用精神分析和认知疗法改善情绪(IMPACT):一项务实的有效性优势试验，旨在调查专门的心理治疗是否能降低中度至重度单极抑郁症青少年的复发风险:一项随机对照试验的研究方案

背景

在开始治疗24周后，多达70%的中度至重度单相重性抑郁症青少年对心理治疗加氟西汀(20- 50mg)有反应，症状减轻，社会功能改善。约20%无反应的患者出现耐药，30%有反应的患者在2年内复发。不同心理疗法的具体疗效以及影响复发风险的调节因子和介质尚不清楚。心理治疗的成本效益和安全性评估仍然很差。

方法/设计

用精神分析和认知疗法改善情绪，IMPACT研究将确定与专业临床护理相比，认知行为疗法或短期精神分析疗法在减少复发方面是否更优越。该研究是一项多中心实用有效性优势随机临床试验:认知行为疗法包括20个疗程超过30周，短期精神分析心理疗法包括30个疗程超过30周，专科临床护理包括12个疗程超过20周。我们将招募540名患者，每组随机抽取180名。患者将在6周、12周、36周、52周和86周进行重新评估。本研究的方方法方面包括系统招募、明确的纳入标准、评估的可靠性检查和评级转移控制、独立于治疗团队且不考虑随机化的研究评估人员、治疗意图分析、使用远程数据输入的数据管理、质量保证措施、高级统计分析、手册治疗方案、治疗师的坚持和能力检查以及成本效益评估。我们还将确定恢复和/或复发的时间是否由大脑结构和功能的变化以及进入时所选择的遗传和激素生物标志物所调节。

讨论

本临床试验的目的是确定专家心理治疗是否有减少青少年单相重性抑郁症复发的具体效果，从而减少治疗对社会的成本。我们还期望能够利用心理治疗经验、神经成像、遗传和激素测量来揭示哪些技术及其方案可能对哪些患者最有效。

试验注册

当前对照试验亚博ag出账秒到ISRCTN83033550

初次抑郁发作往往发生在暴露于当前慢性心理社会逆境和急性不良生活事件的脆弱个体中[1- - - - - -3.］．然而，复发性障碍的后期发作与较少的外部压力有关，这表明即使外部逆境减少，抑郁发作史本身也可能增加进一步患病的风险[4，5］．在青少年时期经历过抑郁发作的人在成年后复发和复发的风险更高[6］．青少年时期的MD病史与随后在成年生活中出现的人格障碍和药物滥用有关[7，8］．至少30%的成人情感障碍始于青春期，因此减少发作时间和复发风险不仅可以减少短期发病率，还有助于预防晚年的抑郁状况和自杀行为[9］．在青春期的任何时候经历抑郁发作对年轻人、他们的家庭、学校以及最终对国家的国内生产总值都是一种重大的健康和经济负担[10，11］．此外，在西方世界，成年人生活中的抑郁是导致雇主收入损失的主要原因之一。因此，通过对早期发作的适当治疗和降低复发和复发的风险，找到改善治疗和降低复发和复发风险的方法，将对个人和公共卫生具有重大优势。目前，大约十分之一的CAMHS病例被确定为患有抑郁症，因此将治疗努力集中在这一严重群体上，可能会在成年后产生显著的临床和公共卫生效益[12］．

治疗青少年抑郁症

英国的一项随机研究表明，即使是在完全积极治疗6个月的青少年患者中，结果也是中等的;只有20%完全康复，30%达到一定程度的缓解，另有30%有大量残留症状，20%对治疗完全没有反应[13］．对明显足够的治疗和良好的提供和接受的反应不一致的可能原因有很多，包括治疗剂量不足，不依从性高于测量值，不正确的治疗选择，未能筛选出具有治疗抵抗特征的参与者和对当前可用治疗方法有抵抗的患者。

认知行为疗法(CBT)已被广泛研究，并显示在短期内可有效治疗轻度和中度抑郁症[9，14］．最近关于治疗中度至重度抑郁症发作的研究表明，氟西汀联合CBT在12周时的短期结果比单独CBT产生更大的临床改善[15，16］．12周时对SSRI类药物有抵抗的抑郁青少年，如果与CBT一起开处方，改变使用不同的SSRI类药物，可能会出现显著的临床改善[17］．最近一项对治疗研究的短期(6-12周)结果的荟萃分析表明，将CBT添加到足够剂量的SSRI中对临床特征没有统计学改善，但在改善社会功能方面有统计学益处[18］．到目前为止，还没有针对抑郁症青少年的研究确定任何心理治疗对随后复发和中期(即治疗后12 -18个月)复发风险的有效性。

一项针对参加临床服务的中度至重度抑郁症年轻人的小型研究表明，患者可能在出院后3个月内开始复发，即使是那些完全康复的患者，在接下来的5-10年里，约50%-70%的患者将复发，一小部分患者在生命的第三个十年里从未得到缓解[19］．

现在有越来越多的证据表明成年人的心理动力心理疗法[20.，21]包括明确显示STPP治疗抑郁症成人疗效的证据[22- - - - - -25］．然而，相对较少的研究测试了心理动力心理治疗对儿童的有效性，现有的有效性证据大多基于相对小规模的研究[26］．图表回顾研究[27对在安娜弗洛伊德中心接受长期(平均24个月)心理动力治疗的763名患者(包括65名重度抑郁症的儿童和青少年)的研究表明，在治疗结束时，超过75%的患者表现出可靠的功能改善，没有抑郁症状。在转诊时控制损伤水平后，治疗强度和治疗时间均预测缓解，也证明了明确的剂量-反应关系。一项针对9岁至15岁轻度至中度抑郁症儿童和青少年的精神动力心理疗法与家庭疗法的小型实用有效性试验表明，两种疗法在短期内同样有效，其中一种的缓解率为70% [28]和另外两项欧洲研究证明了心理动力疗法对抑郁症儿童和青少年的有效性[29，30.］．

专家临床护理(SCC)是指在许多但不是所有的英国门诊儿童和青少年心理健康服务(CAMHS)中常规管理的积极治疗过程。专家临床护理通常是通过一个多学科团队提供的，不像CBT和STPP在英国绝大多数CAMHS中都是可用的。这种治疗方法最近已被编入手册，现在正被传授给在精神卫生服务部门工作的精神卫生从业人员[31］．到目前为止，还没有研究调查SCC单独或与其他心理治疗的疗效或有效性。然而，在CAMHS诊所进行的唯一一项英国青少年抑郁症随机对照试验表明，SCC联合氟西汀与SCC联合氟西汀和CBT在治疗28周时产生缓解一样有效[32］．这一发现支持了先前的研究，如果需要抗抑郁药，SCC可以作为一种心理治疗选择氟西汀，因为一些接受SCC的病例似乎在没有药物治疗的情况下进入缓解期。

最后，人际心理治疗(IPT)是一种对话治疗，其原则源自STPP(如治疗关系发展，关注此时此地)和SCC(现实世界中的问题解决和促进同伴群体关系)，已被证明对患有轻度至中度抑郁症的儿童和青少年有效，这表明相对简短的，积极的心理治疗，不关注扭曲或异常的认知加工治疗，确实能够缓解抑郁症状，至少在短期内改善社会功能[33］．

总之，现在有大量的数据表明，3种积极的专家心理治疗(CBT, STPP, IPT)来自不同的理论角度，要求治疗师接受提供治疗的特定方式的培训，在至少50%的抑郁青少年中，在短期内缓解抑郁症状和改善社会功能方面是有效的。SCC有可能具有治疗急性抑郁发作的类似特性，但还有待证明。相比之下，没有证据表明该年龄段的急性抑郁症的成功治疗通过降低复发和复发风险具有长期益处。

目前的随机对照试验的设计首先是为了确定i)对中度至重度抑郁症青少年进行心理治疗是否会降低复发和复发的风险，如果是的话，ii)在治疗开始12和18个月后，哪种治疗最有可能降低复发的风险。本文描述了试验的设计，我们将如何实施方案和分析结果。

概述

“用精神分析和认知疗法改善情绪”(IMPACT)研究是一项务实的、预防复发优势的随机对照试验。该研究比较了三种干预措施:短期精神分析心理疗法(STPP)、认知行为疗法(CBT)和专家临床护理(SCC)，用于治疗在英国参加CAMHS常规诊所的青少年中度至重度抑郁症。任何组的患者均可接受氟西汀20- 50mg作为治疗的一部分，以减轻临床症状和改善当前发作的社会功能。如ADAPT研究所示，SSRI的使用将遵循英国NICE指南[32］．这项研究将在三个地区进行:东盎格鲁，一个有300万人口的农村地区，有4个城市，每个城市有大约10万人口;北伦敦，一个人口密集的伦敦大都市区，有大约400万人口;英格兰西北部，有大约400万人口，其中大约100万生活在农村，另有300万居住在曼彻斯特市大都市区的北部和中部地区。参与者将从大约18个CAMHS常规诊所招募，每个地点有6个诊所。研究设计将产生的结果将告知在短期(12周)和长期中期(即36、52和86周)哪种治疗方法在减轻症状和改善功能方面最有效，以及哪种治疗方法最具成本效益。主要结果变量是86周时抑郁症复发，通过青少年自我报告和当前精神状态的研究评估来衡量。治疗将在通常的诊所环境下进行，由在三种模式中每种模式中接受过培训和专业知识的工作人员进行。治疗师不会交叉模式，因此他们只会提供他们有资格的治疗。

目标

目的探讨心理治疗在降低青少年重性抑郁症持续和/或复发方面的临床效果。特别是，为了确定CBT或STPP的专家个体心理治疗是否比SCC更有效地降低治疗开始后86周的复发风险。我们将检验一个主要优势假设，即STPP和CBT在降低复发风险方面都比SCC独立更有效，以及一个辅助假设，即STPP比CBT更有效。

调查心理治疗的成本效益，特别是确定专科治疗的额外费用是否因改善效果和/或减少使用卫生和社会护理服务而合理，随访86周。

合格标准

入选标准

11到17岁

目前DSM-IV诊断为中度至重度障碍的单相重度抑郁症。

排除标准

广泛性学习困难或广泛性发育障碍

怀孕

目前正在服用另一种可能与SSRI相互作用的药物，无法停止这种药物。

药物滥用

双相I型、精神分裂症和饮食障碍的初步诊断

没有其他排除将作出，以确保样本是多样化的和有代表性的情况下，NHS CAMHS采取的治疗。

招聘和基准程序

从招募到研究结束，参与者的流动情况如图所示1．

研究团队将在每个试验地点接触当地的CAMHS，并向工作人员介绍这项研究，允许他们提出问题并熟悉试验的目标。随后，在这些诊所工作的临床工作人员将对潜在参与者进行识别和初步筛查，然后照例转诊到CAMHS专家。在许多情况下，当潜在参与者被转介到某项服务时，参与初步评估的临床医生也将是在诊所提供治疗的工作人员。在评估时，临床医生将被要求完成一项抑郁症筛查工具(见附录)，该工具专门用于协助转介到IMPACT。一旦确定了潜在的参与者，临床医生将邀请年轻人和他们的护理人员参加试验。如果他们感兴趣，他们的详细信息将被传递给研究小组。

然后，研究人员(结果评估员，OA)将与参与者联系，然后安排一次初步会议，邀请参与者签署一份同意书。所有的研究基线评估将由两名研究人员在平行会议上对年轻人及其护理人员进行。在此之后，研究人员将确认参与者是否符合诊断和其他进入标准。如果是这样，参与者将被随机分配到其中一个治疗组。研究人员将继续对治疗方案的分配视而不见。

尽量减少偏见的随机程序和方法

在获得同意并进行基线评估后，将分配试验ID。随机分组将按年龄、性别、地区及情绪及感受问卷(MFQ)得分进行分层[34］．随机分配到治疗组将由试验协调员在线完成，从而确保分配的隐蔽性。有关治疗分配的信息将被转发给诊所管理员，后者将负责为参与者分配治疗师。为了尽量减少因了解治疗分配而产生的偏见，将采用以下策略:a)结果评估员将对治疗分配视而不见;b)结果评估者和治疗师之间不会直接沟通(如果有的话);c)结果评估者将被要求猜测给予了何种治疗，以便在分析中检查可能的偏倚影响;d)所有结果评估员的访谈都将被录音，并随机抽样，按独立的评分重新评分。如果盲视被打破，所有后续评估将由另一名评估员进行。

计划的干预措施

IMPACT是一项务实的优势试验，旨在评估可用于标准NHS实践的治疗方法。因此，将采用综合治疗方案。这些是基于通常的临床实践，并已为试验开发。使用治疗方案的理由是:a)方案有助于将治疗方法传播到临床实践;B)它们有助于规范治疗师之间和跨场所的干预;和c)它们构成了对干预的依从性的录音分级的基础，从而确保干预得到了适当的给予;重要的是d) SCC组的治疗师不给予CBT或STPP干预。这三种治疗将以不同强度进行，强度由研究期间的总疗程数确定。每项治疗的疗程数如下:SCC 12次个人疗程加最多4次家庭/婚姻疗程，为期20周;STPP 30次疗程加6次家长疗程，为期30周;CBT 20次个人疗程加最多4次家庭/婚姻疗程，为期30周。

专科临床护理(SCC)

SCC将包括在严重病例中使用氟西汀的心理社会管理方案:该程序将是一个最长20周的治疗疗程，其中前8周的第一次疗程为6次。如果没有得到缓解，将延长心理社会治疗6个疗程，并补充氟西汀。试验治疗结束时间为第一次治疗开始的第20周。如果需要，内容将包括与患者及其父母和兄弟姐妹的对话方式。治疗将强调以行动为导向、以目标为中心和人际活动作为治疗策略的重要性。我们不会关注改变认知，消极的认知驱动行为也不会被解构。最后，将不会对患者进行持续的分析，以确定其症状的无意识起源。学生将在个人活动、社会行为和学业方面提供建议，并关注家庭困难等紧迫的痛苦事件。将继续关注心理教育，即抑郁症是什么/共病诊断/它有多常见/它的性质和典型病程/它如何影响青少年和他们周围的人。更详细的关注将集中在青少年的任何急性不良生活事件的后果。 Up to 4 family or marital therapy sessions for parents will be given where required within the 20 week period. Liaison with external agencies and personnel e.g. teachers, social care and peer group will be undertaken. Specific advice will be given on mental and physical hygiene. Helping oneself through engaging in pleasurable activities and diminishing solitariness will be strongly enforced.

SCC不会使用与无意识动机和行为分析相关的认知或反思技术，也不会使用具体的行为策略。重症患者在6次疗程前可能需要氟西汀。如果添加氟西汀，将进行医疗评估并记录。为ADAPT研究开发的标准方案将被使用，其中试验剂量为10mg，持续48小时，然后是20mg。如果在2-4周内没有改善，可将剂量调整至最大60mg (ADAPT研究的中位剂量为30mg，范围为20mg - 50mg)。心理和药物治疗的不良事件和副作用都将被记录。

短期精神分析治疗(STPP)

试验中使用的STPP的形式，反映了在英国儿童心理健康服务中实践的心理动力学工作方法，已经为这项研究编写了手册。本手册借鉴了其他心理动力学工作者的工作[35]，包括由玛丽·罗兹和朱迪思·特罗威尔在塔维斯托克诊所开发的手册(未出版)，英国目前大多数执业STPP治疗师都在塔维斯托克诊所获得了培训。本治疗手册专门针对患有抑郁症的年轻人的STPP，最近在一项多地点试验中得到了验证[28］．IMPACT手册结合了STPP的各个方面，主要侧重于帮助年轻人克服发展问题的技术，使用支持和表达策略，重点关注有严重心理问题的儿童的发展迟缓和扭曲。STPP手册概述了解释无意识冲突的重要作用，但也广泛使用了现代依恋理论和内部工作模型的概念。该干预旨在阐述和增强青少年依恋关系的不良心理模式的一致性，从而提高他们的情感调节能力[36］．STPP的全面实施还包括在治疗手册的指导下与父母或护理人员并行工作。STPP将每周交付，为期30周。根据SCC使用的方案，严重病例可添加氟西汀。

认知行为疗法(CBT)

本试验中的CBT疗法是基于为成人开发的CBT疗法，并已调整为包括父母参与和针对青少年的特定技术。CBT是一种积极的言语治疗，它基于客户当前问题及其相关的前因、沉淀和维持因素的个人表述。这个公式被分享给客户(和他们的父母)。

CBT的典型特征是强调“协作经验主义”，明确、有形和共享的目标和清晰的结构化会话。通常治疗有许多阶段，包括评估，心理教育到抑郁症的认知行为模型(例如思想，感情和行为之间的联系)，监测方法的引入(例如情绪，行为和思想监测)，行为激活和活动安排，联系思想，感情和行为，识别和挑战消极的自动思想，发展和加强适应性思想和复发预防策略。已经开发了具体的技术来支持治疗，并对改变保持参与和乐观。在治疗过程中引入的主题在治疗过程之外通过客户在两次治疗之间完成的任务进行扩展和支持，并在每次后续治疗中进行回顾。方案的实施是灵活的;通常情况下，它可能包括每周12次治疗，然后是8次双周治疗，直到治疗结束。CBT可以单独提供给青少年，也可以提供给父母和年轻人，这是由配方决定的。

评估和结果测量

为了最大限度地提高结果评估的临床有效性，这些评估将使用多种方法和来源在多个领域进行。

IMPACT评估电池

面试

重度抑郁症及共病-学龄儿童(6-18岁)情感性障碍及精神分裂症量表(k- ssad - pl) [37］

在整个治疗试验中监测自杀不良事件-哥伦比亚自杀严重程度分级量表(C-SSRS)[38］

儿童和青少年精神障碍的结果-儿童和青少年国家结果量表(HoNOSCA)[39］

DSM-IV边缘性人格障碍-边缘性人格障碍Zanarini评定量表(ZAN:BPD)[40］

临床整体印象量表[41］

服务使用-儿童及青少年服务使用表[42，43］

自我报告

抑郁、焦虑、强迫和反社会行为症状的自我报告测量，以及整体自尊——年轻人问卷(YPQ)，包括情绪和感觉问卷(MFQ)，修订的显性焦虑量表(RCMAS)，莱顿强迫量表(LOI)的简写，罗森伯格自尊量表(RSES)及反社会行为检查表，该检查表共有11项，源自DSM-IV《品行障碍临床标准》行为检查表问卷[34，44- - - - - -46］

对低落情绪的反应-反刍反应量表[47］

自我伤害和冒险行为-青少年冒险和自我伤害量表[48］

基本情绪-差异情绪量表(DES-IV)[49］

与抑郁有关的经历-抑郁经历问卷[50］

对抑郁的认知脆弱性-抑郁状态检查表[51］

家长教育-阿拉巴马州家长教育问卷[52］

生活事件-生活事件问卷[1］

人格-新五因素量表[53］

与健康有关的生活质量- Euroquol (EQ-5D) [54］

现时友谊满意度-友谊问卷[55］

症状强度-症状清单(SCL:90)[56］

工作联盟-工作联盟清单-简写(WAI-S)[57］

青少年综合量表(AIM)、HCAM - Hampstead儿童适应量表及适应量表[58］

家庭功能[59］

入场时基因和激素检测

在基线时，所有参与者将被要求在醒来时、醒来后30分钟和连续两天在22时再次收集唾液样本，用于皮质醇测试。皮质醇水平在血浆和唾液之间以及脑脊液和血浆之间都有很好的相关性[60］．这两天的水平将被平均，以减少每天变化的影响。该程序和检测方案将在36周评估时重复。进一步的唾液样本将收集在基线进行DNA提取，以测试基因变异的调节作用。第一个假设是确定血清素能基因(包括试验等位基因5-HTTLPR (rs25531)和5-HT2A (rs7997012)的个体差异对治疗反应的影响。

我们将测试5-HTTLPR s等位基因、5-HT2A G等位基因和高皮质醇是否预测i)缓解时间ii)复发时间iii)对特定治疗方式的差异反应。自然主义研究表明，抑郁青少年早晨皮质醇水平较高与抑郁发作持续时间较长有关，而与出现时的严重程度和共病无关[61］．由于较高的皮质醇会损害对先前积极事件的记忆检索，我们预测，分配给认知行为疗法和精神动力疗法的参与者的皮质醇水平会比分配给专业临床护理的参与者下降得更大。这是因为SCC的临床重点是缓和负面环境和规定行动策略(如更多的社交和同伴小组会议)，而不是改变内部认知。我们将测试36周时皮质醇的变化是否与86周时复发风险的降低有关。

与情感和认知相关的大脑区域的结构和功能

与其他精神病理相比，迅速出现的证据表明，与年轻人的情感性障碍相关的独特神经结构异常[62］．还有证据表明，预测复发风险的神经功能涉及视觉皮层区域异常以及更经典的边缘-额皮层网络[63］．然而，迄今为止还没有研究将神经成像技术纳入抑郁症青少年的大型随机对照研究。在这项试验中，我们将测试治疗前抑郁症患者的结构和功能差异是否会降低复发的风险。我们将测试抑郁症期间杏仁核、前扣带和内侧前额叶皮层之间的连通性差是否在治疗后恢复。我们预测，那些在治疗开始后36周仍表现出较差的连通性的人，即使他们报告的抑郁症状较轻，复发的风险也将最大。我们将测试在这些任务中，情绪价脸知觉、记忆、行为抑制和视觉皮层活动变化的功能缺陷是否能够独立于结构缺陷预测36周复发的风险。

为了实现这些目标，我们将在东安格利亚地区招募120名参与者(每个治疗组40人)进行磁共振成像研究。在随机分组后接受CBT的40人中，将在36周时进行第二次扫描。此外，40名年龄和性别相匹配且无抑郁史的对照组将只被扫描一次。

结构MRI数据集(t1加权和双回波序列)将用于全脑、多通道分割和基于体素的形态测量，以及通过分片模板图像先验定义的感兴趣的边缘和额叶皮层区域的高分辨率灰质体积估计。弥散张量成像(DTI)数据将被分析用于全脑白质整合的分数各向异性测量和所选轴突束束成像，这些轴突束介导感兴趣的边缘和额叶区域之间的连接。将获得12个扩散加权的有向体积和5个未扩散加权的体积(b = 0)。采集时间约10分钟。

功能MRI (fMRI)数据集将使用回波平面图像(EPI)在执行三个任务期间以2秒的采样时间(TR)描述BOLD对比:一项旨在激活杏仁核和其他边缘区域的面部情绪处理任务，以及两项涉及情绪价刺激的执行和记忆处理的任务，这将额外激活前额叶和内侧颞叶区域。我们还将获得无任务或静息状态参与者的fMRI数据，以研究额边缘回路的内源性动力学和功能连通性。适用于所有功能磁共振成像数据的采集，尤其是在静息状态数据分析中适当控制潜在的心肺紊乱⁵²时，扫描仪将同时记录心电图数据中的呼吸周期和拍间间隔(RR)。所有fMRI数据集的总采集时间约为40分钟。

后续评估

随访评估将在治疗开始后6、12、36、52和86周进行。为了监测治疗的任何不良事件或副作用，研究人员将在整个治疗过程中的每次随访评估中完成不良事件/副作用问卷[13］．请参阅表格1以下是整个试验中每个后续点的计划措施的详细概述。

计划的调查

IMPACT是一项实用的优势试验，比较了SCC、CBT和STPP在减少DSM-IV定义的中度至重度抑郁症青少年复发方面的效果。DSM-IV单极性重性抑郁症患者将被随机分配到SCC、CBT或STPP，由不知道治疗分配的结果评估员在计划的随访点评估结果。

样本量和功率

拟议的试验设计将在三个中心中的每个中心的6个CAMHS中运行，为18个诊所提供至少一名治疗师，每个诊所的每种治疗方式。由于IMPACT将涉及两种以上的治疗方法，因此可以在治疗组之间进行一些比较。我们建议做两个:a)比较CBT和STPP两种单独的专家治疗;和b)个别专家治疗组合将与SCC进行比较。因此，在功率计算中使用2.5%的双尾显著性水平。此外，权力是根据以下每一个比较假设来计算的:优势，等价或非劣势。假定自我报告MFQ上的5分是最小的临床重要差异。根据ADAPT试验的结果，这大约是MFQ量表从基线到28周变化的25% [13]，相当于在量表33个项目中的5个项目上提高了1分[13］．ADAPT试验[15]在后续评估中，MFQ的SD为14.6，因此5分对应约三分之一(小到中等)的标准化效应量，以及约25%的治疗之间的不重叠[64］．在ADAPT试验中，基线和28周随访之间的相关性约为0.5，治疗师的组内相关性小于0.01 [15］．在每种治疗方式中有18名治疗师，每个诊所有10名随访患者的情况下，如果治疗师的聚类内相关性不超过0.025，那么比较CBT和STPP的优势分析将超过80%。由于样本量的增加，专家个体治疗(CBT和STPP)与SCC的比较将具有更大的力量。这些功率计算假设是横断面分析，但统计分析将基于使用线性混合模型的纵向数据。这种模型的使用将增加统计分析的力量，因为数据实际上是跨随访时间点共享的。ADAPT在28周时随访92%，这表明招募的样本量约为540例患者。

统计分析方案

所有的分析将根据意向治疗原则进行。治疗组的特征将在基线时描述。初步分析将调查随访数据缺失的模式。主要结局指标(MFQ)和次要指标的统计分析将使用线性混合效应模型对预先指定的预后变量(基线严重程度、治疗中心、共病行为和焦虑障碍、性别和年龄)以及评估时间点进行调整，以估计治疗效果。该模型将包括受试者水平的随机截距和梯度效应，以及治疗师的随机效应。将使用比例优势模型分析有序分类次要结果测量，如CGI量表和自杀性评分量表[65］．按严重程度进行的亚组分析也将使用治疗-严重程度相互作用术语进行。

经济评价

经济评价的目的是评价三种处理方法的相对成本和成本效益。由于STPP和CBT比最佳实践SCC需要更多的资源，它们的提供需要额外的卫生服务资源，而这些资源可以用于其他地方。为了确保这种资源分配具有成本效益，必须证明额外的资源支出是合理的，无论是从减少对其他服务的需求所节省的费用来看，还是从提高效率来看。

经济评价将从社会角度出发，包括所有保健、社会护理、教育和刑事司法部门资源的使用情况，加上参加审判干预会议的家庭费用，以及主要照顾者因子女患病而造成的生产力损失。经济信息将在基线和所有随访点的访谈中使用儿童和青少年服务使用表(CA-SUS)收集，该表由申请人在以前的儿童和青少年心理健康人群研究中制定，并为本研究的目的进行了调整[42，43］．试验干预、SCC、STPP和CBT的数据将从临床记录中收集。

试验干预措施的费用将采用自下而上的成本计算方法计算[66)，包括估计个案的间接处理时间，包括监察，以及详细记录直接面对面的接触。单位成本将根据薪金、雇主实际成本(国民保险和退休金)、服务条件以及适当的行政、管理和资本间接费用等数据计算[67］．国家适用的单位费用将适用于所有其他资源[42，67］．生产率损失将使用人力资本方法计算，即将因病请假天数乘以个人工资。人力资本方法一直受到批评，因为它无法考虑劳动力市场对因病请假的反应，而且倾向于高估生产力损失的真实成本。68］．为了考虑到这一点，将在敏感性分析中探讨生产力损失的影响。

成本效益将在第86周随访时进行评估，并将使用与健康相关的生活质量EQ-5D测量方法根据质量调整生命年进行衡量[54］．初步将透过计算增量成本效益比率来探讨成本效益[69］．从成本和有效性数据中重复重新采样(自举)，然后用于生成两种治疗的平均成本和效果的分布[70]，它可以用来计算每种治疗都是最佳选择的概率，这取决于决策者可能愿意为结果的单位改善支付的可能最大值(上限比率)。将提出成本-效益可接受度曲线，通过绘制上限比率可能值范围的这些概率来探讨不确定性[71］．

道德

该研究方案获得剑桥郡2研究伦理委员会、英国剑桥Addenbrookes医院批准。

青春期后青少年单极重度抑郁症的治疗效果和有效性已经证实，心理和SSRI联合治疗是在短期内建立缓解的治疗选择。无论临床特征如何，大约70%的病例的急性治疗似乎非常令人满意。目前很少有治疗反应不良的临床标记来帮助指导临床医生。严重程度和表现表明恢复时间较长，但不代表治疗本身无反应[72］．相比之下，在这个年龄范围内，非自杀性自伤是抑郁症的常见伴随物，似乎对CBT或SSRIs都没有反应[73］．因此，对于那些表现出自伤的青少年病例来说，持续有害行为的风险增加，这本身就增加了随后自杀想法和行为的风险，使其成为抑郁症的间接风险，可能在治疗反应病例中复发[73］．青少年心理健康服务规划的一个引人注目的观点是，无法指出那些抑郁的年轻人，他们可能表现出持续的抑郁疾病，要么是由于对成年生活的慢性病程无反应和维持，要么是由于目前临床特征中不明显的复发风险。

目前的IMPACT研究不仅旨在提供短期和中长期有效和具有成本效益的治疗信息，而且特别侧重于降低长期复发风险。第二项重要的补充是，其中一个治疗组将首次全面测试短期精神分析心理治疗(STPP)的有效性。比较接受CBT、STPP和SCC的患者的结果将确定SCC和STPP相关的相对临床和经济效益。此外，通过在整个治疗过程中以及在52周和86周收集定期随访数据，我们将能够探索可能影响治疗反应的因素，以及与接受CBT和STPP相关的长期益处。根据各自的临床方案，治疗的长度不同，因此复发的时间将从最后一次治疗开始计算。此外，IMPACT试验将使我们有机会检查每种处理的生产力损失和收益。这将允许对每个分支的治疗成本进行一套计算，从而计算提供一种或多种治疗以防止复发的总体经济效益。

IMPACT也是第一项针对年轻人抑郁症的研究，其中包括对变量的测量，这些变量可以为控制治疗反应的机制提供见解。对成人抑郁症的研究试图建立SSRIs治疗反应的遗传生物标志物。最近对迄今为止发表的三项研究进行了meta分析，共涉及2998名治疗抑郁症的成年人，发现没有一项研究报告的结果具有全基因组意义，这表明需要更大的样本和更好的结果测量[74］．事实上，英国GENDEP研究最近表明，虽然几个与治疗反应相关的遗传信号值得进一步研究，但个体基因对抑郁症的贡献可能只有很小的影响，需要进行非常大的汇总分析来确定它们。IMPACT正在测量神经中间神经表型以及皮质醇水平的基因和个体差异。因此，我们将寻找基因对神经结构和功能以及皮质醇水平的主要影响，以及在进入至36周期间的变化。我们还将探索包括自杀和自伤在内的特定临床表型与其他研究(包括在美国匹兹堡进行的抗治疗抑郁症青少年的GENDEP和TORDIA RCT)靶向的易感基因之间的假定联系[75］．与寻找与临床特征直接相关的研究相比，确定与治疗反应相关的中间表型是否存在遗传调节可能更有可能揭示遗传生物标志物如何运作。

适应:

青少年抑郁症，抗抑郁药和心理治疗试验:ADAPT研究

目的:

青少年综合措施

APQ:

阿拉巴马州育儿问卷

CAMHS:

儿童和青少年心理健康服务

CA-SUS:

儿童及青少年服务使用时间表

认知行为疗法:

认知行为疗法

研究生院理事会:

临床整体印象量表

C-SSRS:

哥伦比亚自杀严重程度量表

描述:

抑郁经历问卷

DES-IV:

差异情绪量表

DSC:

抑郁状态检查表

dsm - iv:

精神健康障碍诊断与统计手册(4)^thed)

EQ-5D:

Euroquol

时尚:

麦克马斯特家庭评估装置

HCAM:

汉普斯特德儿童和适应措施

HoNOSCA:

儿童和青少年国家结果量表的健康

冷藏工人:

增量成本效益比

ID:

识别

影响:

用精神分析和认知疗法改善情绪

IPT:

人际关系心理治疗

K-SADS-PL:

学龄期儿童(6-18岁)目前和终生的情感性障碍和精神分裂症时间表

LEQ:

生活事件问卷

定律:

莱顿强迫症清单

MD:

重度抑郁症

MDD:

重度抑郁症

MFQ:

情绪与感觉问卷

核磁共振成像:

磁共振成像

NEO-FFI:

neo -五因素量表

国民健康保险制度:

国民保健制度

好:

国家临床卓越研究所

办公自动化:

结果评估员

RCMAS:

经修订的显状焦虑量表

个随机对照试验:

随机对照试验

rs:

罗森伯格自尊量表

RTSHIA:

青少年冒险和自残量表

鳞状细胞癌:

专科临床护理

sci:

90:现象清单

SD:

标准偏差

SSRI:

选择性血清素再摄取抑制剂

STPP:

短期精神分析心理治疗

英国:

联合王国

WAI-S:

工作联盟清单-简写形式

YPQ:

青少年问卷

簪:

萨内里尼边缘性人格障碍评定量表

该试验由英国国家卫生研究所卫生技术评估分部资助。这项研究是在剑桥郡和彼得伯勒国家卫生研究合作研究所(CLAHRC)内完成的，目的是领导应用卫生研究和护理。

作者及隶属关系

1. 精神病学系，剑桥大学和剑桥彼得伯勒基金会信托，道格拉斯大厦，英国剑桥特朗平顿路18b

   Ian M Goodyer, Sonya Tsancheva, Raphael Kelvin和Paul Wilkinson

2. 精神病学研究所心理健康经济学中心，盒子P024, De Crespigny公园，英国伦敦

   莎拉Byford

3. 曼彻斯特大学精神科，英国曼彻斯特市牛津路M13 9PL大学广场4楼4.320室

   伯纳德卡·杜比卡和乔纳森·希尔

4. 英国诺维奇东安格利亚大学伊丽莎白·弗莱楼医学、卫生政策与实践学院，NR4 7TJ

   雪莉·雷诺兹

5. 英国曼彻斯特市牛津路M13 9PT，曼彻斯特大学医学院流行病学和健康科学生物统计学组

   克里斯托弗·罗伯茨

6. 塔维斯托克和波特曼NHS基金会信托，塔维斯托克中心，120 Belsize Lane，伦敦，NW3 5BA，英国

   罗伯特高级

7. 英国剑桥，CB2 2QQ，阿登布鲁克医院，Forvie Site，精神科，脑与精神科学单元

   约翰吮吸

8. 伦敦大学学院临床、教育和健康心理学系，钱德勒楼，英国伦敦，WC1E 7HB托灵顿广场1-19号

   玛丽·塔吉和彼得·方纳吉

相应的作者

对应到Ian M Goodyer．

相互竞争的利益

作者宣称他们之间没有利益冲突。

作者的贡献

IG和PF设计了试验和多中心实施，SB完成了健康经济学设计并计算了经济变量的权力，JH RK MT BD和RS与IG和PF一起起草了拨款申请。RK, PW和IG编写了SCC手册，SR编写了CBT手册，RS和MT协助一组儿童心理治疗师专家编写了STPP手册。CR撰写统计和数据分析策略，与IG共同负责数据整理，IG BD PW和ST设计不良事件和副作用量表，与JH MT和PF一起整理措施，ST和IG起草论文，JS和IG撰写神经成像设计，JS设计结构和功能神经成像方案，PW和IG设计并起草遗传和激素策略和方案。所有作者在提交之前都对手稿进行了修改，并批准了提交的草稿。

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