无症状糖尿病患者无症状心肌缺血的检测:一项评估系统筛查有效性的随机试验和荟萃分析结果

背景

大多数指南建议对无症状高危糖尿病患者进行系统性筛查，但与简单控制心血管危险因素相比，该策略的临床获益尚未得到证明。我们试图确定与常规护理相比，转诊无症状糖尿病患者进行无症状缺血筛查是否降低心血管事件的风险。

方法

DYNAMIT是一项在2000年至2005年间进行的前瞻性、随机、开放、盲法终点多中心试验，在法国45家医院的门诊护理中平均随访3.5年。该研究包括631名年龄63.9±5.1岁的糖尿病患者，无冠状动脉疾病证据，且至少有2个额外的心血管危险因素，正在接受适当的治疗。患者被随机分为两组，一组使用自行车运动试验或双嘧达莫单光子发射计算机断层扫描进行无症状缺血筛查(N = 316)，另一组不进行筛查的随访(N = 315)。主要研究终点为各种原因的死亡时间，非致命性心肌梗死、非致命性中风或需要住院或紧急服务干预的心力衰竭。本文还介绍了DYNAMIT和DIAD的元分析结果。

结果

由于招募困难和事件发生率低于预期，该研究过早终止。死亡率方面，98.9%的患者完成了随访，主要研究终点方面，97.5%的患者完成了随访。筛选组中68例(21.5%)患者的沉默缺血检测程序为阳性或不确定。筛查组和常规护理组的主要转归无显著差异(危险比= 1.00 95%CI 0.59 ~ 1.71)。这些结果和DIAD结果的荟萃分析得出了相似的结果，每个终点的置信区间更窄。

结论

这些结果表明，对高危无症状糖尿病患者进行系统性的无症状缺血检测，不太可能对心血管风险通过最佳药物治疗得到控制的患者的硬结局提供任何重大益处。

试验注册

ClinicalTrials.gov:NCT00627783

心血管疾病，特别是冠心病是2型糖尿病患者死亡的主要原因[1，2］．在这些患者中，冠心病通常是无症状的，因此当临床表现明显时，冠心病已处于晚期[3.，4］．因此，大多数指南建议通过压力测试对无症状的高危糖尿病患者进行系统筛查[5，6］．然而，系统筛选成本高昂，且已显示出相当低的产量[3.，7- - - - - -9］．此外，经皮冠状动脉介入治疗(PCI)在非急性冠心病中未显示优于保守治疗[10]，而心血管危险因素的控制已被证明对糖尿病患者有益。因此，对无症状缺血患者更积极的管理模式不太可能转化为明显的好处。因此，我们决定建立一个多中心、双盲、随机、无盲的策略试验:DYNAMIT(你需要评估2型糖尿病患者的心肌缺血吗)，比较系统转诊给心脏病专家评估无症状心肌缺血与常规医疗护理。我们还提出了一项荟萃分析，包括DYNAMIT和DIAD的结果，DIAD是美国在同一时期进行的一项类似研究，并于2009年发表在JAMA上。

病人

这项研究得到了里昂研究审查委员会的批准，并得到了法国卫生部的授权。在医院咨询糖尿病专家的流动患者，如果年龄在55 - 75岁之间，患有2型糖尿病，并且至少存在以下心血管危险因素中的两种:尿白蛋白排泄> 30 mg/L或> 30 mg/24小时，治疗过或未治疗过的高血压，治疗过或未治疗过的血脂异常，外周动脉疾病，短暂性缺血性意外病史，吸烟和过早心血管疾病家族史。有心肌梗死、冠状动脉疾病或卒中史、既往应激试验或心肌灌注显像阳性或近3年内应激试验或心肌灌注显像阴性的患者被排除在外。患者提供书面知情同意书，并向协调中心提供他们的全名、地址和电话号码，以及至少一名亲属的姓名、地址和电话号码。

程序

法国45家医院的糖尿病护理专家通过使用由调查中心分层的中央自动化电话程序，将符合条件的患者随机分为筛查组或常规护理组。在常规护理组，患者根据现行指南进行治疗，但没有转诊给心脏病专家。被分配到筛查组的患者被转诊给心脏病专家，根据法国心脏病学会的规程进行自行车运动测试，系统地检测无症状缺血[11心血管药物冲洗后可能会干扰测试。双嘧达莫单光子发射计算机断层扫描(SPECT)用于无法进行运动测试的患者，运动测试的次最大阴性结果或心电图异常损害了运动测试的解释。由于患者人数较少，SPECT结果显示小缺陷(结果不确定)与明确异常结果(阳性应激试验或中至大型SPECT灌注缺陷)归为一类。随后的检查(如冠状动脉造影)和治疗(如血运重建手术)由心脏病专家决定。

后续

在病例报告表格中输入基线心血管病史和危险因素、心脏检查结果、出院时心血管和抗糖尿病药物。患者出院后由协调中心进行随访，直到研究结束。每六个月通过邮件询问患者自最后一次接触后是否住院过。我们通过电话联系了没有回答的患者。在随访结束时，研究人员被要求完成患者提供的信息。在因确定或可能的心血管原因住院的情况下，与医院和患者的初级保健医生建立联系，记录该事件。随访通过行政生存调查完成。在最后一次接触时，患者被要求列出他们每天使用的所有药物。

结束点

主要终点是各种原因死亡的时间，非致命性心肌梗死(MI)，非致命性中风，或需要住院或紧急服务干预的心力衰竭。次要终点包括主要终点的组成部分，需要住院治疗的不稳定型心绞痛，冠状动脉事件(致命或非致命MI，住院的不稳定型心绞痛，或需要住院或急诊干预的心力衰竭)，以及冠状动脉重建(血管成形术或冠状动脉旁路移植，包括筛查组中第一次沉默缺血检测程序后决定的程序)。所有研究结果均由一个独立的盲法事件委员会判定。

统计分析

预计对照组中22%的患者将在4年的随访中经历主要研究终点(每年5.5%)。与对照组相比，需要3000名患者获得80%的功率来检测主要终点的风险相对降低20%。

分析的是治疗意向。所有报告的显著性水平都是双向的，并在适当的地方报告95%置信区间(95% ci)。根据Kaplan-Meier方法构建时间-事件曲线。通过对年龄、性别和蛋白尿的存在进行调整的Cox比例模型，对研究组的主要终点和冠状动脉事件进行比较。风险比(HR)以其95%置信区间表示。对其他变量进行了适当的卡方或t检验的比较。

荟萃分析

使用PubMed数据库进行了类似DYNAMIT的试验报告的电子搜索，并使用关键字“(“缺血”[所有领域]或“缺血”[MeSH术语]或“缺血”[所有领域])和无症状的[所有领域]and(“糖尿病”[MeSH术语]或(“糖尿病”[所有领域]和“糖尿病”[所有领域])或“糖尿病”[所有领域]或糖尿病[所有领域])和随机对照试验[ptyp]”。在荟萃分析中纳入试验的选择标准如下:在无症状糖尿病患者中随访至少一年，比较筛查与压力试验或SPECT而无筛查的随机试验，以及心血管事件的可用性。

使用EasyMA软件计算和组合事件的相对风险[12，13］．对于每一次比较，结果都以相对风险及其95%置信区间(95% ci)的形式给出。差异的统计显著性由关联p值给出。用Cochrane q检验检验试验间和亚组间的异质性。

资金来源的作用

研究发起者在研究设计、数据收集、数据分析、数据解释或报告撰写中没有任何作用。通讯作者(ML)可以完全访问研究中的所有数据。DYNAMIT小组对提交出版的决定负有最终责任。

研究课程

2000年12月开始招聘。2003年6月中旬，45个研究中心随机抽取了628名患者，在18名参与者中观察到了30个主要终点。因此，考虑到无法弥补的权力不足，研究指导委员会决定在2003年7月11日停止招募。此时，共记录了631例随机分组，其中筛查组316例，对照组315例。随访持续至2005年7月30日(图1)．

624例患者(98.9%)完成了死亡率随访，615例(97.5%)完成了主要研究终点随访。两组主要随访时间均为3.5年。

病人的特点

研究组在基线时就患者特征和心血管危险因素进行了很好的匹配(表2)1)．身体质量指数和糖化血红蛋白浓度的增加，这一人群的病人转到三级保健中心。少数患者有外周动脉疾病、短暂性缺血发作或心力衰竭病史。

出院时的压力测试结果和治疗

在筛查组中，231例(73.1%)患者进行了运动测试，98例(31.0%)患者进行了SPECT。有68例(21.5%)患者在第一步静默缺血检测过程中出现明显异常或不确定。38例(12%)患者行冠脉造影。随后9例患者行冠状动脉成形术，其中7例患者接受至少1个支架，3例患者行冠状动脉搭桥术。

第一次研究随访后出院时的医疗治疗相似，只是筛查组抗血小板药物使用频率更高(表2)2)．根据研究开始时的建议，只有三分之一的患者使用他汀类药物，但大多数患者(70%)使用干扰肾素-血管紧张素系统的药物治疗。45%的患者使用胰岛素提示代谢障碍的晚期状态。

结果

筛查组28例患者至少经历了一个主要终点，对照组26例患者经历了至少一个主要终点2)，组间差异无统计学意义(调整后HR = 1.00;95%CI 0.59 ~ 1.71)。唯一具有显著预后价值的调整参数是尿白蛋白排泄增加(HR = 2.58;95%CI 1.45 ~ 4.58)。与对照组相比，筛查中有较低数量的mi和较高数量的中风的趋势(表3.)，但事件的绝对数量很少。筛查组和对照组分别有13例和15例患者发生冠状动脉事件(HR = 0.77;95%CI 0.37 ~ 1.63)。筛查组和对照组分别有18例和21例患者进行了冠状动脉重建术(p = 0.61)。总体而言，重大心血管事件的绝对风险为每年2.4%。

安全

患者首次住院期间无严重不良事件报告。随访期间发生的不良事件未被记录。

荟萃分析

我们在PubMed上的搜索只得到了一个符合条件的试验，即无症状糖尿病患者缺血的检测[14］．这项研究于2000年启动，包括1123名50-75岁的糖尿病患者，其中561人被分配到SPECT, 562人仅被随访。既往3年内有冠心病病史、压力测试或冠状动脉造影为排除标准。在我们的研究中，SPECT异常(包括小缺陷)的患病率与无症状缺血相同(22%)，无论患者是否有至少两个额外的心血管危险因素。随访时间为4.8年，所有原因死亡的年风险(0.62%)和心脏死亡或非致死性心肌梗死的年风险(0.59%)远小于DYNAMIT(分别为1.27%和0.95%)。

meta分析结果如图所示3.．不幸的是，我们无法从DIAD调查人员那里获得与我们的主要终点相对应的DIAD结果。然而，DYNAMIT的主要DIAD终点(心源性死亡或非致死性心肌梗死)可以被纳入荟萃分析。试验之间未检测到异质性(所有终点p > 0.7)。虽然筛查对非致死性心肌梗死有有利趋势(RR = 0.61 [0.29 ~ 1.29]， p = 0.20)，但对脑卒中有不利趋势(RR = 2.11 [0.96 ~ 4.64]， p = 0.06)，但未发现显著的有利影响。

在这项随机策略试验中，与没有心脏病学调查相比，在无症状的高心血管风险的2型糖尿病患者中系统检测无症状缺血并没有导致在3.5年随访中需要住院治疗的死亡、非致命性心肌梗死、非致命性中风或心力衰竭的发生率降低。在冠状动脉事件发生率和血运重建方面也未发现显著差异。由于患者招募困难导致研究过早中断，该试验的有效性不足，不能排除筛查组主要终点风险降低41%和增加71%的可能性。然而，DYNAMIT和DIAD的元分析，一个非常相似的，稍微更强大的研究，给出了相同的结果，缩小了所有终点的置信区间。遗憾的是，我们无法从试验研究人员那里获得复合终点的DIAD结果。然而，考虑到DIAD研究中这个终点的所有组成部分，很明显，结果将非常接近DYNAMIT的结果。由于测试的次要终点数量多，而且中风与研究程序无关，中风的不良趋势很可能是偶然发现的。

DYNAMIT有几个不可忽视的弱点。首先，这是一个开放的试验，就像所有的策略试验一样，DIAD也是如此。然而，由于缺乏盲法而导致的选择偏倚是不太可能的，因为在给予随机分组之前，中心随机化程序记录了患者的身份。此外，研究者的治疗选择可能受到患者所属群体的影响。事实上，这种偏差是不太可能的，因为两组患者在出院时所接受的治疗非常相似。统计功率不足是DYNAMIT和DIAD的主要缺点。在导致招募困难和我们的试验提前终止的多个原因中，最重要的原因是在符合试验条件的患者中存在检测静默缺血的专业建议，这限制了研究人员的数量，并导致在前三年已经通过运动试验筛查的糖尿病患者的比例很高。这也可以解释为什么尽管保守地纳入了具有2个额外危险因素的患者，但招募的患者的主要事件风险仍低于预期。此外，DYNAMIT是一项学术试验，与针对同一人群的行业赞助试验的竞争阻碍了招聘。值得注意的是，尽管DIAD的样本量更大，随访时间更长，但它只比DYNAMIT强一点点，因为它包括了事件风险低得多的患者。 In fact, only 60% of the DIAD patients had at least 2 cardiovascular risk factors compared with 100% in DYNAMIT.

DYNAMIT的显著特点之一是集中独立随访。只有一小部分患者失去了超过3.5年的随访，尽管该方案不要求患者回来补充处方或进行测试。与患者的联系非常好，那些失去随访的患者在没有通知研究者、他们的主治医生甚至他们的亲属的情况下就搬走了。这些患者也会被经典的随访遗漏。

DYNAMIT和DIAD的研究带来了发人深省的信息。据我们所知，他们是唯一将系统性无症状缺血检测与仅随访有额外心血管危险因素的无症状糖尿病患者进行比较的随机试验。尽管这两项研究都缺乏说服力，但它们都没有表明，在这类患者中，系统筛查沉默性心肌缺血可以比观察性随访做出更好的治疗选择。

我们的发现必须考虑到COURAGE和BARI 2D试验的结果[15，16］．Courage研究中，2287例有心肌缺血客观证据的患者被随机分为PCI和最佳药物治疗组与单纯药物治疗组。4.6年后，研究组在死亡或心肌梗死、死亡、心肌梗死或中风方面没有差异。766例糖尿病患者也得到了类似的结果(危险比= 0.99;95%CI 0.73 ~ 1.32)。在BARI 2D中，2368例同时患有2型糖尿病和心脏病的患者被随机分为两组，一组采用强化药物治疗进行及时血运重建，另一组仅采用强化药物治疗。5年时，两组之间的生存率无差异(血运重建88.3%，药物治疗87.8%，p = 0.97)，心肌梗死或无卒中生存率也无差异(77.2% vs 75.4%， p = 0.70)。因此，当代谢和心血管危险因素得到适当控制时，系统的血运重建术似乎并不能改善2型糖尿病合并冠心病的预后。因此，通过检测隐性缺血来增加无症状糖尿病患者PCI的可及性不能指望改善预后。

对无症状糖尿病患者进行系统筛查的成本很高，而且将他们纳入心脏病人群可能会对五分之一的患者的生活质量产生负面影响，而且没有预期的益处。另一方面，大多数检测结果呈阴性的患者可能会被错误地安抚，不太可能坚持有效的治疗和健康的生活方式。糖尿病无症状患者谁可能受益于筛查仍有待确定。

资金/支持

该试验由Caisse Nationale d’assurance Maladie(法国社会保险)、ALFEDIAM、Aventis、pfizer - park - davis和Servier资助。发起人在研究的设计和实施中没有任何作用;数据的收集、管理、分析和解释;以及手稿的准备、审查或批准

研究人员

指导委员会: X André-Fouët, N巴拉拉克，N丹钦，JM戴维，M Lièvre, P Moulin, J Orgiazzy, M Ovize, M Rodier, C Thivolet

事件委员会: X杜科特，P兰瑟姆，P诺妮

数据安全监察委员会: JP布瓦塞尔，J Ménard, P Passa

协调中心: A. Bissery, J Gillet, M Hervé， M Lièvre, A Mazet

调查人员(通过减少包含的数量):M. Rodier (Nîmes)， V. Rigalleau(波尔多)，F. Penformis (Besançon)， P. Moulin(里昂)，C. Thivolet(里昂)，A. Pradignac(斯特拉斯堡)，M. Daumont(维也纳)，P. Rubin(阿维尼翁)，N. Balarac(圣罗兰杜瓦)，C. Bressot(夏隆Saône)， am勒格里耶(雷恩)，R. Cohen(博比尼)，C. Alessis(马赛)，J.C. Paffoy(布雷斯堡)，A. Schletzer-Mari(拉瓦尔)，C. Ledevehat(内弗斯)，P. Poncelet(海宁-博蒙特)，D. Charitanski(德鲁)，P. Jan(巴勒公爵)，B. Guerci(图尔)，J.P Ruiz(巴诺斯sur Ceze)， V. Durlach(兰斯)，A. Fredenrich(尼斯)，C. Messerschmitt (Pointe à Pitre)， B. CANET(朗格)，A. Fonteille(安纳西)，A. Warnet(巴黎)，M. l . Botiveau-Castry(法兰西堡)，M. Laurent(萨拉特)，B. Verges(第洪)，M. Wagner (Auch)， G. Bolla(戛纳)，M. Escande (Allauch)， B. Lang (Firminy)， C. Dracon (Hennin-Beaumont)， B. Lormeau(喧闹的le Grand)， B. Schmitt(洛里昂)，S. Schneebeli(洛里昂)，J.P. Donnet (Pointe à Pitre)， D. Tater(布雷斯特)，S. Dumoulin(卡奥尔)，M. Marre(巴黎)，S. Picard(第戎)，M. Rochez-Fraibere(戛纳)，M. Uzan(图卢兹)

作者及隶属关系

1. 里昂第一大学，路易·普拉德尔医院，F-69003, UMR 5558，布朗，F-69677，法国

   米歇尔·M Lièvre

2. 里昂第一大学，路易·普拉德尔医院，F-69003, INSERM, U870，布朗，F-69677，法国

   菲利普冰川锅穴

3. 里昂第一大学，法国INSERM，爱德华·赫里奥特医院，U870, IFR 62，里昂，F-69008，里昂，F-69008，法国

   查尔斯Thivolet

4. Carémeau医院，30029,Nîmes Cedex，法国

   米歇尔Rodier

5. Haut-Lévêque维克多-塞加伦-波尔多2大学医院，法国佩萨克，33600

   文森特Rigalleau

6. Jean Minjoz医院，25030,Besançon Cedex，法国

   阿尔弗雷德Penfornis

7. Hautepierre大学医院，F-67098，斯特拉斯堡，法国Cedex

   阿兰Pradignac

8. 里昂1大学，F-69003法国，路易·普拉德尔医院，布朗，F-69677，法国

   米歇尔Ovize

财团

相应的作者

对应到米歇尔·M Lièvre．

相互竞争的利益

作者宣称他们之间没有利益冲突。

作者的贡献

M Lièvre是指导委员会成员，负责该研究的协调、数据管理和分析。他是这篇文章的主要作者，可以完全访问研究中的所有数据，并对数据的完整性和数据分析的准确性负责。

P Moulin是指导委员会的成员，调查员，并参与了文章的写作。

C Thivolet是指导委员会的成员，调查员，并参与了文章的写作。

M Rodier是指导委员会成员和调查员。

V Rigalleau, F Penfornis和A Pradignac是调查者。

M Ovize是主要调查员和指导委员会的成员。他参与了这篇文章的写作。

所有作者都阅读并批准了最终的手稿。

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