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主要前列腺素的非劣效性和等效性随机试验报告:眼科文献的系统调查

试用体积9，文章号:69（2008）引用本文

摘要

背景

报告临床试验的标准提高了患者重要研究的透明度。试验报告综合标准(CONSORT)发布了一个扩展，以解决非劣效性和等效性试验。我们的目的是确定前列腺素在青光眼治疗中的非劣效性和等效性试验的报告质量。

方法

我们独立地、一式两份地搜索了6个评价前列腺素的合格试验的电子数据库。我们对方法学标准报告的数据进行了摘要，包括报告每个方案(PP)和意向治疗(ITT)分析，有边际的样本量估计，所进行的统计分析类型，疗效总结和充血措施的使用。

结果

对涉及4个主要前列腺素组(拉坦前列素、曲伏前列素、比马前列素、优前列酮)的试验进行了分析。我们纳入了36个非劣效性试验和11个等效性试验。纳入的47项试验中有17项(36%，95%置信区间[CI]: 24-51)为交叉设计。只有3项研究(6%，95% CI: 2-17)同时报道了ITT和PP人群的结果。12项研究(26%，95% CI: 15-39)仅提出ITT结果，但提到PP人群也有类似结果。13项试验(28%，95% CI: 17 - 42)仅显示PP结果，未提及ITT人群结果;17项研究(36%，95% CI: 24-51)仅显示ITT结果，未提及PP人群结果。34项研究(72%，95% CI: 58-83)充分描述了它们的非劣效性/等效性边界。在22/47项试验中报告了序列生成(47%，95% CI: 33-61)。分配隐藏仅在10/47 (21%，95% CI: 12-35)的试验中报告。35项研究(74%，95% CI: 60-85)至少对两组进行了遮盖，4/47 (9%，95% CI: 3-20)仅对患者进行遮盖，8/47 (17%，95% CI: 9-30)为开放标签研究。 Eight (17%, 95% CI: 9–30) of the 47 trials employed a combined test of noninferiority and superiority. We also found 6 differing methods of evaluating hyperemia.

结论

青光眼领域报告的非劣效性/等效性试验的质量明显不一致。期刊采用扩展的CONSORT声明将潜在地提高该领域的透明度。

同行评审报告

背景

关于监管机构在旨在显示非劣效性或等效性的随机临床试验(RCT)的设计、统计分析、描述和报告中所提出的标准或建议的遵守，正在出现争论[1］．最近将报告试验综合标准(CONSORT)声明扩展到非劣效性和等效性试验[1]、美国食品及药物管理局(FDA)的指引[2]以及其他监管机构的声明更新了指导研究非劣效性或等效性的随机对照试验的开展和报告的建议[3.］．

非劣效性和等效性研究旨在证明一种新的实验治疗在统计上并不比主动对照干预差超过预先指定的量(Δ)，即非劣效性或等效性边界。现在有大量的研究试图证明非劣效性或等价性。然而，它们中只有极少数被这样设计、描述和报道。4］．在旨在显示非劣效性(即新治疗至少与现有治疗一样好或不差)或等效性(即显示新治疗具有相同或相当的疗效效果)的设计中，争论的一个领域是意图治疗(ITT)原则与每个方案(PP)分析的应用[5］．有一种预期是ITT分析不那么保守，倾向于减少非劣效性试验中观察到的治疗差异，从而允许更宽的置信区间;一个增加了对每个协议分析依赖的因素。人用药物注册技术要求国际协调会议(ICH) E9指南关于“临床试验的统计原则”明确指出，在等效性和非劣效性试验中使用ITT分析“通常不保守，应非常仔细地考虑其作用”[6］．然而，专利药品委员会(CPMP)认为这两种分析同样重要[7]，模拟研究并没有证明ITT与PP的反保守方法[8］．在CONSORT声明的扩展中，与ITT一起进行和报告PP分析被建议作为增加研究发现可信度的一种手段，特别是当两种方法产生相似的结果时。

为了确定那些旨在显示非劣效性或治疗等效性的试验的方法学质量和报告标准，我们对文献进行了系统调查，以确定涉及前列腺素来源的青光眼药物的非劣效性和等效性随机临床试验。我们应用非劣效性和等效性试验的扩展CONSORT语句作为最低报告标准的方法学标准[1］．

方法

合格标准

前列腺素类似物的四种主要药物(拉坦前列素、曲伏前列素、比马前列素和乌诺前列酮)在治疗开角型青光眼(POAG)或高眼压(OH)患者中的任何一种均适用非劣效性和等效性随机临床试验。我们将非劣效性试验定义为旨在证明有效性不低于Δ的单侧试验。然而，等效性研究被定义为双侧试验，其中处理之间的差异为-Δ和+Δ等效边界。我们进一步确定，如果在手稿的方法部分的任何地方提到“等效性”或“非劣效性”作为意图，该试验就有资格纳入。我们排除了生物等效性(药代动力学和药效学)试验和旨在显示优越性的试验。

搜索策略

使用独立和重复搜索器(OE, EM)，我们搜索了以下6个数据库，从创建到2008年3月:MEDLINE via PubMed, CinAhl, AMED, Toxnet, Cochrane CENTRAL和E-Psyche。我们的MEDLINE搜索策略确定了以下表达的确切MeSH术语:开角型青光眼、高眼压和前列腺素*(拉坦前列素、比马前列素、曲伏前列素和优前列酮)。我们进行了3个主要的搜索。首先，我们整理了所有具有MeSH关键术语“青光眼、开角或高眼压”的文章[参见附加文件]1］．然后我们提取含有MeSH术语“前列腺素*或拉坦前列素或曲伏前列素或比马前列素或乌诺前列素”的文章。然后，我们将这两个搜索集在一起，生成了第三个列表，代表了所有以“POAG或OH或前列腺素*或拉坦前列素或曲伏前列素或双马前列素或unoprostone”为关键词的文章。我们还搜索了多个数据库，包括CinAhl, AMED, Toxnet, Cochrane CENTRAL和E-Psyche，使用关键搜索词如latanoprost, bimatoprost, travoprost, unoprostone，开角型青光眼，高眼压和前列腺素*。通过使用允许检查多个数据库的奥维德跨学科数据库，可以同时审查这些数据库。如果没有全文，我们搜索谷歌Scholar，也使用馆际互借订购全文文章。我们通过回顾关键论文的参考书目来补充这一搜索。

研究选择

独立工作，一式两份的OE和EM审查了我们搜索结果的所有摘要和全文(如有)。在此阶段，我们排除了非随机试验或评论和/或评论的文章。我们寻找了所有已确定的研究前列腺素治疗的RCT全文文章。资格是协商一致决定的。只有包含至少一种感兴趣的研究药物(即比马前列素、拉坦前列素、曲伐前列素或乌诺前列酮)的比较才有资格纳入。当比较涉及几种不同剂量(例如0.005%或0.03%)时，我们只纳入了符合fda批准标准的剂量。当我们不确定与优势相比，非劣势/等效的具体意图时，我们通过电子邮件联系了一位作者。

数据收集

我们收集了有关测试的干预措施类型、研究设计和目的的信息。我们还获得了有边际的样本量估计、进行的统计分析类型、人群分析[ITT或/和PP]、疗效总结和充血措施的使用等数据。我们的研究评估包括以下一般方法学质量特征的评估:分配隐藏、序列生成、掩蔽状态和随访损失的处理。我们还记录了样本量(招募、随机和完成)以及非劣效性和优越性联合检验的使用。最后，我们注意到是否存在与非劣效性或等效性相关的明确目标/假设、基线数据(人口学和临床)的表格表示以及预先确定的非劣效性/等效性边界。

数据分析

为了评估评分者之间对文章纳入的信度，我们计算了φ统计，提供独立于偶然性的观察者之间的一致性的度量[9］．为了确定报告具有适当置信区间的特定项目的比例，我们首先使用Freeman-Tukey类型反正弦平方根变换稳定原始比例(r/n)的方差:y = arcsin(平方根(r/(n+1))+arcsin(平方根(r+1)/(n+1)))，方差为1/(n+1)，其中n是分母的总体大小[10］．我们使用StatsDirect(版本2.5.2，http://www.statsdirect.com对于所有的计算。

结果

文献检索结果

我们的第一次和第二次搜索分别产生了35207和97523个摘要。第三次也是最后一次搜索(搜索#1和#2合并)产生了1144个摘要。经过全面评估，215篇摘要被排除在外，因为它们是综述文章。另外549篇摘要被排除在外，因为它们与本研究无关。总共检索了380篇全文论文。在仔细审阅了380篇全文文章后，我们在分析中纳入了47篇全文文章(Phi = 0.88)。数字1介绍了研究选择过程中各个阶段的排除标准的细节。

图1
图1

纳入研究的流程图

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试验的干预措施

表格1概述了所有47份入选出版物的特点。其中，31例报告进行了至少一项其他纳入研究中重复的治疗方法(如曲伏前列素与拉坦前列素)的比较。更具体地说，有5项试验比较了比马前列素和拉坦前列素[11- - - - - -15］．四项试验比较了比马前列素和替莫洛尔[16- - - - - -19］．三项试验比较了比马前列素与含有替莫洛尔的固定联合治疗(FC) [20.- - - - - -22］．

表1纳入出版物的特征
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6项试验比较了拉坦前列素和替莫洛尔[13，23- - - - - -27］．三项研究比较了拉坦前列素与溴莫尼定(或含溴莫尼定的固定组合)[28- - - - - -30.］．两项研究比较了FC拉坦前列素/替莫洛尔与FC多唑胺/替莫洛尔[31，32］．两项研究比较了FC拉坦前列素/替莫洛尔与其单独成分(即拉坦前列素和替莫洛尔)[33，34］．两项研究比较了FC拉坦前列素/替莫洛尔与拉坦前列素和替莫洛尔同时应用[35，36］．

四项研究比较了曲伏前列素和拉坦前列素[12，13，23，37］．两项比较曲伏前列素和替莫洛尔的研究[23，38］．两项研究比较了曲伏前列素或含fc的曲伏前列素与拉坦前列素(或含fc的拉坦前列素)[39，40]三项研究比较了曲伏前列素或含fc的曲伏前列素与替莫洛尔(或含fc的替莫洛尔)[39- - - - - -41］．最后，16篇论文包含了其他治疗类型的比较，这些比较没有与任何其他纳入的研究重复。［42- - - - - -57］

试验的特点

表格2展示了试验的特点以及报告的质量。平均样本量为311例(SD 33)，尽管平均而言，只有86%的患者被纳入最终分析。纳入的47项试验中有17项(36%，95% CI: 24-51)为交叉设计。

表2方法学质量和报告
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在47项试验中，36项为非劣效性试验(77%，95% CI: 63-86)， 11项(23%，95% CI: 14-37)为等效性试验。在研究的最终解释中，16/47 (34%，95% CI: 22-48)试验声称非劣效性，14/47 (30%，95% CI: 19-44)声称等效性，17/47 (36%，95% CI: 24-51)声称优越性。对于声称非劣效性的试验，33/36 (92%，95% CI: 78-92)在其非劣效性范围内是准确的。对于那些声称等价的人，10/11 (90%，95% CI: 62-98)在他们的范围内是准确的先天的利润率。17%的试验(8/ 47,95% CI: 9-30)采用了非劣效性和优效性的联合检验。

在22/47项试验中报告了序列生成(47%，95% CI: 33-61)。分配隐藏仅在10/47 (21%，95% CI: 12-35)的试验中报告。35项研究(74%，95% CI: 60-85)至少对两组进行了遮盖，4/47 (9%，95% CI: 3-20)仅对患者进行遮盖，8/47 (17%，95% CI: 9-30)为开放标签研究。

47项研究中只有6项(13%，95% CI: 6 - 25)在标题或摘要中指出该试验是非劣效性或等效性试验。5/47 (11%， 95% CI: 5-23)文章的背景或介绍部分包含了使用非劣效性或等效试验设计的基本原理。13篇文章(28%，95% CI: 17-42)对非劣效性或等效性有明确的目标或假设。34项试验(72%，95% CI: 58-83)正确描述了用于确定样本量的方法，并设置了适当的非劣效性或等效性边界。所有试验中预先设定的非劣效性/等效性在-1到2.5之间。主要观察指标为平均眼压，主要以平均差值或与基线相比的平均降低值来测量。

只有3/47 (6%，95% CI: 2-17)的研究报告并提出了ITT和PP人群的结果。两项研究(4%，95% CI: 1-14)仅显示PP结果，但提到ITT人群也有类似结果。12项研究(26%，95% CI: 15-39)仅提出ITT结果，但提到PP人群也有类似结果。13项试验(28%，95% CI: 17-42)仅报告了PP结果而未提及ITT人群结果，而17/47项研究(36%，95% CI: 24-51)仅报告了ITT结果而未提及PP人群结果。

在本研究报道的47项试验中，只有一项试验(2%，95% CI: 0.5-11)通过使用显示置信区间和预先指定的等效或非劣效性边界的图表来图表化地展示其结果。47项试验中有33项未处理随访损失(70%，95% CI: 56-81)。10项试验提到了随访损失，但未解决(21%，95% CI: 12-35)，而3/47 (6%，95% CI: 2-17)在统计中得到解决，1/47 (2%，95% CI: 0-11)随访损失为零。

充血测量

我们发现测量充血有很大的异质性。47项研究中有2项(4%，95% CI: 1-14)纳入了基于非严重、轻度、中度和严重的严重程度量表的研究。6项研究(13%，95% CI: 6-25)采用了基于无、轻度、中度和严重的严重程度量表。5个(11%，95% CI: 5-23)使用了仅记录轻度、中度和重度的量表。一种(2%，95% CI: 0.5-11)采用仅包括非严重和严重的量表。一项(2%，95% CI: 0.5-11)使用了从1-4点表示最小值和最大值的四点量表作为量表终点。6项(13%，95% CI: 6-25)研究采用5分制，0 =无，0.5 =微量，1 =轻度，2 =中度，3例重度。另有26/47 (55%，95% CI: 41-69)未报告其测量充血的方法，其中5/26 (19%，95% CI: 9-38)未报告充血结果。

讨论

据我们所知，这是第一项试图调查旨在显示青光眼治疗的非劣效性或等效性的眼科随机对照试验的方法学质量和报告的研究。这些发现强化了这些试验在方法学质量和报告方面普遍存在的差距。我们还发现，在眼科试验中，在测量临床结果(如充血)方面存在显著的异质性。很明显，需要进一步努力改进该领域临床试验的报告和分析。霍普韦尔及其同事最近的工作[58]强调了期刊需要认可CONSORT声明及其扩展，并将其应用作为希望在该期刊发表文章的作者的一个条件。眼科领域的期刊应该考虑这样的认可，并促进严格遵守扩展的CONSORT声明，以潜在地改善稿件报告。

在解释我们的研究时，有几个优势和局限性需要考虑。优势包括我们对文献的广泛搜索，以确定一个通常使用非劣效性和等效性试验的领域的代表性样本。我们的数据抽象方法旨在通过重复数据抽象来减少研究者驱动的偏差。需要考虑的局限性包括，我们仅依赖于特定项目的报告，而不是通过与每个单独的试验研究者联系来询问任何缺失项目。如方法中所述，只有当我们不清楚试验本身是否包括非劣效性或等效性研究设计时，才会联系研究作者。有可能进行了一些具体的方法学项目，但没有报告。事实上，调查人员已经强调了这个问题[59］．然而，我们的研究旨在确定报告质量，以便对透明报告提出具体建议。我们没有确定2006年扩展的CONSORT声明发表前后的变化。先前的研究发现，在1996年CONSORT原始出版物出版后，报告质量有所提高[60］．按方案分析传统上优于ITT方法，尽管目前的共识是显示两者[1，4，7］．在我们的研究中，我们无法确定其中一种结果是否优于另一种，因为我们发现两种结果都报道的例子太少。

我们的研究结果与其他调查普通医学期刊和专业期刊报道质量的研究一致[61］．普通医学期刊倾向于比专业期刊更频繁地报告重要的方法学建议。这可能是由于鼓励期刊通过社论和信件使用CONSORT的建议[62］．在作者的说明中提供社论或指南是改进这些rct报告的一个潜在选择。可以考虑的一个选择是提交一份带有临床试验的检查清单，表明在手稿中报告的具体细节，这是许多当前期刊所要求的。

本综述提出的一个重要的方法学问题是使用非劣效性和优越性的联合测试。进行非劣效性和等效性试验的目的不是评估优越性，因为这将需要比这类试验中预期的更大的力量，并将维持ITT分析的需要[63］．在我们的研究中，有8个试验采用了非劣效性和优越性的联合检验。这允许试验在没有确定优势的情况下声称其非劣势的原意，但如果超过了任意阈值，即非劣势的上限，则可以声称优势[64］．

鉴于前列腺素领域的市场火热，我们发现几个(n = 17)非劣效性和等效性试验声称试验干预优于竞争对手的产品，无论总体结果和研究意图如何。例如，在一项随机试验中，对408例患者在上午9点、上午11点和下午4点的每日眼压进行曲伏前列素与拉坦前列素的评价时，作者发现无显着性，但在上午9点测量时报告了统计学上的优势[40］．由于缺乏ITT分析、多重测试和非劣效性分析的初始意图，这些结果提供了对优势的误导性评估。事实上，这种现象在许多医学领域都存在。65- - - - - -70］．

预先指定非劣效性或等效边界是必要的，以提供关于一种治疗与另一种治疗的适宜性的强有力推论。如果使用的边际太宽，则存在类型1错误的风险。类似地，尽管不太可能，但如果建立的边际太窄，就可能出现第二类错误。边际值的确定应基于临床理由，而非统计规则[71］．

结论

总之，基于我们对研究报告的分析，我们的发现证明了眼科文献中非劣效性和等效性试验的设计、计划和报告存在的缺陷。许多临床非劣效性和等效性的研究都没有为等效性设定边界。尽管使用了不恰当的分析，但“优越性”和“相似性”的主张经常被展示出来。这些方法上的缺陷似乎会导致错误的声明，不可重复的实验，以及可能的成本或对患者的伤害。

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确认

这项研究的资金由辉瑞有限公司以教育补助金的形式提供。

作者信息

作者及隶属关系

  1. 加拿大本纳比西蒙弗雷泽大学健康科学学院

    Oghenowede Eyawo

  2. 结果研究和循证医学部，辉瑞有限公司，萨里，英国

    Chia-Wen李

  3. 多伦多大学公共卫生系，加拿大多伦多

    贝丝Rachlis

  4. 加拿大麦克马斯特大学临床流行病学与生物统计学系

    爱德华·J·米尔斯

作者
  1. Oghenowede Eyawo
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  2. Chia-Wen李
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  3. 贝丝Rachlis
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  4. 爱德华·J·米尔斯
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相应的作者

对应到爱德华·J·米尔斯．

额外的信息

相互竞争的利益

在过去的5年里，Edward Mills一直担任辉瑞有限公司的顾问。Edward Mills是加拿大卫生研究院颁发的行业合作新研究者奖的获得者，用于进行方法学研究。Chia-Wen Lee一直是辉瑞有限公司的员工。没有其他作者有任何利益冲突。我们无法想象宣称的竞争利益方能从这份手稿中获益。

作者的贡献

OE、BR、CWL和EM是这项研究的概念。OE、BR、CWL、EM采集数据。OE、BR、CWL和EM对数据进行分析。OE、BR、CWL和EM撰写了手稿。OE, BR, CWL, EM批准了最终稿。

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开放获取本文由BioMed Central Ltd授权发布。这是一篇开放获取文章，根据创作共用归属许可协议(https://creativecommons.org/licenses/by/2.0)，允许在任何媒介上不受限制地使用、传播和复制，前提是正确地引用原始作品。

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关于本文

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Eyawo, O.， Lee, CW。，拉克利斯，B。et al。主要前列腺素的非劣效性和等效性随机试验报告:眼科文献的系统调查。试用9， 69(2008)。https://doi.org/10.1186/1745-6215-9-69

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关键字

  • 青光眼
  • Timolol
  • Latanoprost
  • 开角型青光眼
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试用

ISSN: 1745 - 6215

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