临床试验报告:研究资助者指南的回顾

背景

随机对照试验(rct)亚博ag出账秒到代表了评估人类干预有效性的金标准方法学设计，但它们受到偏差的影响，包括研究发表偏倚和结果报告偏倚。国家和国际组织和慈善机构就rct的良好研究实践提出了建议，但迄今为止还没有对这些指南进行过关于报告偏倚的审查。

方法

2007年联系了国家和国际组织以及医学研究慈善协会网站上列出的英国慈善机构;如果他们资助了随机对照试验，就被认为有资格进行这项审查。获得并评估了有关试验注册、规程遵守和试验出版的指南。还有人注意到是否根据这些准则进行了任何监测。为了防止研究发表偏倚和结果报告偏倚，这些信息对于发现研究人员在结果发表时给予了多少指导是必要的。

结果

在140个接受调查的组织中，有17个组织和56个慈善机构符合条件，但其中12个没有得到回应。试验登记、方案遵守、试验发表和对指南的监测也经常被明确地讨论或隐含地提及。然而，这些组织或慈善机构中只有11个提到了消极和积极结果的公布，只有3个组织明确表示，应该严格遵守统计分析计划，所有变化都应该报告。

结论

我们的综述表明，有必要为那些进行和报告临床试验的人提供更详细的指导，以帮助防止选择性报告结果。指南中的陈述通常指的是发表偏倚，而不是结果报告偏倚。目前的指南需要更新，并包括以下声明:应充分报告方案中预先规定的所有主要和次要结果，不应根据其结果选择纳入最终报告。

随机对照试验(rct)亚博ag出账秒到是有计划的实验，涉及随机分配患者进行干预，并被视为在人类医学研究中评估治疗效果的方法学设计的金标准[1］．

然而，实证研究始终表明，已发表的研究比未发表的研究更有统计学意义(P < 0.05)，显著性结果比非显著性结果有更高的发表概率[2］．证据还表明，没有统计显著性结果的已发表研究比具有统计显著性结果的同行需要更长的时间才能发表，随着时间的推移，进一步歪曲了证据[3.- - - - - -5］．这种“研究发表偏倚”被公认为是对文献回顾结果所作任何推断的有效性的潜在威胁[6］．

结果报告偏倚(ORB)被定义为根据原始变量的一个子集的结果选择纳入试验发表[7］．近期工作[8- - - - - -14]为结果报告偏差的存在提供了直接的经验证据。陈等[11]对102项rct的出版物和方案进行了比较，发现在疗效数据(合并优势比2.4,95%置信区间1.4至4.0)和安全性数据(4.7,1.8至12)方面，具有统计学意义的结果被充分报道的几率高于无统计学意义的结果。此外，62%的试验至少有一个主要结果被改变、引入或省略。由加拿大健康研究所资助的对48项试验的第二项研究发现了类似的结果[10]正如最近的研究[12，13］．其他研究人员也得出结论，这个问题很严重，应该得到比目前更多的关注。15］．

随机对照试验开始前的临床试验注册[16]，在试图防止报告偏差方面向前迈出了一步，因为有试验存在的文件，因此审稿人能够搜索这些注册表，以定位未发表的试验，并将其纳入系统评价。

资助临床试验的组织经常发布研究指南，以帮助试验人员进行他们的研究。对这些指南进行了审查，以了解研究资助者对结果发表给予了多少指导。这一审查是本报告的重点。

特别国际指引[ICH良好临床操作规范三方协调指引(E6)]17]、欧盟临床试验指引[18]、《赫尔辛基宣言》[19]和CONSORT语句[20.]经常被临床试验的资助者提及，因此首先简要地描述它们对出版问题的覆盖范围。

国际协调良好临床实践会议(ICH GCP)指南于1997年生效，“是设计、实施、记录和报告涉及人类受试者参与的试验的国际伦理和科学质量标准[17)。”引入该标准的目的是为美国、欧盟和日本提供统一的标准，以促进各自的监管机构接受临床数据[21］．ICH GCP指南没有提到试验注册，但指出“所有与研究纳入或排除标准、试验实施、患者管理或患者评估相关的重要偏差都应予以描述。遵守研究方案是至关重要的。如果有必要修改议定书，则应在议定书修正案中明确说明修改的理由。”这涉及到ORB的问题，因为如果由于正当的原因结果与方案中所述的结果有所改变，那么在编写任何试验报告之前都应该记录在案，这样显然没有根据结果选择性地报告结果。

关于试验的主要结果，ICH GCP指南指出:“用于确定疗效的主要测量方法和终点应明确规定。通常应该只有一个主要变量。主要变量应该在协议中指定，以及选择它的基本原理。在去盲后重新定义主要变量几乎总是不可接受的，因为这带来的偏差很难评估。”该指南还指出，“临床试验的结果应按照方案中规定的计划进行分析，所有偏离计划的情况应在研究报告中注明。”在临床研究报告的统计部分，应该清楚地描述统计方法，包括在临床试验过程中何时做出方法决策。”这表明，在方案和试验报告发表之间，主要结果通常不应改变;如果有变化，应在试验报告中记录并解释。

赫尔辛基宣言[19]于1964年首次通过，此后由世界医学协会修订了五次，最近一次是在2000年，尽管自2002年和2004年以来又增加了澄清。讨论出版，声明“作者和出版商都有道德义务。在发表研究结果时，研究人员有义务保持结果的准确性。阴性结果和阳性结果都应公布或以其他方式公开。经费来源、附属机构和任何可能的利益冲突应在出版物中声明。不符合本宣言所规定的原则的实验报告不应被接受发表。”

CONSORT(试验报告综合标准)声明旨在改进随机对照试验的报告[20.］．它包括22个需要报告的基本项目的清单和流程图。CONSORT建议，方法部分应包括“明确定义的主要和次要结果测量，以及在适用时用于提高测量质量的任何方法”的信息。CONSORT的结果部分指出“对于每个主要和次要结果，应报告每个组的结果摘要，以及估计的效应量及其精度(例如95%置信区间)”。

《2001年欧盟临床试验指示》(2005年更新)[18]已通过《2004年人用药物(临床试验)条例》转变为英国法律[22］．该指令的目的是“保护试验参与者的权利、安全和健康，简化和协调管理临床试验的行政规定，并建立一个透明的程序，以协调欧盟的试验行为，并确保结果的可信度。”该指令参考了赫尔辛基宣言，并讨论了试验和方案遵守情况的监测，指出“临床试验开始后，发起人可以对方案进行修改。如果这些修改是实质性的，可能会对试验对象的安全产生影响，或改变支持进行试验的科学文件的解释，或者如果这些修改具有其他重大意义，申办方应将这些修改的理由和内容通知有关成员国的主管当局，并应通知伦理委员会。”由于上述关于ICH GCP指南的协议偏差/修订的原因，这涉及到ORB的问题。

主要研究机构和英国慈善机构的调查(见附加文件)1，附录1)，使用与DAMOCLES项目相同的列表[23]，旨在研究现有的研究行为准则是否涉及与报告偏差相关的问题。我们联系了医学研究慈善协会网站上列出的英国慈善机构(见附加文件)1(附录1).如果国家和国际组织资助了英国的研究，就会被选中，因为从不同的资金来源和不同的国际地理位置获得信息被认为很重要。研究机构如果为临床试验提供资金，就符合资格。

确定

在主要研究机构的网站上搜索指南时使用的搜索词包括;“研究实践”、“研究行为”、“试验和结果的登记”、“方案遵守”、“方案修订”、“结果报告”、“出版物”和“研究人员手册”。一旦确定了指导方针，就会获得并审查这些指导方针。我们还通过电子邮件联系了这些组织，以确保获得所有可用的信息。

对于一些组织来说，无法通过他们的网站找到文件。在这些情况下，我们通过问卷的缩短版本要求信息(见附加文件)1，附录2)关于结果报告的相关问题。本调查问卷通过电子邮件发送，如果可能的话，或通过邮寄。

KD从获得的所有指南中提取信息，PW进行随机检查，提取所有相关信息。然后，与每个组织或慈善机构有关的信息被发送给联系个人进行审查，以便我们能够确保所有信息是正确的，以及是否还有其他需要添加的信息。

我们还联系了所有108个慈善机构(见附加文件)1(附录1)在医学研究慈善协会网站上列出http://www.amrc.org.uk找出他们是否资助临床试验，如果是的话，最多的资助是多少。调查问卷(见附加文件)1(附录2)然后被发送到资助rct的慈善机构。在AMRC的网站上搜索了不止一次。

2007年9月对AMRC网站的最后搜索显示，又增加了7个慈善机构，而我们联系的原始列表中的2个已被删除(国家湿疹协会和泰恩赛德白血病研究协会)，2个慈善机构已被纳入英国癫痫研究(癫痫研究基金会和癫痫基金)。

来自所有组织和慈善机构的数据以原始问卷的形式输入微软Access数据库(见附加文件)1附录2中的调查问卷(见补充文件)1)被用作联系资助机构的手段，并要求获得他们的指导方针和附录3中的问卷(见附加文件)1)在阅读指南时使用。

在“遵守议定书/修订”项下，我们考虑了准则中是否提及这些问题(即，准则是否规定应遵守议定书?指南是否提供了任何信息，说明如果协议发生更改应如何处理?)这将涵盖ORB的问题，因为任何对结果更改的合法更改都应该报告。在“试出版”项下，我们寻求任何涉及出版的声明(即是否应出版、在何处出版、何时出版、出版物中应包括什么内容等)。对于“根据指南进行监测”，我们查找了对已发布指南的遵守情况进行监测的参考。

分析

问卷的描述性结果被提出。数据制成表格，并摘录了准则中与结果报告问题有关的部分，用以支持所作的陈述。

机构及慈善机构

我们联系了25家机构，其中17家符合资格。AMRC网站上列出了115个慈善机构(108个最初列出的慈善机构，包括2个后来从网站上删除的慈善机构和7个新添加的慈善机构)，其中56个符合资格(表2)1)．8个组织和48个慈善机构不符合资格，因为他们没有资助临床试验。其余11家慈善机构没有回复。

搜索指南

所有73家符合条件的组织和慈善机构的网站都被访问了，但搜索指南的成功程度参差不齐。有些相对容易找到，并得到了组织的良好指导(例如医学研究委员会)，而另一些则很难找到。例如，卫生技术评估(HTA)和国家卫生研究所(NIH)的网站提供了大量信息，使得很难找到所需的指南。

52个慈善机构和14个组织有随机对照试验的指导方针或发送了赠款的条款和条件。与一家慈善机构和两家组织的联系有限(他们的网站上没有相关信息)，一家慈善机构和一家组织表示他们没有指导方针，两家慈善机构由于保密而不会发送他们的指导方针/条款和条件。当我们要求8个慈善机构和3个组织检查我们提取的信息时，他们没有回应。

指南是根据附录2(见附加文件)要求的1)．在某些情况下，我们收到了拨款的条款和条件，当我们跟进要求研究指南时，没有更多可用的东西。条款和条件主要涉及资金的合法性，并没有包含我们正在寻找的信息。

由于网站被多次搜索，所有组织和慈善机构也被多次联系，关于网站上有多少指南的信息是无法获得的。即使在网站上找到了信息，每个慈善机构和组织都被联系，询问是否有任何其他可用的信息。大部分信息是通过与该组织/慈善机构的联系获得的。即使问卷被退回，关于指导方针是如何发给研究人员的问题通常也没有得到回答;只有30个(41%)组织/慈善机构表示，指南是通过邮寄/电子邮件发送的(11个(37%))，与拨款申请一起提供(11个(37%))，或者是将研究人员介绍到他们的网站(8个(26%))。

的指导方针

表格1总结了资助随机对照试验的组织和慈善机构的回应。通过明确引用，这意味着慈善机构/组织指南在其指南中提到了指南领域之一(试验注册、协议遵守、出版或监测)。隐含的意思是，慈善机构/组织指南参考了其他指南，如CONSORT, ICH E6指南等，这些指南涉及指南领域。

在组织和慈善机构发布的指南中，19个(26%)明确指出试验应该注册，尽管另有29个(40%)通过参考其他指南(如AMRC、MRC或卫生部研究治理框架)含蓄地提到了试验注册。在32份(44%)指南中明确讨论了方案遵守和方案修改，26份(36%)指南中隐含讨论了方案遵守和方案修改，尽管与结果没有具体关系;他们只是说应该遵守该议定书，所有重大修订都需要伦理委员会批准(或类似)，次要修订需要记录。在指南/条款和条件中，49条(67%)明确提及出版，14条(19%)隐含提及出版。他们指出，应根据指南对试验进行监测(47例(64%)为显性试验，12例(16%)为隐性试验)。在指南/条款和条件中，明确提及消极和积极结果的有11篇(15%)，隐含提及27篇(37%)。绝大多数参考了其他指南(表1)．

医学研究协会慈善指南

美国研究管理委员会关于良好研究实践的指引[24]指的是卫生部研究治理框架、MRC良好临床实践指南和威康基金会指南，并指出该机构应该实施良好的研究实践。该指南鼓励在同行评议的期刊上发表论文和传播研究成果。

特定于结果、ORB或发表偏倚的陈述

表格2包括指南中针对结果、ORB或发表偏倚的陈述。73个组织或慈善机构和非基金组织中有11个(15%)提到了发表积极和消极发现的重要性。3个(4%)的机构明确表示，应严格遵守统计分析计划，所有更改应在最终报告中报告并充分证明。NIAID指出，通常应该只有一个主要结果，这应该在方案中明确定义。

表3(参见附加文件2)和4(见附加文件3.)，分别包括在指引内或在回应机构及慈善机构问卷时所获资料的详情。

这篇综述提供了来自世界各地资助rct的主要组织和英国慈善机构的指南的叙述性摘要。我们发现，临床试验的资助者尚未将最近对ORB的担忧纳入他们对研究人员的建议中。有必要为那些进行和报告临床试验的人提供详细的指导，以帮助防止选择性报告结果。

在这篇综述中，我们重点讨论了临床试验的良好研究实践指南。这篇综述的主要局限性是对组织的搜索不是详尽的。我们主要集中在欧洲、美国、澳大利亚和南非的组织，只有英国的慈善机构被调查过。然而，下文所讨论的ICH指南是国际性的。

大多数指南对问卷中的几个问题没有提供参考(参见附加文件)1，附录3);这些主要是关于结果的问题。这很可能是因为在过去十年中，人们对ORB问题的认识有限。正如我们所发现的，这个问题的重要性并没有渗透到这些指导方针中。

许多指导方针规定，试验应在开始前进行注册。注册的目的是通知其他研究人员正在进行的试验;目标包括减少发表偏倚和研究重复[6］．

我们获得的若干准则讨论了遵守议定书的重要性，并指出应报告对议定书的修订。这个问题与ORB有关，因为在协议中指定为主要或次要的结果应该在最终报告中这样写。除非对方案进行正式修订，否则不应插入新结果和删除旧结果，此类更改应在期刊文章中报告。ICH E3 [25指南指出，“如果方案没有确定主要变量，研究报告应解释如何选择这些关键变量(例如，通过参考出版物、指南或监管机构以前的行动)以及何时确定这些关键变量(即，在研究完成和去盲之前或之后)。”药品和保健产品监管机构(MHRA)表示，“在分析过程中，基于观察到的数据可能会出现新的问题。报告中应严格区分这项额外工作与议定书中计划的工作。”Chan等人研究的102项队列试验中未发现此类报告[11尽管超过一半的人以某种方式改变了他们的主要结果。

在资助者的指导方针中经常提到发表，说明工作应该发表在同行评议的期刊上，或者至少声明它应该被传播。英国制药工业协会指出，工作应该发表，并参考了良好出版实践的指导方针[26]，旨在确保制药公司赞助的临床试验以负责任和合乎道德的方式发表。

许多随机对照试验由试验指导委员会进行仔细监测，这一要求在若干指南/条款和条件中有所说明。监测倾向于关注试验者是否遵循了正确的程序。因此，如果做得不正确，应该注意并强调诸如方案遵守和试验注册等问题。一旦审判完成，这种监督可能会减少。确保试验结果的公布也可能是数据监测委员会关注的问题[23］．

这四个问题——试验的注册、协议遵守/修改、发布和对指南的监测——对于ORB来说很重要，因为在这些领域指南越严格，遵守就越不可能实现ORB。

指南中的声明一般是指消极和积极发现的发表，可以解释为研究发表偏倚(即不发表整个研究)或ORB(选择性不发表结果)。发表偏倚的经验证据首次出现在20世纪90年代初[2]自[以来，在发表偏倚领域已经做了很多工作。6］．相比之下，为ORB提供经验证据的研究发表于2002年至2008年之间[2］．一些更详细和最常被提及的指南，如ICH [17，27，25，28]及MRC良好研究实务指引[29]，都是在2000年以前编写的，当时ORB刚刚开始被识别[7］．不过，卫生署的研究管治架构[30.]于2005年更新，并没有提供专门针对预防ORB的指导方针。

组织往往有自己的指导方针，而慈善机构大多有条款和条件，但参考了一些组织的指导方针。这可能反映了一些慈善机构规模较小，一些只是最近才开始资助随机对照试验。

CONSORT语句[20.]处理了最终报告的撰写，并没有明确地将其与试验方案联系起来。它没有特别提到ORB，因为它只是说明了结果度量应该在方法部分中指定，并在结果部分中完整地报告。虽然这一建议试图防止部分报告的结果(例如。p-value)，并且可能有助于识别尚未报告的结果，这些建议本身并不会阻止选择性报告结果。CONSORT语句没有说明这一点所有方案中包括的结果应在方法一节中说明，并在最终报告的结果一节中报告。它也没有规定在方案和最终报告之间不应升级或降级结果，或不应根据其结果添加新的结果或删除旧的结果。因此，即使试验人员遵循CONSORT声明，也不可能确定最终报告中是否报告了方案中的所有结果。但是，这些问题将在正在进行的CONSORT修订中加以解决。(总干事奥尔特曼，个人沟通)

由于这项工作已经完成，世卫组织临床试验结果报告注册平台工作组成员提议“所有临床试验的结果必须公开提供[31)。”

在美国，法律要求研究人员在特定的时间范围内公开他们的发现[32］．该立法规定，“扩大注册数据库，包括临床试验结果;自2007年《食品和药物管理修正案》颁布之日起90天内开始，对于那些构成功效声明的主要基础或在涉及的药物批准后或在涉及的设备被清除或批准后进行的临床试验，部长应确保注册数据库包括结果信息的链接。”它还包括结果报告的具体内容:“提交的主要和次要结果衡量标准，以及临床试验每个组的每个主要和次要结果衡量标准的数值表，包括这些结果衡量标准的统计显著性的科学适当测试结果。”人们希望这些举措将减少ORB的问题。

这篇评论是试验结果报告偏倚(ORBIT)项目［33］．该项目被资助用于调查系统评价中试验中结果报告偏倚的普遍程度，以及这是否对评价的结论有很大影响，以及试图理解为什么试验人员不报告所有结果，并调查ORB在Cochrane协作个体患者数据方法工作组登记的个体患者数据评价中的普遍程度。在指导方针中识别这一差距是减少ORB问题的一套计划的一部分。

我们的综述表明，有必要为那些进行和报告临床试验的人提供更详细的指导，以帮助防止选择性报告结果。目前的指南需要更新，因为许多指南包括关于发表“负面”研究的声明，以防止发表偏倚，但没有提到ORB。在MRC指南中，“应充分分析方案中所述的所有结果”的陈述需要扩展，以明确应充分报告预先指定的主要和次要结果，并且不应根据结果选择结果纳入最终报告。建议在研究资助者指南中包含的文本(见附加文件)4)．

下一步是对将方案与出版物进行比较的实证研究进行系统回顾，以评估其对特定指南的遵守情况。然后，重要的是对试验者进行调查，看看他们遵循哪些指导方针，以及他们对这些指导方针的坚持程度，以评估他们对本文所讨论问题的理解。

AMRC:

医学研究慈善协会

配偶:

试验报告综合标准

水平:

卫生技术评估

我质量:

国际协调良好临床实践会议

MHRA:

药品和保健产品管理机构

MRC:

医学研究委员会

NIAID:

国家过敏和传染病研究所

国家卫生研究院:

国家卫生研究所

ORB:

结果报告偏差

个随机对照试验:

随机对照试验

作者要感谢那些来自组织和慈善机构的人，他们提供了信息，并帮助查询和检查信息。这项工作是由英国MRC资助的ORBIT研究的一部分，也是由NICE利物浦评论和实施小组资助的第一作者博士学位的一部分。道格拉斯·奥特曼得到了英国癌症研究中心的支持。

作者指出

作者及隶属关系

1. 英国利物浦大学医学统计和健康评估中心

   凯瑞·杜恩，卡罗尔·甘布尔和宝拉·R·威廉姆森

2. 牛津大学医学统计中心，牛津，英国

   道格拉斯·G·奥特曼

相应的作者

对应到克里Dwan．

相互竞争的利益

作者宣称他们之间没有利益冲突。

作者的贡献

达摩克利斯项目之后审查准则的想法是由政治顾问协会提出的。所有作者都为研究的设计做出了贡献。

KD联系了所有的组织和慈善机构，阅读了获得的指导方针并起草了手稿。PRW对指南进行了随机检查，以确保所有相关细节都被提取出来，并对手稿草稿提供了评论。DGA和CG对手稿的所有草稿提供了评论。

卡罗尔·甘布尔、保拉·R·威廉姆森和道格拉斯·G·奥特曼对这项工作做出了同样的贡献。

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