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ELITE II试验后，血管紧张素受体阻滞剂在心力衰竭中的应用

试用体积1，文章号:79（2000）引用本文

摘要

血管紧张素1型受体的特异性阻滞剂，血管紧张素受体阻滞剂(arb)，已被引入作为血管紧张素转换酶抑制剂(ACEi)的替代治疗心力衰竭。与ACEi相比，arb的耐受性更好，对血流动力学、神经激素和运动能力有相似的影响。早期研究表明，ARBs可能对死亡率有更好的影响。然而，第一个结局试验ELITE II(氯沙坦心衰生存研究)在死亡率或发病率方面没有显示氯沙坦和卡托普利之间有任何显著差异。这篇评论概述了ARBs在心力衰竭治疗中的作用。

简介

血管紧张素转换酶抑制剂(ACEi)可提高心力衰竭(HF)患者的生存率并降低发病率[1]，无症状左室收缩功能障碍[2]、心肌梗塞[3.]和高心血管风险[4］．然而，ACEi在很大程度上使用不足[5]，至少部分原因是由于副作用的描述和许多医生对副作用的担忧[6］．最近，血管紧张素1型受体(AT1受体)，血管紧张素受体阻滞剂(arb)，已被引入作为替代ACEi。与ACEi的非特异性相互作用相比，特异性受体阻断具有潜在的优势，人们对arb将被证明是HF的有效治疗选择抱有很高的期望。

ARBs的耐受性和疗效

ARBs耐受性良好，即使心衰患者不能耐受ACEi [7]，而副作用是安慰剂水平。HF患者的血流动力学和神经激素影响与ACEi相似[8，9，10，11，12，13，14]，短期研究表明，就运动能力和症状而言，arb至少与ACEi一样有效[10，11］．在一项844例心衰患者的研究中，坎地沙坦证明了运动能力的剂量依赖性增加[15］．

ELITE试验

第一个ELITE试验主要是为了调查ARB氯沙坦与ACEi卡托普利相比的安全性和耐受性[16］．该研究纳入了722例65岁以上、慢性症状性心衰和左室收缩功能不全的患者。患者被随机分为氯沙坦50mg每日1次或卡托普利50mg每日3次，随访48周。两组均有10.5%的患者达到了主要终点，即至少26.5 μ mol/l的肌酐浓度持续增加。死亡率和住院率是次要终点，并且意外地降低了46% (P氯沙坦组的所有原因死亡率均< 0.05)以及住院率显著降低。氯沙坦的耐受性也显著改善。

ELITE II试用

作为ELITE结果的结果，ELITE II试验被启动，以研究氯沙坦在HF患者的生存率和发病率方面是否优于卡托普利[17］．共有3152名有症状性心衰且左室射血分数为40%或更低的患者被随机分配到氯沙坦50mg，每日一次(n= 1578)或卡托普利50毫克，每日三次(n= 1574)。患者基本上是初次患ACEi，并在基线时对β -受体阻滞剂的使用进行分层。平均年龄71.5岁;70%是男性。大约一半的患者属于纽约心脏协会II类，即轻度症状，45%属于III类，即中度症状。大约80%的患者有心衰的缺血性原因。在平均555天的随访后，发生了530例死亡，试验结束。

两种治疗方案在主要疗效参数方面无统计学差异。氯沙坦组和卡托普利组分别有280例和250例死亡[风险比氯沙坦:卡托普利1.13,95%可信区间(CI) 0.95/-1.35，P= 0.16)。氯沙坦组和卡托普利组分别有142例和115例突然死亡或心脏骤停复苏(危险比1.24,95% CI 0.97-1.59，P= 0.08)。由所有原因引起的死亡和住院的复合相应数字分别为752例和707例(危险比1.07,95% CI 0.96-1.18，P= 0.21)。氯沙坦的耐受性优于卡托普利，因为氯沙坦组因不良事件(不包括死亡)而过早停用的患者显著减少(9.7%比14.7%)。P= 0.001)。

正在进行的ARBs治疗心力衰竭的试验

关于ARBs对心衰死亡率和发病率影响的更多信息有望很快得到。表格1描述了目前研究ARBs对心衰影响的两项死亡率试验[18，19］．值得注意的是，两项试验都没有直接比较ARB和ACEi。相反，两者都调查了ARB与安慰剂在标准HF治疗(包括ACEi)之上的效果。此外，CHARM(坎地沙坦治疗心力衰竭——降低死亡率和发病率的评估)试验在不耐受ACEi的患者和左室射血分数超过40%且未接受ACEi的患者中比较坎地沙坦与安慰剂[19］．

ARBs在心力衰竭治疗中的作用是什么?

arb比ACEi好，等于还是比ACEi差?

ELITE II试验是迄今为止唯一一项比较ARB和ACEi的死亡率试验。因此，没有文档表明arb比ACEi更好。ELITE II的目的不是证明氯沙坦与卡托普利相比的非劣效性，我们不知道arb和ACEi是否同样有效。没有证据表明ACEi优于arb，但考虑到ACEi在心衰中的优势文献，一般认为ACEi仍然是一线治疗，对于不能耐受ACEi的患者，可以考虑使用arb(即氯沙坦)。

尽管在高危心肌梗死患者正在进行的死亡率试验中，arb直接与ACEi进行比较[20.]，有必要在心衰患者中进行第二次死亡率试验，直接比较ARB和ACEi。在设计这样的试验时，有一些重要的问题需要考虑。首先，我们不知道就心衰患者的生存影响而言，ARB的最佳剂量，并且有人认为ELITE II试验中使用的氯沙坦剂量可能太低，与卡托普利相比没有优势。其他正在进行的心力衰竭试验中使用的arb剂量相当于氯沙坦剂量的四倍[18，19］．其次，时机可能很重要。从理论上讲，arb可能优于ACEi，特别是当ACEi逸出时，换句话说，当血管紧张素II的血浆水平在经过一段时间的ACE抑制后恢复到预处理水平[21，22］．这种现象似乎存在于大约一半的acei治疗的心衰患者中，这些患者的预后明显比没有逃脱的患者差[23］．在ELITE II试验中，患者在基线时对ACEi基本上是幼稚的，不可能有任何逃脱。虽然有些人在试验过程中可能会逃跑，但他们不会在很长一段时间内暴露在逃跑的弊端中，因为试验时间只有1.5年。例如，如果接受ACEi治疗2年的患者被随机分为ARB组或ACEi组，理论上有更好的机会显示出ARB组的优越性。

ARBs比安慰剂更好吗?

就死亡率和发病率而言，还没有一个明确的答案。ELITE II试验的95% CI表明，就死亡率而言，氯沙坦的疗效最多比卡托普利低35%。这使得氯沙坦大约处于安慰剂水平。一项针对心力衰竭氯沙坦研究中观察到的死亡率数据的荟萃分析，不包括ELITE II试验，包括1894例患者[24］．氯沙坦组的死亡几率是对照组的0.51倍(95% CI 0.31-0.81)。由于对照组患者主要接受ACEi，只有少数患者接受安慰剂，因此该分析低估了氯沙坦与安慰剂的疗效。然而，这个元分析并没有给出这个问题的真实答案。CHARM试验就是为了提供这样的答案而设计的(表1) [19］．

联合治疗比单独ACEi更好吗?

ACEi和ARB的联合治疗既可以抑制缓激肽的分解，也可以抑制特定的AT1受体阻断，并可能导致肾素-血管紧张素系统的更完全抑制[20.］．与任何一种药物的单一疗法相比，这可能会带来好处。然而，联合治疗可能不如AT有效1受体阻滞剂。联合治疗可能导致更少的血管紧张素II的形成，从而导致比AT更少的血管紧张素2型受体的刺激1受体阻滞剂就可以。因为血管紧张素II可能通过2型受体发挥有益作用，这可能是一个缺点[20.］．此外，最重要的是，联合治疗很可能会引起与单独抑制ACE相同的副作用。

在死亡率和发病率方面，没有结果可以回答这个问题。相对较小的短期研究表明，在神经激素激活、运动能力、左室射血分数和功能等级方面，联合治疗可能比单独使用ACEi更有益[20.］．RESOLVD(左心室功能障碍随机评估策略)研究纳入768例症状性心衰患者[25］．患者随机接受坎地沙坦、坎地沙坦和依那普利联合或单独依那普利单药治疗。该研究的目的是评估对运动能力、安全性和耐受性、神经激素、心室功能、生活质量和症状的影响。在运动能力或症状方面，两组间无差异，然而，与任何一种药物的单一治疗相比，联合治疗显著减弱重塑和神经内分泌激活。安全性调查结果已被讨论。接受联合治疗的病人(n= 332)，死亡8.7%;在接受坎地沙坦单药治疗的患者(n= 327)， 6.1%死亡;而依那普利单药治疗中3.7%的患者(n= 109)。组间差异无统计学意义(P= 0.148)。此外，坎地沙坦组观察到更多的住院，但组间无显著差异。由于RESOLVD不是作为死亡率/发病率研究设计的，因此这些结果应谨慎解释。

缬沙坦治疗心力衰竭试验(Valsartan in Heart Failure Trial)将为这一问题提供更明确的答案[18]和魅力[19]试验(表1）.

arb之间的疗效有差异吗?

不同的arb之间存在一些药理学差异[20.]，个别研究表明，arb在降低血压的功效上存在差异。然而，一项大型荟萃分析指出，这些差异非常小，可能在临床上不显著[26］．就死亡率和发病率的影响而言，arb之间是否存在任何差异尚不清楚。

结论

ACEi是目前治疗HF的一线药物，不能耐受ACEi的患者可考虑使用arb。正在进行的HF死亡率试验将阐明ARB和ACEi联合治疗的作用，以及ARB与安慰剂相比的疗效。然而，在HF中进行第二次死亡率试验直接比较ARB和ACEi也很重要。在设计这样的试验时，治疗的剂量和时机应该仔细考虑。

表1正在进行的arb治疗心力衰竭的死亡率试验
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  1. 瑞典大学医院心内科Malmö， S-205 02, Malmö

    Ronnie Willenheimer医学博士

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  • 血管紧张素转换酶抑制剂
  • 血管紧张素受体阻滞剂
  • 功效
  • 心脏衰竭
  • 耐受性

试用

ISSN: 1745 - 6215

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