单独综合中药治疗膝骨关节炎:一项随机对照试验的研究方案

背景

随着老年人数量的增加，膝骨关节炎(OA)被认为是导致全球慢性残疾的主要公共卫生问题。在中国和越来越多的世界范围内，许多膝关节骨性关节炎患者正在使用补充和替代药物，包括草药、草药贴片、针灸和推拿等来缓解症状。然而，从系统综述或随机对照试验(RCT)中收集的证据只证实了针灸对骨关节炎疼痛的管理。亚博ag出账秒到此外，上述中医方法通常是综合使用的。本试验旨在比较中医单独综合治疗膝关节骨性关节炎与其他单一治疗的疗效，作为平行随机对照。

方法/设计

5家教学医院将参与本次随机对照试验。500名参与者，每所医院随机分配100名，接受口服中草药(抗骨刺胶囊)、外用中草药贴片(富妇紫金贴片)、针灸、推拿和单独结合的中医方法。个体化的中医治疗方法包括口服抗骨刺胶囊的基础治疗、推拿、针灸和根据患者症状严重程度的草药贴片。

这些干预措施为期4周。主要结局指标是使用西安大略麦克马斯特大学骨关节炎指数(WOMAC)自我报告的总分。次要结局指标包括患者和研究者对治疗反应的整体评估、患者和研究者对OA状况的整体评估、WOMAC疼痛、僵硬和身体功能子量表、简短形式36 (SF-36)和通过综合征问卷测量的OA状况的中医评估。统计分析将采用混合模型和敏感性分析。

讨论

该试验旨在验证一个假设，即单独综合的中医方法比单独使用的四种治疗方式更有效。本研究的主要局限性是缺乏安慰剂对照和双盲。

试验注册

中国科克伦中心ChiCTR-TRC-00000176

骨关节炎(OA)是关节炎最常见的形式，是一种慢性退行性关节疾病，主要影响中老年人。骨性关节炎的特征是整个关节的一系列病理改变，包括软骨丧失、骨重塑、滑膜液分泌过多、关节囊肿胀、滑膜炎症(滑膜炎)、骨髓病变、肌肉无力和萎缩，导致骨增厚，形成骨生长或骨刺，干扰关节运动[1，2］．

从系统综述中收集的证据表明，似乎相对安全的草药可能是一种急需的替代品，值得进一步关注[3.］．目前中国治疗OA的药物包括:口服镇痛药，如对乙酰氨基酚、布洛芬，以及外用制剂，包括西药和中药产品。针灸和推拿也被用于骨性关节炎的治疗。虽然上述中医方法在临床经验和病例报告中被认为是有效的，但高水平的证据很少被报道。

关于中草药治疗膝关节骨性关节炎的疗效和成本效益的数据有限。根据中医理论，骨性关节炎被称为痹证(痛阻)，这意味着四肢或关节遭受疼痛和功能障碍;草药疗法长期以来一直是标准治疗方法。这种草药可外用，也可口服。抗骨刺胶囊是地黄和肉苁蓉的提取物，是一种用于对症治疗骨关节炎炎症和疼痛的传统中药。最早的报道是Liu回顾了抗骨赘胶囊治疗1000例OA的疗效[4］．我们之前的研究支持其在OA疼痛管理中的疗效[5］．

复方紫金贴剂含有主要从紫金皮、黄金子和大黄中提取的活性成分，在中国也被广泛用于治疗OA。根据中医理论，复方紫金贴剂适用于治疗因“寒湿”、“经络不通”、“血瘀”等证引起的局部关节疼痛、肿胀、麻木、活动困难等。

推拿和针灸、草药一样，都是中医的重要组成部分。推拿，古称“安揉”或医学按摩，通常是指医生用手通过推、揉、滚、扳、拨等各种形式的推拿手法，对病人的体表进行按摩，达到疏通经络，促进气血流通的目的。推拿被认为是一种自然疗法和手工疗法。它不同于捏脊、整骨和动员，因为推拿是在中医基础理论的指导下使用的。在患有骨性关节炎的替代护理消费者中，最常用的治疗方法是按摩疗法(57%)[6］．一些报告记录了类似的按摩疗法对治疗膝关节骨性关节炎有效[7]，但对近期试验的系统回顾未能证实其疗效[8］．

在许多亚洲国家和西方国家，针灸是一种非常流行的治疗骨性关节炎的方法。系统综述和随机对照试验支持针灸治疗骨性关节炎疼痛的有效性[9，10］．

OA的优化管理需要根据人体的不同体质采取个性化的方法[11］．本研究的中医个体化方法是在上海中医药大学附属曙光医院15年的临床实践中形成的。该方法包括口服中草药的基本治疗，以及根据患者症状的严重程度使用不同的推拿、针灸和草药贴片。

因此，我们开展了这项研究，比较中医个体化综合方法、中药抗骨刺胶囊、复方紫金贴片、针灸和推拿在短期对症治疗膝关节骨性关节炎中的疗效。我们假设中医综合疗法在单独使用时比口服药物、外敷贴片、针灸或推拿四种治疗方法更有效。

研究设计

本研究是一项前瞻性、五中心、平行组、随机对照的中医个体化治疗膝关节骨性关节炎的疗效和安全性研究。在给予知情的书面同意后，患者将接受为期四周的治疗。获得中国Cochrane中心伦理批准，编号:ChiCTRCTET2008-9。

参与者

所有根据美国风湿病学会(ACR)标准患有疼痛性膝骨关节炎的38至75岁门诊病人[12将被放映。其他纳入和排除标准详见表1．

随机化

将从符合条件的患者中招募500名患者，每所医院100名。通过中国中医科学院建立的全球多中心在线随机化设施，将他们随机盲分到5个不同的治疗组http://210.76.97.192:8080/cjbyj/．

干预

在第0天(第1次来访)，患者将开始使用草药、草药贴片、针灸、推拿或综合疗法进行治疗。第14天，患者将返回进行临时访视(访视2)。第28天，患者将进行最终访视(访视3)。因此，治疗时间为4周。

口服草药

该组受试者每日服用抗骨刺胶囊(批准号:Z10980006，江苏凯尼恩制药有限公司生产)5.25 g。

局部应用草药贴片

该产品为复方紫金贴片(批准号:Z19991106，由上海莱氏制药有限公司生产)，将在睡前涂抹于研究选择的右膝或左膝上，并在涂抹约8小时后(不超过12小时的暴露时间)取出。每天在日记中记录贴片的位置(右膝或左膝)和涂抹和取出贴片的时间，以便遵守规定。

推拿治疗

操作将根据既定的标准操作程序(SOP)进行(表2）.

针灸

针灸将根据先前报告的SOP进行[13，14］．

个体结合的中医方法

方法包括口服抗骨刺胶囊的基础治疗，并根据患者症状的严重程度，采用不同的推拿、针灸和草药贴片治疗。不同的中医单项综合疗法列于表左栏3.．治疗组合(表中称为“入路含量”)3.)的使用取决于表右列所列的WOMAC特性3.．基线WOMAC决定了初始治疗，试验后期持续的WOMAC决定了该试验后续持续的治疗。

所有组的患者都允许对乙酰氨基酚作为突发性疼痛的救援药物，剂量为500毫克，每天最多2克。每周使用抢救药物不应超过3天，且不应在随访后48小时内服用。每次访视时，将清点退回的药片。

质量保证

为了确保治疗的高水平和按照试验方案进行，负责推拿和针灸应用的治疗师将参加为期两天的治疗方案交付培训研讨会。还将向他们提供书面协议和标准化录音文件。此外，为患者提供的所有治疗都将被仔细记录。虽然实施治疗的患者、研究人员和治疗师不会被盲化，但那些评估患者主要终点和次要终点的人对患者的治疗分配将被盲化。调查人员、治疗师和评估人员是不同的人。

端点

该研究的主要疗效终点为安大略省西部和麦克马斯特大学OA指数(WOMAC) [15第14天和第28天的总分。

次要疗效终点为:i)患者对治疗反应的总体评估;ii)患者OA状况的整体评估;iii) WOMAC疼痛、僵硬和身体功能分量表;Iv)研究人员对治疗反应的全球评估;v)研究者对OA状况的整体评估;vi)通过证候问卷测量OA病情的中医评估(表2)4）;(七)SF-36评估。

安全评估

在整个研究过程中，将记录自发报告的不良事件。每次就诊都会监测生命体征。实验室检查包括血液学、血液化学和尿液分析将在第0天和第28天进行，并根据需要进行重复。所有不良事件的强度、与试验药物的关系以及所采取的措施都将被记录。所有不良事件(包括皮肤刺激报告)将被跟踪，直到事件发生。

样本大小

样本量计算基于已发表的数据[5，14，16］．中西医结合、抗骨刺胶囊、复方紫金贴剂、针灸推拿治疗前后WOMAC评分的平均差异分别为11 (SD = 5)、12 (SD = 6)、9.34 (SD = 4.09)、10.17 (SD = 3.85)、8.89 (SD = 4.32)。利用这些数据，我们估计420例患者足以在0.05 α水平下给予0.8功率。考虑到退出的情况，我们计划招募500名患者。

分析计划

中国中医科学院生物识别与临床数据系统部将负责本研究的数据管理和统计分析。

对连续变量采用方差分析(ANOVA)，对分类变量采用卡方检验，对治疗组的人口统计学变量和基线变量进行比较。如果某一特定类别的预期受试者数量足够小，则将使用费雪精确检验来代替卡方检验。

疗效分析

主要疗效分析将基于完整的分析集，定义为所有具有基线和至少一次基线后疗效评估的随机受试者。OA试验容易出现与治疗相关的退出(例如，反应不充分或不耐受)，因为这种退出不是随机的，因此标准的归责方法不适用。因此，我们将进行如下所示的敏感性分析，将缺失的数据推演到越来越不利的程度，以探索主要结果是否仍然成立。作为支持性分析，疗效也将基于每个方案集进行评估，在完整分析集中定义的患者没有严重违反方案。基于WOMAC的总评分和子量表评分的统计比较将使用重复测量混合模型，其中治疗、天数、中心和基线值作为协变量。主题内协方差结构将被假定为非结构化的。将包括逐日治疗和逐日基线的相互作用，以便比较每个评估时间点的治疗差异以及各时间点的平均值。治疗差异及其95%置信区间将从该模型估计。同样的方法将用于分析骨性关节炎患者整体评估和研究者整体评估。类似的方法将用于患者和研究者对治疗反应的全球评估的分析，但不包括基线协变量和相关的相互作用项。

敏感性分析

在本分析中，过早退出试验的患者(或因其他原因未包括在完整分析集中的患者)的缺失数据是通过从完整的患者数据中随机抽取产生的，然后按如下所述进行调整。分析描述了一种情况，通过主要疗效分析，治疗a在统计上显著优于治疗B。治疗效果为治疗A中WOMAC变化与治疗b中WOMAC变化的差值。称之为治疗效果差值。研究四种场景，分别对应治疗效果差值损失的25%、50%、75%、100%。提前停止A治疗的患者，将从A治疗结束者中随机抽取(带替换)确定其WOMAC变化值，然后将这些值向下调整1/8*D, 2/8*D, 3/8*D，然后4/8*D，对于1^圣, 2^nd3^{理查德·道金斯}，和4^th分别的场景。B组退出者的随机抽取值将按相同的因素依次向上调整(1/8*D, 2/8*D, 3/8*D，然后4/8*D)。因此，这四种场景是:

#1-假设损失25%的治疗效果;这是最不不利的情况。

#2-假设完井作业效果损失50%。

#3-假设完井作业效果损失75%。

#4-假设损失100%的治疗效果;这是最不利的情况。

由于分析涉及随机变量，因此将重复100次，以便更好地估计平均值和近似95%置信区间。

将根据重复测量混合模型和敏感性分析进行以下治疗比较:i)第0天、第14天和第28天的比较;ii)第14天和第28天的平均值的比较，使用模型框架内估计的第14天和第28天的时间平均值;iii)所有治疗后天数的平均值的比较，使用模型框架内估计的第14天和第28天的时间平均值;iv)所有统计检验将是双面的。主要终点和关键的次要终点将被测试。

数据完整性和管理

数据将以电子方式存储在一个安全且有限制访问的数据库中。数据传输将被加密，任何能够识别个人的信息将被删除。

撤军

当同意被撤销时(请求确定最终退出访问WOMAC评分的许可除外)或无法联系或找到参与者时，将被视为参与者退出试验。如果发生这种情况，将不再进行进一步的评估。参与者不会因违反规程而退出试验。应将不良事件引起的停药与反应不足引起的停药区分开来。受试者因严重不良事件退出时，必须按照报告要求报告严重不良事件。

监控

试验将由一名项目经理监督和监督。项目经理将访问每个站点，检查试验程序，确保数据质量并监测试验方案的遵守情况。

这项研究最大的局限性是缺乏安慰剂对照。值得注意的是，这项试验的目的不是评估所使用的治疗方法的疗效，而是证明单独结合的中医方法优于单独的单个成分。这一目标源于临床经验。这些疗法的组成部分已经使用了几个世纪。中医在中国已有2000多年的历史，通常被称为“一法一治”。然而，即使根据OA的不同特征，建议采用单独的治疗方法，也没有证据表明它优于单独使用的治疗成分。

在OA试验中，统计学上显著的结果可能是由于退出模式，而不是真正的治疗效果，因此我们试图在停药时收集数据，以便更好地比较完成和停止治疗的患者。此外，我们正在使用停药患者的估算数据进行正式的敏感性分析，以确定在完成者中看到的部分或全部治疗效果差异在退出患者中消失的情况下，阳性结果是否仍然是阳性的。据我们所知，这是第一个在慢性症状性疾病中明确指定这种类型的敏感性分析来解决试验退出的试验。

我们的结果将以招募的人群为条件，我们招募的患者，在视觉模拟量表(VAS)上要求疼痛强度为20毫米或以上，与没有这种限制的患者相比，对治疗的反应可能更大或更小。例如，最近的研究表明，在OA患者中使用“耀斑”来定义试验资格，平均而言，改变了对治疗的反应[17］．另一个限制是没有双盲。虽然在本设计中很难进行双盲，但我们对进行评估的临床医生进行盲法，以减少可能的偏倚。该研究也缺乏长期随访和评估。然而，本研究中选择的持续时间与急性骨性关节炎发作一致;这项研究足够长，可以记录一种治疗方式的快速开始，其疗效持续4周。尽管不鼓励使用急救药物，但该方案仍规定了急救药物。

OA的诊断是根据客观的放射学标准，排除感染或痛风，结合病史和体格检查进行诊断。WOMAC指数是一个经过验证的量表，使用24个参数来评估髋关节或膝关节的OA，重点是疼痛、僵硬、身体功能、社会功能和情绪功能[18，19］．本研究的设计既符合全球临床研究标准，也符合中医评估疗效和安全性的标准。中医治疗的一个重要指导原则是按“证”用药。证候与病名不同，它是用中医方法对患者整体情况的症状资料进行总结分析。它可能不仅包括局部症状(这是疾病的一部分)，还包括全身症状。鉴于不同人全身情况的差异，骨性关节炎作为一种疾病，其证候自然不同。骨性关节炎在中医上又被称为痹证、韦证、甘肾奎虚证、金脉郁直证等[20.］．

WOMAC问卷详细描述了OA的局部症状，而综合征问卷更强调身体的整体情况。因此，本研究结果也可为OA不同阶段(轻、中、重度)的WOMAC证候分析与中医证候的相关性提供信息，有助于中医方法预测OA的严重程度。

鉴于本研究中使用了针灸、推拿两种手法，患者对治疗的依从性和反应对治疗效果至关重要。WOMAC子量表分析将提供关于哪种OA症状(疼痛、僵硬或功能)对哪种治疗更敏感的信息。由于这是一项东西方结合的研究，结果测量既包括OA症状，也根据中医理论进行全身中医评估。与许多其他OA试验一样，我们也纳入了标准生活质量测量，SF-36 [21，22］．

(OA):

骨关节炎

(RCT):

随机对照试验亚博ag出账秒到

(中医):

中医

(WOMAC):

西安大略麦克马斯特大学骨关节炎指数

(SF-36):

短小精悍的36

(ACR):

美国风湿病学会

(SOP):

标准操作流程

(血管):

视觉模拟尺度。

作者感谢Kent Johnson博士在敏感性分析和写作协助方面的深刻建议。国家自然科学基金项目(NO: 81072830)、上海市重点学科项目(NO:T0303)、国家十一五科技发展计划项目(NO: 2007BAI20B033)资助。

作者及隶属关系

1. 上海中医药大学附属曙光医院骨科研究所，上海市浦东新区张横路528号，邮编201203

   曹跃龙，詹宏生，庞健，刘婷，郭朝清，时银宇

2. 上海交通大学附属瑞金医院骨科，上海市瑞金二路197号，200025

   李飞跃

3. 广东中医药大学附属广东中医院骨科，广东省广州市大德路111号，510120

   徐Shaojian

4. 北京市朝阳区花家地大街100102，中国中医科学院望京医院骨科

   高京华

5. 山东中医药大学附属医院骨科，山东省济南市文化西路42号，邮编250011

   徐占旺，李刚

相应的作者

对应到詹鸿盛．

相互竞争的利益

作者宣称他们之间没有利益冲突。

作者的贡献

ZHS和CYL构想了该研究，并参与了设计和协调。CYL、LFY、XSJ、GJH、XZW、LG、PJ、GCQ和LT进行了研究。CYL和SYY撰写并修改了手稿。所有作者都对要提交的版本作了最后的批准。

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