四种医学期刊的随机对照试验的回顾，以评估在生活质量结果中使用归因来克服缺失数据

背景

随机对照试验(rct)亚博ag出账秒到被认为是评估医疗保健干预措施的金标准方法，并越来越多地包括生活质量(QoL)指标。如果大量的结果数据缺失，所观察到的结果容易产生偏差。该综述旨在确定是否使用归责法来处理缺失的生活质量结果。

方法

随机选择了2005/6年度发表在《英国医学杂志》、《柳叶刀》、《新英格兰医学杂志》和《美国医学会杂志》上的285项随机对照试验。

结果

61项(21%)试验报告了生活质量结果。6个(10%)报告没有丢失数据，20个(33%)报告丢失≤10%，11个(18%)报告丢失11%-20%，11个(18%)报告丢失>20%。13例不清楚(21%)。61项试验中有19项(31%)的数据缺失。在13个试验中，归责是主要分析的一部分，但在6个试验中，归责是敏感性分析的一部分。12个试验使用了最后结转的值，2个试验使用了多重imputation。除imputation外，最常用的分析方法为协方差分析(10次试验)。

结论

大多数研究没有归因缺失的数据，并进行了完整的病例分析。对于那些对缺失数据进行归因的研究，研究人员倾向于采用更简单的归因方法，尽管有更复杂的方法可用。

随机对照试验(rct)亚博ag出账秒到被认为是循证医学的金标准评估方法。生活质量(QoL)结果越来越多地在新疗法的临床试验中衡量，因为这正成为决策的一个重要因素。常见的生活质量调查工具包括通用问卷，如SF12/SF36 [1]或较短的EuroQoL EQ5D [2］．在适当情况下，还可包括针对特定疾病的问卷。这些结果通常是通过邮寄问卷收集的，因此会有一定数量的数据缺失。如果缺失的数据没有得到充分处理，这可能会导致结果中的潜在偏差。通常会对缺失进行假设，这可能是合适的，也可能是不合适的。

缺失的生活质量数据本身可以提供非常丰富的信息。生活质量数据是患者主观报告的结果，这可能使它比其他结果对缺失的数据假设更敏感。数据缺失可能是因为患者身体状况不佳，无法完成问卷调查或参加访谈。忽略那些没有生活质量信息的患者可能会导致结果偏倚，影响试验结论并最终影响临床实践。因此，尽可能多地利用患者的数据是很重要的。

研究人员处理丢失数据的方法有很多种。例如完整案例分析、可用案例分析、联合建模、模式混合模型以及本文的重点- imputation。简单imputation是用一个合理的替代值代替一个缺失值的过程。常用的程序包括最后结转值(LVCF)，回归和平均imputation。回归和平均归责都可以在种群水平上进行，也可以具体到个体。一种更复杂的方法是多重输入，即输入多个值，创建多个数据集。每个数据集分别进行分析，并将结果合并[3.］．目前的文献推荐这种方法而不是简单的imputation [4，5但研究人员可能会忽视它的优点，因为简单的imputation更容易实现。

本文简要介绍了一些处理缺失数据的方法，但绝不是详尽的。本综述的目的是确定目前研究人员在分析和报告与生活质量结果相关的临床试验结果时采用的归责方法(如果有的话)。本综述是作为一个较大项目的一部分进行的，因此仅限于rct的质量质量结果。在其他研究和其他类型的结果中，围绕缺失数据的问题也将类似。

缺失数据理论

Missingness机制

在任何研究中，都会有数据缺失的原因，这可能与感兴趣的结果有关，也可能无关。在Little和Rubin[]中详细描述了丢失数据的主要机制。3.］．简单来说，完全随机缺失(MCAR)是指缺失与结果(过去、现在或未来)无关。如果缺失与观测数据(结果或其他收集到的数据)有关，则可以假设为随机缺失(MAR)。最后，如果缺失与未观察到的数据有关，就会发生非随机缺失(MNAR)。有两种类型的缺失模式:单调和非单调(间歇)。单调(或终端)缺失数据发生在每次评估时提供响应直到给定时间，然后缺失。如果在观察到的评估之间发生数据缺失，则发生非单调性。

分析方法

处理缺失数据的一种方法是完全忽略它，并进行完整的案例分析。这种方法是最容易执行的，但有可能从分析中移除大部分患者。这种方法有两个主要的缺点，一是它减少了样本量(因此研究的力量)，另外，除非数据是MCAR，否则可能产生有偏差的结果，这可能是一个不切实际的假设。另一种方法是可用的案例分析，在纵向设置中，一个例子是重复测量方差分析，它假设MAR数据。所有提供至少一个系列结果指标的患者都可以纳入。这增加了用于分析的样品的大小。可以利用现有数据计算出给定时间点上的具体治疗差异。其他基于模型的方法包括联合建模、选择模型或模式混合模型[6，7]，其具体内容与本文的研究范围相吻合。

归责

在简单归责法下，用一个单独的替代值代替一个缺失的值。接下来是对增强数据集的完整案例分析策略。简单imputation策略的例子有:最后值结转(LVCF)、平均imputation(根据观测数据计算)、hotdeck(从观测数据中随机选择)和回归(使用数据集中的其他变量)[8，9］．多重输入是指将多个值(例如五个)输入以创建多个数据集的过程[3.］．在每个数据集上执行所选择的分析方法，并将结果组合起来。其优点是它能够执行全案例分析，但反映了估算值的不确定性。此外，还提高了标准误差的精度。随着计算机软件的发展，可以很容易地进行多重imputation。在统计软件包中SAS使用PROC MI(进行归责)及PROC MIANALYZE(以组合结果)或在STATA内使用冰命令。从理论上讲，多种imputation方法可以处理MAR和MNAR。在MNAR的情况下，可以对退出过程进行建模，并将其纳入MI过程。然而，该模型无法验证(因为缺少所需的数据)，并且分析对退出模型相当敏感。因此，大多数MI过程都需要MAR假设[10］．有几种方法可用于心肌梗死，包括回归、倾向评分或蒙特卡洛马尔可夫链(MCMC) imputation [11，12］．它们之间的选择取决于你的变量类型(连续的、序数的或名义的)和缺失的模式(单调的或非单调的)。

在PubMed上进行检索，以确定2005年和2006年在四个主要医学期刊上发表的rct: BMJ、美国医学会杂志(JAMA)、柳叶刀和新英格兰医学杂志(NEMJ)。从确定的文章中随机选择了一半。综述的重点是“处理缺失的生活质量结果的归责”，因此只考虑那些包含生活质量结果的研究进行进一步调查。

数据提取

数据提取分为两个阶段。在第一阶段，每个RCT的信息包括:结果和类型(主要和生活质量);单个或重复端点;信息缺失量;是否使用了imputation;是否讨论了缺失的机制。每项研究的数据提取都由一名研究人员进行，查询通过咨询第二名审稿人来解决。为了评估审稿人两篇论文之间的一致性，所有审稿人都进行了双重抽象化。没有发现不一致之处。

一旦确定了这些具有质量质量结果的文章，就进行了第二次更详细的数据抽象。这获得了关于缺失数据和如何处理缺失数据的更详细的信息。在第二阶段收集的信息包括:研究细节——研究类型、研究环境、治疗方法、参与者人数和患者人口统计学(年龄、性别等);各治疗组中缺失结果数据的比例;分析是完整的案例分析，还是通过主要终点的建模或归因来解释缺失的数据;用于初次分析的分析方法-例如重复测量方差分析;Imputation detail -什么方法，对分析的影响(敏感性分析);是否识别了缺失的数据机制。

上述文献检索产生了568篇可能纳入的文章。采用随机选择的方法，在2005年和2006年期间确定了285篇(50%)报告随机对照试验的文章。61篇(21%)论文报道了QoL结果(主要或次要)，这是本综述的基础。其中大部分发表在BMJ上(n = 27,44%)， 17(28%)发表在NEJM上，10(16%)发表在Lancet上，其余7(12%)发表在JAMA上。

缺失数据的描述

表格1描述在使用和未使用imputation的研究之间缺失数据分割的比例。在42项未采用归责技术的研究中，有6项没有提供足够的信息来确定缺失病例的比例。在其余的36,16项研究中，主要生活质量终点的缺失数据小于10%。这与19项研究中的5项使用了imputation方法形成对比。在其余14项使用归算的研究中，有6项数据缺失的比例不清楚。

现行的CONSORT指南[13]要求作者提供试验参与者的流程图。这应该详细说明提款和提款原因。本综述中包含的大多数试验(n = 50,82%)确实提供了流程图和缺失原因，如停药、死亡或其他医疗问题。然而，没有详细讨论这些原因以及它们对分析和后续结果可能产生的影响。仅在一项研究中讨论了缺失的机制，并发现其不可忽视[14］．

使用的生活质量测量

本综述所涵盖的试验中使用的生活质量测量范围相当大。使用了9种不同的通用生活质量测量方法，包括:一般健康问卷(GHQ) - 7项试验;SF12/SF36 - 14次试验;WHOQOL -一次试验;整体功能评估(GAF) -一次试验;EuroQoL EQ5D - 5次试验。由于试验样本所涵盖的疾病领域不同，因此使用了大量针对特定疾病的措施。例如:哮喘生活质量评分、皮肤病生活指数、鼻结膜炎生活质量测量、肠易激病问卷(IBDQ)、阿尔茨海默病评估量表和Oswestry疼痛评分。使用这些生活质量测量的治疗后随访从1到5个评估，大部分在12个月内收集。

归责

61项试验中有19项(31%)使用了某种形式的归责。有关这19项研究的描述，请参阅附加文件1:生活质量结果归责试验的描述。13项研究在初步分析中进行了归责[14- - - - - -26］．其中7项研究采用了植入法LVCF [LOCF] [15，17，19，21，23- - - - - -25］．浆果等．［16]使用最坏值imputation和LVCF的组合。在样本中观察到的较差值，如果已知是由于哮喘造成的漏诊，则予以估算。如果缺失与哮喘无关，则使用LVCF。Hseihet al。, (20.]将基线生活质量值用于治疗后和6个月随访评估。Buszewicz等．［18]对缺失的基线值采用热甲板归责法，对缺失的随访分数采用多重归责法(使用预测模型)。肯尼迪等．［22]根据其他项目中至少75%的项目(如肠易激综合征严重程度量表)的变化推算出缺失分数。彼得森等．［14]使用了一种适用于评估神经退行性疾病受试者反应的投影方法。在其余的研究中，将归责作为初步分析的一部分，未指明归责方法，只指明进行[26］．

6个试验报告了纳入后的结果作为敏感性分析。四项研究使用了LVCF [27- - - - - -30.和这些彼得森et al。［29]也考虑将缺失的部分归为零，而麦克马纳斯et al。［27]评估了该系列平均数的使用。费尔班克et al。［31]使用回归模型作为敏感性分析的一部分，采用多重imputation。Hunkeler等．［32]提到他们在敏感性分析中使用了imputation，但没有具体说明是哪种方法。

上面描述的imputation过程涉及到缺失形式的imputation，即整个QoL测量。QoL仪器由对评分有贡献的项目组成。在EQ5D测量中，如果缺少五个项目中的一个，则无法计算整体健康状态评分。然而，在SF36中，如果一个量表中至少提供了一半的项目，则对缺失的项目计算观测项目的平均值，从而计算量表得分。在本综述中所包含的试验中，没有讨论项目归责，因此有可能进行了这一过程，减少了报告的缺失数据量。

分析方法

在未使用imputation的研究(42项试验)中，有3例(7%)分析方法不清楚。42项试验中有30项(71%)进行了完整的病例分析。全病例分析方法:t检验(11次);方差分析(ANOVA)(一次试验);协方差分析(ANCOVA)(13次试验);一般线性模型(1次试验);Mann-Whitney检验(四次试验)。对于那些没有进行完整病例分析的研究，9项试验(22%)使用重复测量方法，其中8项试验对至少有基线数据的患者使用线性混合模型，从而允许随访数据中的一些缺失值。第九次试验采用曲线下面积(AUC)进行分析。

19个试验中有10个使用ANCOVA, 2个使用回归，2个使用一般线性模型，2个使用t检验，1个使用广义估计方程，1个使用分层秩检验，最后一个使用重复测量模型。所有采用归责法的研究都收集了重复评估的数据，但19项试验中只有4项采用了重复测量分析。

本综述强调了在分析RCT的生活质量结果时，需要更多地考虑缺失数据。根据CONSORT指南的要求，大多数试验通过流程图来确定分析中使用的患者数量[13］．有一半有生活质量结果的试验进行了完整的病例分析。没有详细讨论这对报告结果中所包含的分析和偏差的影响。完整的病例分析很容易进行，但有可能从分析中删除大部分患者。这种方法有两个主要缺点，一是它减少了样本量(因此研究的力量)，二是除非数据是MCAR，否则可能产生有偏差的结果。混合模型分析假设MAR数据，但采用这种分析方法的任何作者都没有讨论这一假设。

五分之一的样本文章包含了生活质量结果，其中近31%执行了归算程序。任何一篇文章都没有讨论选择归责方法的基本原理。综述显示，在那些选择进行归责的人中，LVCF是最受欢迎的。然而，这种方法假设结果随时间而变化，在生活质量的情况下，这是不可能的。在一些研究中，你可能会将一个治疗后的评分转到一个治疗中缺失的值，而这个值不太可能反映事实。正如Gadbury所说的……虽然在直觉上很吸引人，但LOCF [LVCF]需要限制性假设才能得出有效的统计结论' [5］．Carpenter和Kenward(2007)同意这一结论，并对LOCF [LVCF]进行了彻底的批判。33]，警告不要使用。

这次审查的结果支持伍德审查的结论et al。, (34]考虑了不考虑类型的主要结果。LVCF仅在一个使用多重imputation的试验中很受欢迎。尽管现有软件的进步[12]以及反对LVCF的建议[33]，参与随机对照试验的研究人员倾向于选择这种简单的方法。

参与临床试验设计和分析的研究人员应考虑以下几点。理想情况下，应该在一开始就避免丢失数据，尽管这通常是不可能的。数据收集方法的选择应以尽可能减少缺失数据为目标。数据丢失的原因应尽可能记录。

应更清楚地报告所使用的方法和缺失的数据量，并对每个治疗组分别进行说明。应始终讨论缺失数据对结果的潜在影响，并提供敏感性分析。选择归责法的，应当说明选择方法的理由。通常不建议行LVCF，除非在一般情况下，结果不会随时间而改变。在MAR下，需要包括所有关于主要反应的纵向随访数据，直到终点分析[33］．

可以帮助研究人员决定对随机对照试验中缺失数据采取适当行动的资源包括最近出版的Molenberghs和Kenward(2007)的书。该网站http://www.lshtm.ac.uk/msu/missingdata/补充专著《随机对照试验中的缺失数据——实用指南》[亚博ag出账秒到33作为经济和社会研究(ESRC)研究方法计划的一部分。这些资源将提供许多有用的提示、理论介绍和可能有用的进一步参考资料。

ANCOVA:

协方差分析

方差分析:

方差分析

AUC:

曲线下面积

BMJ:

英国医学杂志

配偶:

试验报告综合标准

ESRC:

经济和社会研究理事会

GHQ:

一般健康问卷

《美国医学会杂志》:

美国医学会杂志

LVCF:

最后结转的值

3月:

随机失踪

MCAR:

完全随机失踪

MNAR:

失踪不是随机的

NEJM:

新英格兰医学杂志

生命质量:

生活品质

个随机对照试验:

随机对照试验

闽南语:

世界卫生组织生活质量调查问卷。

我们要感谢HSRU的Cynthia Fraser，她在PubMed中进行了搜索，并获得了识别文章的全文论文。卫生服务研究股由苏格兰政府卫生局首席科学家办公室资助。Shona Fielding目前还获得了首席科学家办公室的研究培训奖学金(CZF/1/31)。然而，所表达的观点并不一定是资助机构的观点。

作者及隶属关系

1. 阿伯丁大学应用健康科学部人口健康科，英国阿伯丁森林山Polwarth大楼，AB25 2ZD

   修纳人菲尔丁

2. 英国阿伯丁大学卫生服务研究单位(HSRU)应用健康科学部

   格雷姆·麦克伦南，乔纳森·库克和克雷格·R·拉姆齐

相应的作者

对应到修纳人菲尔丁．

相互竞争的利益

作者宣称他们之间没有利益冲突。

作者的贡献

SF构思了这篇综述，参与了数据的提取、数据的总结和稿件的起草。GM、CR、JC参与数据提取，并对稿件草稿进行点评。所有作者都阅读并批准了最终的手稿。

本文由BioMed Central Ltd授权发布。这是一篇开放获取文章，根据创作共用属性许可协议(http://creativecommons.org/licenses/by/2.0)，允许在任何媒介上不受限制地使用、传播和复制，前提是正确地引用原始作品。

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