人参C.A Meyer根提取物对中度慢性阻塞性肺病(COPD):一项随机对照试验的研究方案

背景

慢性阻塞性肺疾病(COPD)损害生活质量并导致过早死亡。慢性阻塞性肺病患者肺功能进行性恶化，日常活动能力下降。人参在中医中用于治疗呼吸道症状已有数千年的历史。一些使用人参治疗COPD的对照临床试验显示出有希望的临床效果，但这些研究通常规模较小，并且存在一些潜在的偏差，这促使研究需要严格设计。

目的

本研究的目的是评估人参C.A Meyer(人参)标准化根提取物缓解症状的治疗价值和安全性，重点是改善中度(II期)COPD FEV1/FVC < 0.7和FEV患者的生活质量(QoL)₁50% - 80%的预测。

方法

本文描述了一项随机、多中心、双盲、安慰剂对照、双臂平行临床试验的设计。澳大利亚墨尔本的两个试验点将按比例随机分配168名参与者，接受人参胶囊(100毫克)或匹配的安慰剂，每天两次，持续24周。主要结果将基于三份经过验证的生活质量问卷:圣乔治呼吸问卷(SGRQ)、简式健康调查(SF-36)和COPD评估测试(CAT)。次要结局是基于肺功能测试，缓解药物的使用和加重频率和严重程度。安全性终点包括血液测试和不良事件报告。意向治疗将应用于所有数据分析。

讨论

这项研究的结果可能会导致慢性呼吸道疾病，特别是COPD的新的治疗发展。该方案也可以指导其他研究人员在未来开展高质量的草药临床试验。

试验注册

澳大利亚和新西兰临床试验注册(ANZCTR):ACTRN12610000768099

慢性阻塞性肺疾病(COPD)是全球发病率和死亡率的主要原因[1］．目前估计其在成年人群(≥40岁)中的患病率约为10% [2慢性阻塞性肺病在全球死亡原因预测中排名第三^{理查德·道金斯}到2030年[3.］．慢性阻塞性肺病被广泛认为是一种可预防的疾病，但由于持续吸入有害物质，特别是香烟烟雾，在可预见的未来，慢性阻塞性肺病预计将成为个人和卫生保健提供者的主要负担。由于可逆性和进展有限，轻度症状可发展为严重症状，特别是如果持续吸烟和症状管理不善。即使在戒烟后，个人也会经历进行性气流限制和呼吸短促、慢性咳嗽、产生痰和生活质量受损。因此，COPD的早期诊断和治疗可以减少症状恶化、疾病进展的可能性，并改善总体结果[4］．

慢性阻塞性肺疾病全球倡议(GOLD)将慢性阻塞性肺疾病的严重程度分为四个阶段，轻度(I期)、中度(II期)、严重(III期)和非常严重(IV期)。分类是通过使用支气管扩张剂后1秒强迫呼气量(FEV)进行呼吸测量来确定的₁)及其与强迫肺活量的比率[5］．COPD的所有阶段，从轻度到非常严重，都与生活质量受损有关[6］．

目前还没有治愈慢性阻塞性肺病的方法。由于其不可逆的性质，传统治疗主要是为了控制和缓解症状，并预防并发症。常用的治疗方法包括支气管扩张剂、皮质类固醇(用于重症病例)和抗生素(用于病情加重)。然而，这些治疗只能产生适度的肺功能增加，并与一系列不良反应相关[7，8］．随着对COPD相关细胞和分子机制的进一步了解，目前正在研究一些新的治疗方法，包括促炎介质拮抗剂、蛋白酶抑制剂和磷酸二酯酶4 (PDE4)抑制剂[8］．然而，对于迄今为止开发的药物，其临床用途受到不良反应的限制[8，9］．

目前国际公认的指南建议使用短期或长效支气管扩张剂对COPD进行对症治疗[5］．在支气管扩张剂的基础上加用吸入性类固醇常规治疗仅适用于症状较严重的FEV患者₁预测< 50% (GOLD III期和IV期)且反复恶化[1］．虽然在社区中通常用于轻中度COPD患者(GOLD I期和II期)，但不建议这类患者吸入类固醇[5］．正是在这组有症状的中度患者(GOLD II期)中，他们经常吸入类固醇，但没有任何益处的证据，但有白内障和骨质疏松等长期副作用的风险，我们在这项重要的临床研究中寻求一种替代和安全的治疗方法。

越来越多的人对治疗COPD的补充和替代药物感兴趣和使用。澳大利亚最近的一项研究表明，近六分之一(17.3%)的COPD患者使用过某种形式的草药制剂[10］．尽管慢性阻塞性肺病患者越来越多地使用草药疗法，但没有足够的证据支持常规使用草药疗法。

人参是一种重要的中草药，已经使用了数千年。最近已鉴定出具有药理活性的成分，其中最显著的是人参皂苷[11］．这些成分对COPD的潜在相关活性包括抑制促炎介质和细胞因子[12]，减少氧化应激[13]，抗蛋白酶特性[14]及抬高营地[15］．人参除了具有药理活性成分外，还具有极好的安全性，患者能够很好地耐受[16］．

最近一项评价人参配方治疗稳定期COPD的系统综述显示，有希望改善肺功能和生活质量的证据。纳入的研究存在某些方法上的弱点[17然而，这些令人鼓舞的结果提示需要严格设计的高方法学质量的随机对照试验(rct)。亚博ag出账秒到

本研究的目的是评估人参C.A Meyer(人参)的标准化根提取物在缓解症状方面的治疗价值和安全性，重点是改善中度(GOLD II期)COPD (FEV)患者的生活质量₁/FVC < 0.7, FEV₁50% - 80%预测)。为了实现该目标，将回答以下问题:1)在改善生活质量和/或改善呼吸功能方面，人参的标准化提取物是否对中度COPD患者产生有益影响/缓解症状?2)在中度COPD患者中，标准化人参提取物是否减少了常规症状缓解药物的使用?3)经过6个月的治疗和6个月的随访，人参提取物对中度COPD患者的有益作用发生的时间过程和持久性如何?4)人参提取物对中度COPD患者有哪些不良反应?

设计

这项研究是一项随机、多中心、双盲、安慰剂对照、双臂平行临床试验，将标准化人参提取物与安慰剂进行比较。本研究的设计将按照《赫尔辛基宣言》和《良好临床实践指南》规定的原则，将严谨、现代的临床研究方法与指导中医在临床实践中适当使用的理论相结合。报告将以CONSORT语句为指导[18，19]，包括有关草药的干预扩展[20.］．

澳大利亚墨尔本的两家医院将按照1:1的比例将168名中度COPD患者随机分配到人参组或匹配的安慰剂组。符合条件的参与者将登记52周，总共需要参加6次访问。试验分为三个阶段，4周的磨合;确保参与者COPD临床稳定，24周治疗;服用人参胶囊或安慰剂胶囊，24周随访1）.

研究持续时间

持续招募的时间最长为21个月(2010年10月至2012年6月)，或抽取168名随机样本。

主题

将通过当地广告和医院门诊部和全科诊所的医生转诊招募168名参与者。有兴趣的参与者可致电或发电子邮件到相应地点的试验协调员以获取进一步信息。参与者信息和同意书将被发送给有兴趣的个人，以便他们在安排第一次访问之前阅读。

参与试验的纳入标准

1. 1）

   男女年龄40至80岁(含);2)戒烟者(至少在参加试验前三个月停止吸烟)，并同意在整个试验期间不吸烟;3)满足GOLD定义的中度(II期)COPD诊断标准，即支气管扩张剂后肺活量、FEV₁/FVC < 0.7, FEV₁50% - 80%预测;4)临床稳定，即在试验开始前至少4周没有经历慢性阻塞性肺病急性感染性加重;5)符合肺气虚或肺脾气虚中医诊断标准;6)提供书面知情同意书。

排除标准

1. 1）

   吸烟者;2)被诊断为alpha的个体₁抗胰蛋白酶缺乏症;3)过去三个月内有哮喘、慢性全身感染或炎症病史;4)在研究期间怀孕、哺乳或打算怀孕的妇女;(五)患有心、肝、肾等严重疾病的;6)不能充分进行肺活量检测的;7)长期服用免疫抑制剂或免疫刺激剂的;8)对人参制品有过敏史者;9)目前正在使用含人参产品或在过去三个月内使用过人参产品的;10)目前正在使用抗凝血药、抗高血糖药或单胺氧化酶抑制剂抗抑郁药的;11)在研究开始后三个月内进行了肺部康复治疗，或打算在研究期间进行肺部康复治疗。

申请资格的初步筛选将于第一次探访及四周的试运行期间进行。在这段时间后，如果适宜性继续存在，参与者将被随机分配到两个治疗组之一，人参或匹配的安慰剂。持续的适宜性要求他们临床稳定，在磨合期间没有经历慢性阻塞性肺病急性感染性加重，并且支气管扩张剂后肺活量测定值保持在中等(II期)范围内。不符合初步标准的个体将不会被随机抽取，他们的试验将停止。参与者自我报告的呼吸道症状、吸烟状况、当前药物和其他医疗状况将在基线和全程记录。

除了由医生进行的常规COPD诊断外，参与者还必须符合肺气虚或肺脾气虚的适当中医证候分类。由注册中医进行诊断，只有患有这两种症状之一的人才会被纳入研究。

道德

本研究已获得参与中心相关的当地人类研究伦理委员会(HRECs)的批准。对研究方案的任何修订都将提交HRECs批准。HREC参考编号:Austin Health HREC/10/Austin/8 (H2010/03892)， Eastern Health E90/0910和RMIT University E31/10。

临床试验通知已提交给澳大利亚治疗用品管理局(TGA)(奥斯汀卫生部门的CTN编号为2010/0449，东部卫生部门的CTN编号为2010/0419)。

随机

所有符合条件的受试者将使用计算机生成的两种不同大小的块随机序列进行随机分组，并按部位分层。处理分配编号将输入单独密封的不透明信封，并提供给每个站点。随机分组时，参与者将抽取一个信封。每个信封包含一个数字，该数字隐藏在治疗分配中。在研究完成之前，随机顺序和分配将对所有研究对象、研究人员、调查人员和药剂师保密。分配清单将由密码访问文件保护，并由独立的非调查人员保存。在紧急医疗情况下，可以识别出个人的随机编码和分组分配。

样本大小

样本量的计算基于COPD受试者生活质量变化的效应量，这是一项最常用的长效beta随机对照试验₂-肾上腺素能受体激动剂(沙美特罗)[21］．在这项研究中，圣乔治呼吸问卷(SGRQ)的平均分变化显著较高(p治疗组(-6.8±13.2)明显高于安慰剂组(-1.4±11.7)[21］．对于拟议的研究，为了在人参提取物组和安慰剂治疗组之间实现类似的80%幂和5%双尾显著性水平的差异，估计每组需要84名受试者的样本量，即总共168名受试者。意图-治疗分析将应用于最小化因退出而产生的偏差。

治疗

C.A Meyer(五加科;亚洲人参或摘要)将使用根提取物作为治疗。人参和匹配的安慰剂(即外观、味道和气味相同)将作为100毫克凝胶填充的软胶囊口服，每天两次，共24周。标准化人参提取物和匹配的基于乳糖的安慰剂将根据瑞士Ginsana SA的良好生产规范(GMP)生产。人参提取物将标准化为含有4%的人参皂苷。将对批次的包装和内容物进行常规质量控制检查，以确保处理和存储遵循GMP程序的稳定性和质量。人参的剂量是参照以前的临床试验确定的，适用于相同的适应症[22，23]，以及制造商的建议。本产品已被澳大利亚TGA (ARTG 14987)列为草药。

在整个试验过程中，参与者将根据需要提供缓解症状的药物，短效β - 2激动剂沙丁胺醇。为了监测服药依从性，参与者将被要求在带回家的日记中记录这种使用。参与者将被要求归还他们忘记服用的胶囊，以便与日记进行核对。

在整个试验过程中，参与者将被建议不要服用某些COPD药物。等;短效抗胆碱能，长效β - 2激动剂，茶碱，吸入皮质类固醇(ICS)和ICS/ β - 2激动剂组合。对于晚期COPD患者和反复发作的患者，建议使用ICS [1］．允许使用长效抗胆碱能药物。

如果病情恶化，治疗将由患者自己的医生/医疗保健提供者决定，研究人员将记录所有相关细节，包括药物治疗，作为次要结果。该试验将急性加重定义为至少持续2天的两种主要症状，如呼吸困难加重和痰脓性、痰量增加或两者同时存在，或任何单一的主要症状加上一种以上的轻微症状(上呼吸道感染、不明原因的发热、喘息加重)[24］．

结果

主要结果测量将通过使用三份有效的自我管理问卷评估生活质量的改善。

• 圣乔治呼吸问卷(SGRQ)

• 健康简表调查(SF-36);而且

• COPD评估试验(CAT)

参与者将在每次访问时完成三份问卷，共6次(第0、4、16、28、40和52周)。(表1）

次要指标包括疗效和安全性。

肺活量测定法测定FEV的肺功能₁和FEV₁/ FVC比率。

使用缓解药物短效支气管扩张剂(β - 2激动剂沙丁胺醇)

病情加重的频率、性质和严重程度

急诊科介绍和医生访问

全血检查及肝肾生化检查

不良事件报告

在每个位点使用SpiroUSB™(CareFusion)和Spida5进行肺活量测定^®软件每个工地将统一执行例行校正和标准作业程序。参与者将被要求在每次来访时进行肺活量测定，共6次(第0、4、16、28、40和52周)。建议参与者在进行肺活量测试前数小时内不要使用呼吸道药物。每次访问将进行两组测量，分别是支气管扩张剂前和支气管扩张剂后(吸入沙丁胺醇400 μg后)。

任何不良事件都将记录在试验记录中，并由试验协调员和呼吸内科医生进行随访直至完成。不良事件细节将使用6分制进行评分，0 =无，1 =轻微，2 =轻微，3 =中度，4 =严重，5 =极其严重。在整个试验过程中，参与者可以随时报告不良事件，并将收到相应的建议。严重不良事件将在领导HREC指定的时间范围内报告给评审HREC和现场HREC。

在整个研究期间(52周)，试验协调员将联系参与者通常的治疗医生，记录表现和恶化的相关数据。

为了协助记录结果和药物依从性，受试者将在试验期间每天完成参与者日记。他们将被要求记录试验药物和缓解药物的使用情况，以及他们在试验期间开始使用的任何新药。

参与者可在任何时间以任何理由退出研究而不承担任何后果。只有在医学上不安全的情况下，调查人员才会撤回他们。辍学生将不会被补上。

统计分析

试验数据将由独立的生物统计学家进行分析，该生物统计学家对受试者的分配不知情。主要结局指标:治疗组和安慰剂组参与者的SGRQ、SF-36和CAT评分将在基线、治疗开始(4周)、治疗中期(16周)、治疗结束(28周)、中期随访(40周)和随访结束(52周)时进行评估。将使用适当的统计包(如SAS)来分析数据。意向治疗分析将采用最后观察结转(LOCF)方法。以基线为协变量的协方差分析将用于评估两组在每个时间点治疗结果的差异。为了纠正第1型错误的夸大风险，将使用Ludbrook等人建议的多种比较程序[25，26］．在试验期间使用缓解药物将作为统计分析的协变量来调查其对结果测量的影响。已经成立了一个数据安全监测委员会，以评估试验的进展，特别是安全端点。

这项临床试验将建立在先前使用人参治疗COPD改善生活质量的随机对照试验和系统综述的基础上[17，22，23］．它由一个多学科和国际合作团队设计，将采用一种新颖的方法，将严格的RCT方法和理论结合起来，指导中医在临床实践中适当使用。

该试验将为人参根提取物改善生活质量和肺参数(如FEV)的有效性和安全性提供关键的临床数据₁植被覆盖度。这项研究的结果可能会导致一系列慢性炎症性疾病，特别是慢性呼吸道疾病的新的治疗发展。

2012年底或2013年初。

阵营:

环磷酸腺苷

猫:

慢性阻塞性肺病评估试验

慢性阻塞性肺病:

慢性阻塞性肺疾病

卡通:

临床试验通知

FEV₁：

1秒内用力呼气量

FVC:

强迫肺活量

GMP:

良好生产规范

黄金:

慢性阻塞性肺病全球倡议

HREC:

人类研究伦理委员会

集成电路:

吸入糖皮质激素

LOCF:

最后的观察结果结转

NHMRC:

国家卫生和医学研究委员会

PDE4:

磷酸二酯酶4

生命质量:

生活品质

个随机对照试验:

随机对照试验

此生:

皇家墨尔本理工学院

情景应用程序:

统计分析软件

SF-36:

简写健康调查

SGRQ:

圣乔治呼吸问卷

TGA:

治疗用品管理。

本研究由国家卫生与医学研究委员会(NHMRC)的项目资助(项目资助号:616609)、澳大利亚国家补充医学研究所的种子资助以及广东省中医科学院、广东省中医院的国际研究资助资助。

试验药物和安慰剂由瑞士Ginsana SA公司提供。

作者及隶属关系

1. 澳大利亚维多利亚州邦多拉RMIT大学健康科学学院和健康创新研究所(HIRi)中医学科

   薛查理，约翰娜·L·舍吉斯，安东尼·L·张，方哈里和大卫·斯托瑞

2. 澳大利亚维多利亚州海德堡市奥斯汀医院呼吸和睡眠医学系

   克里斯托弗Worsnop

3. 伊利诺伊大学芝加哥分校药学院药物化学与生药学系，IL, 60612，美国

   哈利方

4. RMIT大学数学与地理空间科学学院，澳大利亚维多利亚州邦多拉

   克利夫·达·科斯塔

5. 澳大利亚维多利亚州盒子山医院和莫纳什大学呼吸内科

   Francis CK Thien

相应的作者

对应到薛查理．

相互竞争的利益

作者宣称他们之间没有利益冲突。

作者的贡献

该项目由CX发起并开发。他对方案的设计、研究和开发做出了贡献。JS, AZ, CW, HF, DS, CDC和FT，对试验方案的开发做出了贡献。所有作者都阅读并批准了最终的手稿。

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