一项接受或不接受体外循环手术的心肌血运重建术患者的随机比较研究:MASS III试验

MASS III试验是巴西圣保罗大学心脏研究所(InCor)的一个大型项目，招募了患有冠状动脉疾病和保留心室功能的患者。MASS III试验的目的是比较两种方案均适用于多支冠脉疾病患者的冠状动脉手术的医疗效果、脑损伤、生活质量和成本效益。主要终点应是心血管死亡率、脑血管意外、非致命性心肌梗死和需要血运重建的难治性心绞痛的综合指标。本试验的次要终点包括非心脏性死亡率、心绞痛的存在和严重程度、基于SF-36问卷的生活质量以及出院时和5年随访时的成本效益。在这种情况下，我们将分析初始手术的费用、住院时间、资源利用、重复住院和随访期间的重复血运重建事件。在随访6个月、12个月及结束时评估运动能力。神经认知评估将在使用大脑资源中心计算机化神经认知电池的受试者子集中进行评估。此外，在接受冠状动脉手术和不接受体外循环手术的患者中，磁共振成像将用于检测手术前后的脑损伤。

临床试验注册

临床试验注册信息

稳定型CAD MASS III患者的非泵手术与泵手术

自1967年心脏搭桥手术时代开始以来，在不使用体外循环的情况下进行冠状动脉搭桥手术(非泵手术)已被零星使用，但在20世纪90年代，这种策略的使用大幅增加。非泵浦手术使用增加的主要原因是希望这种策略可以通过消除体外循环(泵浦手术)来降低围手术期发病率和可能的死亡率。关于非泵浦手术的担忧是，在心脏跳动的情况下进行手术的困难会导致手术时不完全和不有效的血运重建，以及更糟糕的长期结果。这些优点和缺点已经在几项研究中得到检验，这些研究比较了非泵浦手术和泵浦手术患者的结果[1- - - - - -4］．观察性试验通常显示短期并发症的差异更大，通常有利于非泵浦手术，但这些试验的分析因患者选择而复杂化。另一方面，随机试验通常显示围手术期结果的差异很小，通常略微支持非泵入手术，主要包括低风险患者。

长期随访研究，包括随机和观察性研究，有时发现非泵入手术与泵入手术相比预后较差，表现为通畅度降低、重复血运重建风险增加或死亡率增加。然而，其他研究表明没有或很少有长期差异，通常归因于缺乏非泵手术经验[3.，4］．

由于缺乏使用一种或另一种技术的指导方针，因此可以根据外科医生的经验进行个人决策[5］．非泵浦手术的合理性在于降低发病率，减少泵浦手术的不良反应，包括通过心肺循环的血液循环引起的炎症反应和微栓塞的形成[6］．在此背景下，考虑了两种策略的优点和缺点，并对现有的证据进行了批判性评估。使用不同的标准评估了证据的有效性，包括研究设计、手术人群的规模和统计分析的质量[7］．

目标

MASS III试验的目的是比较冠脉手术患者的医疗效果、安全性、脑损伤、生活质量、使用和不使用体外循环技术的患者的成本效益。主要终点应是心血管死亡率、脑血管意外、非致命性心肌梗死和需要血运重建的难治性心绞痛的综合指标。

基本原理

冠状动脉手术在缺血性心脏病的治疗和管理中起着重要的作用。两种治疗策略都有各自的优点和缺点。与无泵手术相比，有泵手术提供更完整的血运重建，需要更少的重复干预。然而，该手术侵入性更强，与心脏和非心脏手术发病率相关[8，9］．据报道，3.1%的患者在常规心脏手术后出现严重的神经系统并发症[10］．此外，神经心理功能障碍越来越被认为是泵浦手术的并发症。认知缺陷可以被准确记录[11]可能发生在高达38%的患者身上[12］．对泵浦手术后的脑部并发症的认识日益增加，尤其是老年人[13使人们对心脏跳动的冠状动脉手术重新产生了兴趣。乌得勒支章鱼法是一种为避免体外循环及其使用相关并发症而开发的技术[14］．

然而，非泵浦手术的作用一直是争论的主题。反对者强调常规泵上手术的良好效果，并对非泵上手术的安全性、早期吻合失败以及最终的不完全血运重建表示担忧[15］．

此外，尽管这一观点被广泛接受，但心肺循环在不良脑结局发生中的有害作用尚未得到完全证实，原因很简单，因为一直没有合适的对照组。有限数量的随机临床试验直接比较了有和没有体外循环的冠状动脉手术[16，17］．

MASS III试验是一项单中心、前瞻性、随机临床试验，其设计、调查时间和主要结局事件的定义见图1、表1和表2,分别。MASS III试验提供外部盲法委员会。因此，所有非致命的临床事件，包括心肌梗死、中风、需要血运重建的难治性心绞痛，将由独立的临床事件委员会(CEC)进行中央裁决。CEC的作用是确保所有主要终点得到统一裁决。由一名心肺外科医生、一名心脏科医生和一名神经科医生组成临床事件委员会，对治疗不知情的主要心脑血管不良事件(MACCE)进行确认和分类。为了验证治疗组之间MACCE发生率是否存在重要差异，数据监测委员会在第一批100名患者进入每个研究组后进行了中期分析。该委员会的三名成员在以患者为导向的研究方面经验丰富，独立于研究，也可能提供主动建议。样本量的计算是基于以下假设，即泵入手术后5年心脏事件发生率的精算自由为95%，而非泵入手术后心脏事件发生率的降低不超过10%。α误差设为0.05，β误差设为0.20。所需样本量为每组153例，共306例患者。

主要综合终点

主要终点应是5年随访的心血管死亡率、脑血管意外、非致命性心肌梗死和需要血运重建的难治性心绞痛的综合指标。

预计冠状动脉手术后需要重复血运重建，无论有无体外循环将是相似的。如前所述，文献中讨论的一个争议表明，冠脉手术有无体外循环在心肌血运重建方面的效果相同。因此，重复干预可能是一个主要的临床事件。因此，在本研究中，重复干预将被视为治疗的早期失败。此外，使用体外循环可能与相当大的脑损伤有关，特别是神经心理缺陷[11，12］．所以，比较有无体外循环手术的主要终点也是大脑事件。这被定义为没有致命和非致命心血管事故和认知功能障碍合并事件的患者比例，以先发生者为准，在住院期间和随访5年期间确定。

次要终点

本试验的次要终点包括非心脏性死亡率、心绞痛的存在和严重程度、使用SF-36问卷调查的生活质量[18]，以及出院时和5年随访时的成本效益。在这种情况下，我们将分析初始手术的费用、住院时间、资源利用、重复住院和随访期间的重复血运重建事件。在6个月、12个月和结束随访时评估运动能力。

在MASS III试验中，预计心脏结局没有差异;尽管如此，心脏性死亡、心肌梗死和重复的血运重建手术将在住院、1、6和12个月及此后每年进行评估。认知功能也将在基线和1、6、12个月时进行评估。预计大多数患者在术后早期会出现下降。但我院非入选的无体外循环冠状动脉手术患者恢复快，住院时间短，提示该策略的好处可能尤其体现在术后早期神经心理损伤的减轻。

病人

血管造影记录的近端多支冠脉狭窄超过70%、心绞痛稳定、心室功能保留的患者被考虑纳入本研究。此外，如果他们第一次被推荐进行孤立的冠状动脉搭桥手术，并且非泵送手术在技术上被认为是可行的，他们就有资格。如果外科医生同意两种方法都能实现血运重建，则将患者纳入并随机分组。这种选择主要取决于狭窄的精确位置，心脏承受受累性冠状动脉暂时闭塞的预期能力，以及心室壁局部固定的血流动力学后果。在这些情况下，冠状动脉后动脉搭桥术可导致这些血管出现后左室卒中容量显著下降[19］．

在随机分组前回顾所有血管造影并记录手术计划。MASS III试验的选择标准见表3.．

手术技术

一般

试验操作人员被要求按照目前的最佳实践进行最佳冠状动脉重建术。手术由在泵内和泵外旁路手术都有经验的医生进行。所有病例均通过标准胸骨正中切开术进入心脏。所有的切口和闭合技术在各组中都是相同的，限制了变异性，并对患者、家属和转诊心脏病医生的分组分配保持了盲性。cell saver reservoir (COBE Cardiovascular, Inc.)Arvada, CO)，当剂量足够时再给所有患者使用。

非战略

非泵浦手术使用章鱼稳定器详细描述在其他地方[14］．简而言之，稳定器的2个吸臂的远端放置在目标冠状动脉两侧的跳动心脏上。近端固定在手术台上。通过施加负压，心脏的目标区域得到充分的固定，从而可以安全构建移植物与受体动脉的吻合。

体外循环技术

常规冠状动脉手术配合体外循环，尽量减少体外循环的影响。无糖尿病患者在麻醉前静脉注射1克氢化可的松琥珀酸钠(SoluCortef, Pharmacia & Upjohn Co.， New York, NY)。本程序仅在泵上技术中进行。3个移植物手术患者常规冷却至34°，4个或以上移植物手术患者常规冷却至32°。经主动脉根部顺行和经冠状动脉窦逆行进行冷血心脏停搏。肝素化方案在泵上手术时为300u / kg，在非泵上手术时为半剂量肝素。鱼精蛋白用于逆转肝素化的作用仅在泵使用的患者。所有吻合口均手工缝合。在非泵送患者中，不常规使用冠状动脉内分流;适应症包括能见度差、st段改变和均质不稳定。

生活质量和成本效益

将评估与健康相关的生活质量和治疗费用，以评估MASS III试验人群的相对成本效益。与健康相关的生活质量和功能状态将使用通用和特定疾病措施的组合进行评估，这些措施将涵盖可能受到冠状动脉疾病、其治疗方法和并发症影响的广泛潜在健康领域。SF-36问卷将用于评估患者的效用[18］．公用事业是对健康状况的一种全球评级，反映了患者对其当前健康状况相对于完美健康状况的偏好，是成本效益分析中特别重要的结果衡量指标[20.］．将前瞻性地收集所有患者住院至出院和5年随访的医疗资源利用和成本数据，包括与指标程序相关的所有费用。对于每个指标血运重建程序，将使用标准化的病例报告表格收集详细的资源利用情况。后续医疗资源利用(包括住院、门诊服务和心血管药物治疗)将通过详细的问卷进行评估，问卷将在每次预定的患者接触期间完成。

神经认知评价

在评价冠脉搭桥术合并多支血管病变患者时，神经认知状态与主要心脑血管不良事件一样是一个重要的结局变量。一部分受试者将使用脑资源中心[21计算机化神经认知电池。电池相对较短，易于管理和评分。电脑电池测量5项基本功能:记忆力、精神和精神运动速度、注意力、语言流畅性和认知灵活性。

统计分析方案

符合MASS III试验条件的患者被邀请到门诊接受额外信息。在转诊医院接受试验的候选人由一名试验监督员进行检查。在给予同意后，患者被随机分配。为了确保合理的平衡，分配是根据计算机生成的随机排列块的列表进行的，这些块是调查人员未知的。随机分组后，患者被安排接受分配的治疗。

主要分析的目的是比较本试验的主要结局事件。将使用Kaplan Meyer曲线进行图形比较。所有数值均以平均值±标准差或百分比表示。连续变量用Wilcox秩和检验进行比较，而离散变量用Fisher精确检验进行分析。结果事件的发生将通过Cox的比例风险模型进行比较，得出一个风险比。初步数据分析将基于意向治疗原则。每年将进行中期分析，以评估其安全性。

对于这两种治疗策略，将估计诊断程序、治疗程序、并发症的费用以及短期和长期效果的差异。以货币计算的边际成本将由单位成本和每位患者记录的边际医疗消费相乘计算。

MASS III试验旨在纳入需要冠状动脉血运重建以缓解心绞痛和更好的运动耐受性的患者。从短期和中期结果来看，非泵浦手术是一种公认的替代泵浦手术的方法。然而，非泵浦手术的益处可能取决于患者的临床状况，大多数研究都是在低风险手术患者中进行的。近年来，高危患者越来越多，在老年患者共病的背景下，非泵浦手术可能有重要作用。

由于缺乏关于这一问题的声明指南，使用体外循环的决定由个别外科医生决定，许多外科医生仍然不愿意采用无泵手术技术。这种犹豫仍然是合理的，因为提出的是一种更苛刻的技术程序，而不是一种成功的、经过充分研究的和可重复的方法。然而，如果非泵浦手术的好处成为决定性的，这将对未来心脏手术的患者护理质量和手术的成本效益产生几个影响。MASS III试验是解决所有这些问题的一个很好的机会，它将增加这一领域的相关信息。

道德的考虑

MASS III是根据赫尔辛基宣言的原则和我国的法律法规进行的。巴西圣保罗大学心脏研究所伦理委员会批准了该研究方案。主治医生获得研究参与者的书面知情同意。患者被告知，他或她将随机接受有或没有体外循环的手术。

最后考虑

MASS III旨在纳入需要冠状动脉手术且2种手术策略可行的患者。这项研究的结果可能有助于为个别患者选择最合适的策略，并促进适当使用现有资源。

一个- Q-Wave梗塞

见心电图标准新q波梗死

酶升高情况如下:

CK-MB抬高5 ×正常上限

B酶性/非q波梗死

酶升高情况如下:

CK-MB抬高5 ×正常上限

C新型q波心肌梗死

在无左束支阻滞(LBBB)/Wolf-Parkinson - White综合征的2个相关导联中出现新的QS。

2个相关引线中的新QS，定义为宽≥0.04秒和/或Q/R比≥1/4

后壁梗死:新的宽R波(≥0.04秒)和高R/波(R/S比)▶在没有右束支传导阻滞(RBBB)/右心室肥厚(RVH)的情况下，V1和V2导联呈1或r波≥0.5 mv

新的永久性LBBB和酶提升

心前区r波反向进展:连续2条心前区导联r波下降≥0.2 mv，酶升高。

导联V2和V3中出现新的q波和酶升高。

我们要感谢MASS III试验的所有成员，他们为了进行这项研究而努力工作。本研究部分由泽比尼基金会资助。医学写作的支持是由安孔蒂莫科斯在这篇论文的准备，Zerbini基金会的支持。对数据的意见、结论和解释由作者负责。

督导委员会成员

Whady Hueb, Neuza HM Lopes, Sergio A Oliveira, José AF拉米雷斯

心脏病专家委员会

Protásio Lemos da Luz，路易斯·安东尼奥·M César，保罗·苏亚雷斯，Aécio Góis，豪尔赫·奇奎·博尔赫斯

菲利普·S·保利奇。

外科委员会

Sergio A Oliveira, Luis A Dallan, Alexandre C Hueb, Noedir A Stolf

介入委员会

尤洛乔·马丁内斯，阿维迪奇·里贝罗，佩德罗·莱莫斯，马可·佩林

成本效益和生活质量

Priscyla Girardi, Célia Regina Nogueira, Myrthes E Takiuti, Teryo Nakano

辅助研究委员会

纽萨HM洛佩斯，亚历山大佩雷拉，Aécio Góis, Cláudio C卡斯特罗

数据和安全监测委员会

伊莱安娜·利马，劳拉·卡林，乔凡娜·卡拉斯奎拉

资金

MASS III试验部分由巴西圣保罗的Zerbini基金会资助。

作者及隶属关系

1. 圣保罗大学临床心脏研究所，巴西圣保罗

   Whady Hueb, Neuza H M Lopes, Cláudio C Castro, Felipe S Paulitsch, Sergio A Oliveira, Luis A Dallan, Alexandre C Hueb, Noedir A Stolf & José A F Ramires

2. 心血管疾病梅奥诊所，罗切斯特，明尼苏达，美国

   伯纳德·J·格什

相应的作者

对应到Whady Hueb．

相互竞争的利益

MASS III试验的所有作者都没有财务或任何其他会造成利益冲突的关系。

作者的贡献

每一位作者都有实质性的贡献，无论是在概念和设计上，还是在文章的起草和对这一重要的智力内容的批判性修订上。具体来说，WH是手稿中描述的研究的主要研究者，WH, NHML, BJG, SAO和JAFR积极参与了研究的设计和执行。此外，SAO、LAD、ACH和NAS完成了所有手术步骤。WH和NHML在临床随访期间对所有患者进行随访。最后，CCC、FSP和NHML计划了辅助研究。所有作者都参与了手稿的起草和修改，所有作者都阅读并批准了最终的手稿。

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