系合法授权代表获得知情同意。数字1描述通过筛选和研究入组计划的患者流程。如图所示1，我们预计接近4700名患者进行筛查，以便在随机对照试验中招募428名患者。

干预措施的设计和实施

2005年，我们利用WMH的资讯科技基础设施，开发了一套针对病人的电脑化决策支援系统(CDSS)。该系统的目标是患有认知障碍(CI)的住院老年人，包括谵妄患者。这项研究被称为加强对住院的有记忆问题的老年人的护理(e-CHAMP)。干预的目的是:(1)提醒临床医生在他/她的病人中存在CI，在订购诊断或治疗订单时;(2)确定具有中度至重度中枢抗胆碱能活性的用药顺序，并建议替代用药;(3)确定是否存在膀胱导尿，并建议尽早停止;(4)确定身体约束令，并建议使用低剂量氟哌啶醇的替代药物[30.]。

先前的临床试验经验揭示了宝贵的经验教训，这些经验教训转化为当前重症监护环境中CDSS的设计。首先，许多警报没有定期更新，并且经常提出过时的相互矛盾或令人困惑的建议。第二，终端用户在对住院老年人的日常护理中受到大量计算机生成的警报和提醒的轰炸[31，32]。在临床医生中，这些基于计算机的警报、警告和提醒的临床相关性的声誉很差。此外，最终用户开发了所谓的“F8”或“escape”按钮反应，最终用户自动忽略警报。因此，我们知道基于计算机的决策支持可能是一种有用的资源，但它本身不能改变我们机构中提供者的行为。

作为对e-CHAMP经验的回应，我们在设计当前的试验——谵妄的药物管理(PMD)时，选择支持计算机化的研究干预与人类智能的传递。意识到ICU环境中护理的节奏是快速和快速变化的，下面描述的持续存在的计算机化组件将为每个入组干预组的研究患者激活。此外，一位接受过认知障碍和谵妄(NLC)培训的临床药剂师将每天两次审查药物处方，以进行研究干预。纳入临床药学专家将允许在研究入组之前审查可能订购的药物，以及识别可能在CDSS能力之外订购的药物，例如非处方药物。此外，纳入人类互动将提高对研究干预措施的依从性，并记录协议偏差的原因。

计算机化干预的基础设施:医疗GOPHER医嘱输入系统

自1984年以来，医疗GOPHER系统，一个计算机工作站网络，已经允许医生的医嘱输入和其他计算机和医生之间的直接交互[33]。在WMH，医生使用医疗GOPHER系统书写所有医嘱，并与注册医疗记录系统(RMRS)相连。它允许计算机将信息作为CDSS推送给提供者。此外，它可以在临床决策的关键时刻做到这一点，而医生正在启动一个命令或记录诊断。研究干预将利用GOPHER系统提醒任何进入20种具有明确或强抗胆碱能药物处方(无论是原始的还是口头的)的医生，该患者已参加研究且不推荐使用该药物。此外，干预措施将根据每种特定药物的预期用途提供备选方案清单。

WMH注册医疗记录系统

计算机化的注册医疗记录系统(RMRS)是WMH处理数据和监测患者和医生活动的主要工具。RMRS是一个模块化系统，能够记录预约、实验室、药房和医生订购活动。这个综合数据库以完全编码的形式按日期捕获所有住院和门诊数据，使患者护理数据易于检索。此外，RMRS包含在印第安纳州或印第安纳州以外死亡的注册患者的死亡证明信息。RMRS将用于评估次要研究结果，如住院时间和死亡率。

药物干预的描述

研究干预的目标是三种被认为在谵妄中起作用的神经递质失衡。我们的干预将集中在这些神经递质系统的药理学贡献，通过人类和电子活动的结合。CDSS将用于减少谵妄中抗胆碱能药物的作用，而研究药师的人际互动将执行苯二氮卓监测，启动氟哌啶醇，并确保遵守CDSS提供的抗胆碱能减少建议。

减少抗胆碱能药物

利用从医学文献中确定的具有中枢抗胆碱能活性的药物清单以及血清抗胆碱能活性(SAA)测量值，我们的跨学科老化脑团队开发了抗胆碱能认知负担(ACB)量表。该量表旨在成为一种实用的工具，以确定处方和非处方药物对认知的负抗胆碱能作用的严重程度。研究小组建立了以下评分系统:具有可能的抗胆碱能作用的药物(通过SAA或与毒蕈碱受体的体外亲和力证明，但没有临床相关的负面认知效应)评分为1分。根据现有文献中发现的每种药物的血脑通透性及其与谵妄发展的关系，对具有确定的和临床相关的认知抗胆碱能作用的药物给予2或3分[12]。

ACB中得分为2或3分的药物将成为减轻抗胆碱能负担的靶向药物。每一个明确的抗胆碱能药物的处方都会触发一个警告信息，以避免谵妄患者使用该药物，同时还会有其他建议和提示停用该药物。我们研究中明确的抗胆碱能药物以及建议的替代药物见附录1。

苯二氮还原

干预患者退出苯二氮卓类药物将遵循重症医学会(SCCM)关于在危重患者中使用镇静和镇痛药物的指南的建议[4]。减少苯二氮卓类药物的使用应谨慎但审慎，与主要医疗或外科团队保持持续沟通，并密切监测无法忍受的戒断反应。苯二氮卓类药物的剂量减少将在第一天开始，减少20-40%的剂量，随后每24小时减少10-25%的剂量。断奶计划的安全性和耐受性将通过每四小时记录一次的生命体征和行为的常规护理评估来评估。

低剂量氟哌啶醇疗程

在ICU住院期间，每位同意研究的患者，随机分为干预组，并且不进行机械通气，将通过口服或家长途径每8小时给予0.5至1mg氟哌啶醇，共7天或直到出院。由于与年龄相关的代谢药代动力学差异和药效学敏感性，60岁以下患者给予1mg /剂，60岁及以上患者给予0.5 mg/剂。这种低剂量氟哌啶醇是基于对临床试验数据的批判性分析，这些试验测试了抗精神病药物在谵妄中的使用和老年人精神药物的药物代谢。这种低剂量并不打算取代接受机械呼吸机的患者使用的镇静方案。

静脉使用氟哌啶醇与心血管不良结局的高风险相关，特别是QT间期延长和角扭转。然而，在最近对氟哌啶醇相关心律失常病例报告的系统回顾中，在刺激事件发生之前使用了大范围的氟哌啶醇剂量(2-1540 mg)。大多数事件通常发生在氟哌啶醇累积剂量后的几分钟至几小时内(范围为15分钟至5天)。作者得出结论，氟哌啶醇静脉注射剂量小于2毫克时是安全的。在我们的研究中，如果患者有以下情况，将不给予氟哌啶醇:(1)QT间期延长500毫秒或以上，(2)癫痫病史，或(3)癫痫预防指征(即严重中风或创伤性脑损伤)，因为氟哌啶醇可能降低癫痫发作阈值[34]。

常规治疗

那些随机分配到常规治疗组的患者在住院期间不会收到电子或人工提醒以进行谵妄的药物管理。常规护理组的研究参与者可以在ICU接受氟哌啶醇作为常规护理的一部分，不受剂量或给药频率的限制。值得注意的是，研究参与者将在患者水平上随机分配，因此提供者将同时照顾研究干预组和常规护理组的患者，从而暴露交叉污染的风险。研究人员将继续每天两次访问患者，进行谵妄、安全性和不良事件评估。

随机化

在资格和筛选评估之后，将从参与者的合法授权代表处获得知情同意。在干预组和常规护理组之间按1:1的比例随机分配提供同意的符合条件的患者。计算机化的订单输入系统(GOPHER)能够执行这一过程，并将进行随机分组，每4个随机分组，以鼓励患者在干预组和常规护理组之间均匀分布。

评价/评估参数

主要的结果

谵妄识别:根据国家指引[4]，该研究将通过使用RASS和CAM-ICU对所有直接从急诊室入院或从其他服务转到ICU的患者进行谵妄识别。这种评估将在ICU住院24小时后进行，每天两次，直到出院。作为进行CAM-ICU的第一步，采访者必须评估患者的镇静状态，以确保有效的CAM-ICU结果。CAM-ICU使用RASS进行了验证，因此这将是我们研究评估中使用的镇静量表。RASS在成人内科和外科ICU患者中具有出色的量表间信度，并且与视觉模拟量表和其他选定的镇静量表相比具有出色的效度[28]。RASS只需要30-60秒的训练就可以完成，我们当地的ICU团队已经使用了RASS。RASS是一个10分制的量表，反映了患者的镇静水平，这是由他们对言语和身体刺激的反应决定的。RASS得分为-5表示昏迷状态，对语言或身体刺激缺乏反应，得分为0表示警觉和冷静，得分为+4表示战斗，暴力行为状态，对工作人员，自己或他人有直接危险。RASS评分为-3至+4的患者将被认为有资格由CAM-ICU评估以确定是否存在谵妄[29]。

CAM-ICU将在接受ICU护理的患者中检测谵妄，无论是在ICU入院时还是在ICU住院期间。选择CAM-ICU是因为其在ICU病房的实际应用，其可接受的心理测量特性，并基于国家指南的推荐[4，35]。CAM-ICU评分是通过检查患者(a)精神状态的急性和波动变化，(b)注意力不集中，(c)思维混乱或不连贯，(d)意识水平改变来确定的。如果患者同时显示A和b，再加上c和/或d，则认为CAM-ICU评分为阳性。根据精神科医生确定的DSM-III-R谵妄标准验证CAM-ICU诊断谵妄，发现其敏感性为97%，特异性为92% [36]。CAM-ICU已被开发、验证并应用于ICU设置，多个研究人员使用相同的方法来识别谵妄患者[36- - - - - -38]。

精神错乱的严重性:由于CAM-ICU不评估谵妄严重程度，我们选择了1998年修订的谵妄评定量表(DRS-R-98) [39，40由Paula Trzepacz博士及其同事开发。DRS-R-98旨在评估现象学研究中谵妄症状的广度，并以高灵敏度和特异性测量症状的严重程度。它已被用于治疗、现象学和病理生理学研究，并已被翻译成12种语言。特征性症状包括注意力、短期和长期记忆、视觉空间能力和定向障碍、知觉和睡眠-觉醒周期障碍、语言和思维过程和内容异常、运动躁动和发育迟缓以及情绪不稳定。DRS-R-98是一个16项临床评定量表，锚定的项目描述与谵妄的症状和时间方面相对应。严重程度量表有13个项目，每个项目从0到3打分，总分最高为39分，分数越高表明谵妄的严重程度越高。三个附加项目(评分从0到2或3)捕获时间病程和对潜在病因的归因，当与13个症状项目的总和相加时，产生DRS-R-98总分，范围从0到46。DRS-R-98具有优异的评分者间信度(类内相关0.97)和内部一致性(Cronbach's alpha 0.94) [39，40]。

二次结果

该研究将从患者的合法授权代表和/或护理人员那里收集人口统计和基线功能信息。认知功能状态将通过使用老年人认知能力下降问卷(IQCODE)采访患者的合法授权代表来获得。IQCODE是一份问卷，可以由亲属或其他照顾者填写，以确定该人的认知功能是否下降。IQCODE列出了26种人们必须使用记忆或智力的日常情况。每一种情况都由举报人对过去10年的变化量进行评分，使用李克特量表，从1-改善到5-更糟。IQCODE对痴呆症的敏感性为69%至100%，特异性为80%至96% [41]。

利用电子病历系统(RMRS)，我们将在基线和整个研究期间收集几个感兴趣的数据点。首先，RMRS将允许我们收集入院原因、疾病严重程度(APACHE II) [42]，合并症数量(Charlson Comobidity Index) [43为每名参与研究的患者提供的数据。我们还将收集住院时间(ICU和总住院时间)、死亡率和与医院相关的后果。我们之前定义了与医院相关的后果，包括:有记录的跌倒患者的数量，使用物理约束，拔出静脉管或导尿管等损伤，任何预定或观察到的重新插管，以及压疮。这些将通过rmr、直接日常观察和电子病历的回顾性审查来评估。谵妄相关医院并发症的这一定义先前已被使用和发表[44，45]。

所有药物的使用，包括重点干预相关药物(抗胆碱能药、苯二氮卓类药物和氟哌啶醇)将通过GOPHER计算机化订单输入系统以及McKesson药物管理系统进行监测。McKesson系统在病人床边使用，并收集每种药物的管理。此外，McKesson能够通过记录整个给药期间的开始时间、停止时间和滴注速率来监测连续输注的药物。

在我们的研究中，不良事件将被定义为受试者中任何不愉快的医学事件，而不考虑因果关系的可能性。受试者同意并参加研究后，将收集不良事件。如果受试者在知情同意文件签署(录入)后出现不良事件，但受试者尚未开始接受研究干预，则该事件将被报告为与研究药物无关。记录入组后至出院前发生的所有不良事件。在研究入组至出院期间，符合严重不良事件(SAE)标准的不良事件将作为SAE报告给当地IRB。如果氟哌啶醇因不良事件而停药，研究人员将记录导致停药的情况和数据。本研究的严重不良事件是研究人员认为与研究药物有因果关系的任何不良医学事件，并导致以下任何一种情况:危及生命的状况(即立即死亡的风险);严重或永久残疾、长期住院或数据安全监测委员会确定的重大危险。受试者停止研究后发生的严重不良事件将不被报告，除非研究者认为该事件可能是由研究药物或方案程序引起的。研究者将根据事件与研究药物的时间关系来确定事件与研究药物的相关性，以及考虑到受试者的临床病程、既往医疗状况和伴随用药，事件是否出乎意料或无法解释。

尽管氟哌啶醇被广泛用于治疗谵妄，但它并未被FDA批准用于此类用途，其治疗效果尚不清楚。虽然我们的研究在短时间内(7天)使用低剂量(每天1.5 mg)氟哌啶醇，但在研究期间将监测其QT间期延长和锥体外系症状(EPS)的潜在不良影响。该研究将通过患者检查和图表回顾来监测以下与运动相关的不良反应:肌张力障碍、无运动障碍、假性帕金森病、运动障碍和抗精神病药恶性综合征。研究人员将使用辛普森-安格斯[46]和Barnes Akathisia [47来监测运动相关的影响。

计划分析

数据分析

我们将进行意向治疗分析，以检验干预对主要结局的影响。未计划中期分析因疗效而提前终止。为了正式测试干预的潜在危害，在预计的428名可评估受试者中，使用O'Brien-Fleming边界，在完成0.25、0.5和0.75后，将使用拟议的初级分析方法进行3次中期分析，研究完成时总体显著性水平为0.05。

为了测试干预对谵妄严重程度的影响，我们将使用随机化后第8天的DRS-R-98严重程度评分的主要结局。测试干预对第8天DRS-R-98严重程度评分的影响的主要分析将是以基线评分为协变量的协方差分析(ANCOVA)，在测试并消除任何干预与基线评分的相互作用后。如果存在显著的相互作用，我们将以基线DRS-R-98严重程度评分的平均值测试干预效果。我们将使用最后一次观察到第8天的DRS-R-98作为一项分析的主要结果。对于敏感性分析，我们将使用不同的方法来估算缺失数据。例如，我们将缺失的第8天DRS-R-98严重程度评分与第8天之前因谵妄出院或死亡的患者的记录最差评分相关联。对于住院但在第8天因任何原因无法评估的患者，我们也可以插入他们之前和随后的DRS-R-98严重程度评分来估计缺失的第8天评分。

我们还将使用混合效应模型检验干预对重复测量DRS-R-98严重程度评分的影响。第8天效应的适当对比将用于证实初步分析中的ANCOVA结果。该分析将提供额外的信息，从谵妄在ICU发作的严重程度的时间过程，有或没有干预。

为了检验干预对谵妄持续时间的影响，我们将使用双样本t检验和Wilcoxon秩和检验来比较各组在随机化后的前8天内无昏迷和无谵妄天数。在对患者特征进行多元回归控制的同时，进一步检验干预效果。在第8天之前死亡的患者将被计算为没有昏迷或没有谵妄。出院后的所有日子我们都算为没有昏迷和精神错乱。

对于次要结局，如死亡率和并发症等二元测量，将使用逻辑回归来检验干预效果，并在适当时控制协变量。使用非参数检验(如Wilcoxon秩和检验)和可以控制协变量的半参数生存分析，将住院和ICU住院时间等高度偏倚的结果进行组间比较。

数据安全监控委员会

将成立一个数据安全监测委员会(DSMB)，由五名成员组成，他们不参与研究的规划或执行。DSMB将负责监督研究患者的安全，并确保在整个研究期间收集适当的样本。在完成计划研究样本的25%、50%和75%的数据收集后，委员会将审查相关的安全数据。在这些安全性分析期间，DSMB将根据观察到的研究干预效果提出继续或终止研究进展的建议。

我们的研究中有一些值得解决的局限性。首先，在患者水平随机分配研究对象存在污染的可能性。医生可能会照顾两组患者，因此可能会根据研究建议改变行为。其次，我们没有设计研究来确定三种药物干预措施中哪一种对结果贡献最大。基于我们之前对e-CHAMP的经验和其他显示小效应的谵妄试验，我们选择仅评估联合药物干预的影响。最后，研究干预的影响可能受到低剂量氟哌啶醇的使用和对抗胆碱能药物和苯二氮卓类药物使用没有绝对限制的限制。使用低剂量氟哌啶醇是我们对谵妄治疗的现有文献的解释的结果[16]。

尽管存在这些局限性，我们的研究将为缺乏关于谵妄成人医院护理的文献提供有价值的信息。首先，它提供了一个集中的干预针对当前理论的神经递质失衡认为发生在谵妄。其次，它提供了一个机会来研究多组分干预不仅对谵妄持续时间的影响，而且对谵妄严重程度的影响，直到最近才有研究报道。第三，干预使用了一种新颖的交付方法，在订单输入时提供建议，这在ICU环境中最实用，因为护理速度最快。

考虑到谵妄对急性和长期预后的影响，建议的干预可能会带来一些好处。这可能会导致一个通用的计算机订单输入程序的发展，这可能会提高目前的医疗保健系统在照顾患有谵妄的住院成年人时的安全性。我们的干预也可能通过减少谵妄的天数来减少医疗保健的利用率和当前医疗保健系统的成本。此外，成功的谵妄干预也可以帮助医生为患者提供更好的护理，并增加他们对使用信息技术作为帮助患者的工具的信任。

ICU:重症监护病房;GABA: -氨基丁酸;IRB:院校审查委员会;WMH: Wishard纪念医院;特派团:医疗特护病房;SICU:外科重症监护病房;CCU:冠状动脉重症监护病房;PICU:渐进重症监护病房;RASS: Richmond激动镇静量表;CAM-ICU:重症监护病房混淆评估方法; CDSS: computerized decision support system; eCHAMP: enhancing care of hospitalized older adults with memory problems; PMD: Pharmacologic Management of Delirium; RMRS: Regenstrief Medical Record System; SAA: serum anticholinergic activity; ACB: anticholinergic cognitive burden; SCCM: Society of Critical Care Medicine; DRS-R-98: Delirium Rating Scale revised 1998; IQCODE: Informant questionnaire on cognitive decline in the elderly; APACHE: acute physiology and chronic health evaluation; SAE: serious adverse event; EPS: extrapyramidal symptom; ANCOVA: analysis of covariance; DSMB: data safety monitoring board; ER: emergency room

该试验由美国国立卫生研究院拨款R01AG054205-02资助。资助机构在研究设计、收集、分析、数据解释、稿件开发或决定是否提交稿件发表方面没有任何作用。

作者及单位

1. 美国西拉斐特普渡大学药学院药学实践系

   诺尔·坎贝尔

2. 印第安纳大学老龄化研究中心，印第安纳波利斯，美国

   诺尔·L·坎贝尔，萧丽慧，马拉兹·A·布斯塔尼

3. 注册律师协会，Inc.，印第安纳波利斯，美国

   Noll L Campbell, Tiffany Campbell, Anthony J Perkins, Siu L Hui, Greg Abernathy, Mohammad Zawahiri和Malaz A Boustani

4. Wishard健康服务，印第安纳波利斯，美国

   诺尔·坎贝尔和杰森·崔克

5. 美国印第安纳州印第安纳波利斯印第安纳大学医学院医学系

   Babar A Khan, Mark Farber, Siu L Hui, Greg Abernathy, John Buckley, Regg Sing和Malaz A Boustani

6. Richard L. Roudebush退伍军人管理医疗中心，印第安纳波利斯，美国

   马克。法伯

7. 美国印第安纳州印第安纳波利斯印第安纳大学健康中心

   诺尔·坎贝尔

相应的作者

对应到诺尔·坎贝尔．

相互竞争的利益

作者宣称他们没有竞争利益。

作者的贡献

所有作者已阅读并同意稿件。所有作者都参与了研究设计和稿件开发。

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