为什么抗氧化剂不能提供临床益处?

最近关于抗氧化剂对冠状动脉疾病患者冠状事件发生率和预后影响的随机试验结果令人失望。在这些研究中，使用维生素E均未改善预后。相比之下，使用血管紧张素转换酶(ACE)抑制剂治疗冠状动脉疾病可降低冠状动脉事件发生率并改善预后。ACE抑制阻止血管紧张素II的形成，血管紧张素II已被证明是动脉粥样硬化中产生超氧化物酶的有力刺激。研究结果表明，在酶促水平上抑制超氧化物的产生，而不是症状性的超氧化物清除，可能是更好的治疗选择。

内皮来源的放松因子，最近被确定为一氧化氮(NO [1])或与之密切相关的化合物[2]，具有有效的抗动脉粥样硬化特性。内皮细胞释放NO与前列环素协同抑制血小板聚集;抑制中性粒细胞与内皮细胞的粘附和粘附分子的表达。高浓度的NO抑制平滑肌细胞的增殖。因此，在遇到绝对或相对NO不足的所有情况下，动脉粥样硬化的过程正在启动或加速。NO的半衰期，以及因此而产生的生物活性，是由氧衍生的自由基如超氧化物(O₂^-) [3.］．超氧化物与一氧化氮(NO)快速反应形成高活性中间产物过氧亚硝酸盐(ONOO)^-)．NO和O之间的快速双分子反应₂^-，产生ONOO^-(速率常数1.9 × 10¹⁰/M/s)，比O的脱变性快5 ~ 10倍₂^-通过超氧化物歧化酶。因此,ONOO^-形成是一个主要的潜在途径的NO反应取决于组织O率₂^-生产。过亚硝酸盐也是一种高活性的中间体，可能对脂质、蛋白质和DNA造成氧化损伤。

越来越多的证据表明，在高胆固醇血症、糖尿病、高血压或慢性吸烟的情况下，内皮功能障碍往往是氧衍生自由基增强NO降解的结果，而不是由于一氧化氮合酶活性和/或表达降低而减少NO形成的结果。因此，在许多情况下，在存在危险因素的情况下提高NO生物利用度的最有效方法是降低O₂^-(如用清除剂治疗或服用专门抑制O的药物)₂^-生产。

抗氧化剂如维生素C、α-和β-胡萝卜素或维生素E对冠状动脉疾病患者的预后的影响是非常令人失望的。到目前为止，只有一项研究表明，在血管造影显示明显的冠状动脉疾病患者(剑桥心脏抗氧化研究[CHAOS]试验)服用维生素E (400-800 IU/天)后，冠状动脉事件发生率降低，尽管这些患者的总体预后没有改善[4］．其他随机试验，如α -生育酚、β -胡萝卜素癌症预防研究[5]， Gruppo Italiano per lo Studio della Sopravvivenza nell'Infarto miocardico (gisi - prevzione试验)[6]，以及心脏结局预防评估(HOPE) [7]的研究，未能证明冠状动脉疾病患者的预后有任何改善。

尽管已知氧化应激在动脉粥样硬化的发生和发展中起着因果作用，但我们如何解释抗氧化剂缺乏益处?维生素能清除自由基。然而，维生素E和C与O的反应速率常数₂^-比NO和O之间反应的速率常数慢得多(1000- 10000倍)₂^-．因此，为了清除O₂^-，抗氧化剂必须以非常高的浓度施用，以达到O₂^-形成(如内皮细胞和平滑肌细胞)。然而，当使用高浓度的维生素时，促氧化作用可能会起作用。例如，低浓度的维生素E可以改善胆固醇喂养动物的内皮功能，而高浓度的维生素则有相反的效果，甚至会恶化内皮功能[8］．对此的一种解释是，当维生素E与自由基反应时，它就变成了维生素E自由基，即生育酚自由基，它本身可能参与促氧化事件。这些发现可能表明，抗氧化剂的最佳剂量必须滴定，以改善而不是恶化血管功能。这一现象至少可以部分解释为什么抗氧化剂不能改善冠状动脉疾病患者的预后。也有可能需要使用抗氧化剂的组合，如维生素C和E，以防止维生素E自由基的积累。

血管紧张素转换酶(ACE)抑制剂对动脉粥样硬化和内皮功能进展的影响已在几种动物模型和冠状动脉疾病患者中进行了研究。一直以来，ACE抑制都能减缓动脉粥样硬化的进程[9]并改善受损的内皮功能障碍[10而不会改变血浆胆固醇水平。与已发表的抗氧化剂研究结果相反，ACE抑制剂似乎对冠状动脉疾病患者的预后有有益的影响[11］．ACE抑制剂如何对动脉粥样硬化的血管功能产生有益影响?ACE抑制阻止血管紧张素II的形成，这是最有效的血管收缩剂之一。血管紧张素II反过来刺激内皮细胞释放内皮素-1，并诱导内皮细胞和平滑肌细胞前内皮素基因的表达。另一个重要方面是内皮激酶酶II与ACE相同。抑制导致缓激肽分解的激酶II，导致局部高浓度的缓激肽。这种物质反过来是内皮源性超极化因子、NO和前列环素释放的有力刺激。最近发现的一种新的机制有助于血管紧张素II对血管超氧化物产生的有害影响。血管紧张素II已被证明通过激活nadh驱动的氧化酶来增加血管超氧化物的产生[12]，是内皮细胞和平滑肌细胞中最重要的超氧化物产生酶之一。最近对高胆固醇血症动物的研究[13]及患有冠状动脉疾病的病人[14]表明该酶的激活在很大程度上有助于内皮功能障碍和早期斑块形成。

血管紧张素II对hadh驱动氧化酶活性的刺激作用表明，在激活的肾素-血管紧张素系统(局部或循环)的存在下，由于血管超氧化物产生增加而导致的血管功能障碍是可能的。

确实，有大量文献提供证据表明肾素-血管紧张素系统与动脉粥样硬化的发生和进展有因果关系。孵化在体外用天然低密度脂蛋白(ldl)培养的平滑肌细胞增加血管紧张素II受体亚型AT1的表达[15］．在喂食胆固醇的动物身上也观察到类似的现象[16]，在因低密度脂蛋白受体缺陷而高血脂的动物中[13]，以及高胆固醇血症患者[17］．动脉粥样硬化斑块中的巨噬细胞产生大量的血管紧张素II。ACE的活性在氧化应激下增加。血管紧张素II通过刺激单核细胞趋化蛋白(MCP-1)和血管粘附分子的产生，促进单核细胞/巨噬细胞招募到血管壁。

对ACE抑制剂和at1受体拮抗剂抗动脉粥样硬化特性的研究进一步间接支持肾素-血管紧张素系统参与动脉粥样硬化的发展。这些研究表明，这两种治疗方案都有利于影响内皮功能[9]，通过抑制血管NADH氧化酶，减少血管组织内的氧化应激，从而延缓动脉粥样硬化斑块的形成[13］．

最近发表的HOPE研究结果似乎加强了这样一种观点:抑制肾素-血管紧张素系统[11]，而不是用经典的抗氧化剂α-生育酚治疗，有利于影响冠状动脉疾病患者的预后[7］．在有血管疾病或糖尿病和一种已知心血管危险因素的高风险患者中，雷米普利治疗显著降低了心血管死亡和非致死性心血管事件的风险。因此，可以得出结论，抑制肾素-血管紧张素系统和随后抑制超氧化物产生酶提供了比仅清除已经形成的活性氧的经典抗氧化剂更好的抗氧化方案。

作者及隶属关系

1. 德国汉堡Eppendorf大学医院心脏病科

   Ascan Warnholtz & Thomas Münzel

相应的作者

对应到Ascan Warnholtz．

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