分子生物学的临床应用:长QT综合征的病例

分子心脏病学的临床适用性一直受到许多临床研究者的质疑。先天性长QT综合征(LQTS)提供了一个很好的例子，说明分子生物学和临床心脏病学之间的关系是多么紧密。分子诊断的出现表明LQTS的外显率可以很低;这意味着有许多基因携带者没有表现出临床表型，尽管存在风险，但可能有正常的QT间期。在不同的情况下，心脏骤停的风险也有基因特异性的易感，这为基因特异性的治疗方法提供了额外的基础。

当人们对分子生物学最初的兴奋平静下来时，我们都面临着同样的问题:临床适用性如何?事实上，分子生物学的临床应用有很多例子，但最令人印象深刻的例子之一肯定是20岁以下突然死亡的主要原因，即先天性LQTS。事实上，LQTS可能代表了迄今为止分子生物学如何改变传统临床方法的最好例子，并允许更复杂的临床管理针对每个患者的特定的、基因控制的特征。这篇简短的文章将首先回顾目前关于LQTS基因的信息，然后讨论这一新的知识财富如何影响诊断和治疗过程。

到目前为止，已有6个位点与LQTS相关，5个基因已被鉴定。其中两个基因，KCNE1而且Mirp1分别负责LQT5和LQT6，是罕见的。最常见的形式(分别负责LQT1、LQT2和LQT3)取决于on的突变KvLQT1(编码I_Ks当前的),HERG(编码I_{基米-雷克南}电流)，等等SCN5A(编码Na⁺电流)。可用于足够数量的基因型-表型相关性研究的数据仅限于LQT1、LQT2和LQT3。因此，现在需要使用一个新的术语，以避免错过这些差异，这些差异对于从分子角度理解潜在缺陷和机制，以及对更具体和有效的临床管理非常重要[1，2，3.，4］．

LQTS诊断的基石一直是，并且尽职尽责，由心电图上QT间期延长的存在来表示。这一直是1985年提出的诊断标准的一个组成部分[5]及其后于1993年[6］．的确，在1980年[7]以及1985年的第二次[5]，已经有人提出，QT间期正常的患者必须存在。人们对这一非正统的假设持怀疑态度，尽管有越来越多的支持数据，但当我们的小组为LQTS的低外显率提供确凿证据时，这一假设最终被证明是正确的[8］．外显率表示显示任何特定遗传疾病的临床表型的基因携带者的百分比。LQTS的外显率一般被认为接近90%，这意味着很少有基因携带者存在而不表现出主要的临床特征，即QT延长。我们研究了9个被认为是“零星LQTS病例”(即这9个家族中没有其他成员被认为受到LQTS影响)的基因分型先验者，以及46个被认为是“未受影响”的家族成员。九个先证者中有四个被证明是新创突变，从而证实了临床印象，他们确实是“零星”的LQTS病例。然而，在剩下的5个家族中，其他几个成员被发现是基因携带者。这些家庭的外显率在14%到33%之间，这表明，至少在一些家庭中，每个被确定为临床感染的患者都有2到4个额外的基因携带者。

这一发现具有重要的临床意义。当探访LQTS家庭成员时，例如，当与真正受影响儿童的父母讨论其某些QT间期正常的兄弟姐妹的临床状态时，将不再可能仅根据临床数据声明他们“肯定没有受到LQTS影响”。这已经本身成为在所有LQTS先证者(先证者是寻求医疗的第一个家庭成员)中尝试基因分型的最重要原因。在基因分型成功的50-60%的患者中(按照目前的标准)，在所有剩余的家庭成员中筛查罪魁祸首突变将变得简单、快速和廉价。沉默的基因携带者，他们的“复极化储备”肯定减少了[9]，应避免产生低钾血症的情况或阻断I的药物_{基米-雷克南}．这个概念为他们的医生创造了一个新的责任，他们现在应该提醒这些人注意大量的药物，心脏和非心脏，阻断钾电流。

最近认识到，心律失常“触发因素”(与心脏事件发生相关的条件，如晕厥或心脏骤停或猝死)在很大程度上是基因特异性的，这将导致旨在降低重大心脏事件风险的具体管理策略。这些数据来自一项独特的合作努力[10]基于近700名已知基因型的患者，他们都有心脏事件病史。同一项研究调查了β -受体阻滞剂的疗效。

在研究开始时定义了三种主要的心律失常诱发因素:运动、情绪和无唤醒的休息/睡眠。分析主要集中在三个主要亚组，LQT1 (n= 371)， lqt2 (n= 234)， LQT3 (n= 65)，出现了显著的差异。

LQT1患者几乎所有的事件(88%)都发生在交感神经活动增加的情况下，尤其是在运动期间(62%)。当分析仅限于致命事件时，运动占患者的68%。不同类型的体育活动也有特异性。事实上，LQT1患者33%的心脏事件发生在游泳时。相反，99%在游泳时发生心脏事件的LQTS患者确实属于LQT1亚组。除了直接的临床意义，这一发现加强了I_Ks在交感神经活动增强的情况下，电流易引起危及生命的心律失常[11］．在此基础上，我们认为LQT1患者不应进行竞技运动，应避免剧烈运动，尤其应注意游泳。

当这项分析完成时，β -受体阻滞剂在这个大亚组中特别有效就不足为奇了。事实上，81%的患者在开始治疗后没有复发。在整个LQT1人群中，猝死和心脏骤停复苏的发生率为4%，在复发人群中为23%。对于大多数LQT1患者，受体阻滞剂显然是一种有效和充分的治疗方法。

LQT2和LQT3患者表现出的模式与LQT1患者有很大不同，但表现出意外的相似之处，特别是运动期间主要心脏事件的发生率相对较低。当分析仅限于致死事件时，这些数字非常低:没有LQT2患者在运动中死亡，只有4%的LQT3患者在运动中死亡。一种可能的解释是LQT2和LQT3患者保留I的共同特征_Ks电流。值得记住的是，我_Ks由儿茶酚胺激活，当周期长度缩短时，有助于缩短动作电位持续时间，这是降低再入性心律失常概率的关键因素。

LQT2患者的事件大多发生在情绪或休息时。他们在听觉刺激(如电话或闹钟所产生的刺激)下，尤其是在他们睡着的时候，容易发生这些心律失常事件，这是有趣的。这种听觉触发占LQT2患者心脏事件的26%。相反，80%由声刺激引发的事件发生在LQT2患者中。由此可见，从LQT2患者的卧室中移除电话和闹钟可能被认为是目前可用于LQTS患者的基因特异性疗法中最简单，但仍然相当有效的。

β -受体阻滞剂对LQT2患者有效，但不像对LQT1患者那么显著。只有59%的LQT2患者不再复发。然而，整个小组中只有4%的人出现心脏骤停，没有人突然死亡。在复发患者中，心脏骤停和猝死的联合发生率为11%。

LQT3患者不同，不仅因为他们代表了三种亚型中最不常见的亚型(不包括罕见的LQT4、LQT5和LQT6)，还因为目前受影响的是携带Na的亚型⁺在心脏细胞内，因为大多数突变的结果是“功能的增加”，导致过多的延迟钠向内电流。它们的不同之处在于首次发作时猝死的风险独特地高(LQT1和LQT2患者分别为20%和4%)[12]，因为我们的基因型-表型相关性研究揭示了额外的临床特征。最引人注目的是LQT3患者在休息或睡眠时发生心脏事件的倾向。如果考虑晕厥，这些事件的发生率为38%，如果只考虑致死事件，则达到62%。潜在的病理生理机制表现为当周期长度延长时QT过度延长;这种现象的最好证据是夜间发生的变化[13]，当LQT3患者有QTc延长，与LQT1(几乎没有)和LQT2患者相比，QTc延长明显延长。相反，他们倾向于在运动中缩短QT间期，比其他两个亚组要多得多。

考虑到已经讨论过的观察结果，在这一组中使用β -受体阻滞剂的结果也不完全令人惊讶。显然，当心率减慢时，LQT3患者不能很好地管理。由于这是β -受体阻滞剂治疗的主要后果，其可疑的疗效是可以预料到的。事实上，56%的治疗患者变得无症状，治疗患者中心脏骤停和猝死的发生率非常高(整个组为11%，复发者为25%)。的确，左心交感神经去支配作为防止在心室水平大量释放去甲肾上腺素的一种手段被推荐用于这些患者。植入植入式除颤器也是一种非常合理的治疗选择。

因为有证据表明大多数突变SCN5A导致钠流入电流过多，LQT3患者代表了第一个可以实施基因特异性(或更准确地说，突变特异性)治疗的群体。我们小组在1995年提供了初步证据[14钠通道阻滞剂墨西汀能够比其他亚组更大程度地缩短QT间期。这些数据得到了扩展，并证实了我们最初的印象[15］．这一发现可能并不适用于所有钠通道阻滞剂。例如，Flecainide最近被建议作为LQT3患者的长期疗法。然而，我们最近观察到，当flecainide静脉注射给LQT3患者时，它不仅缩短了QT间期，而且在13例V1-V3导联患者中有6例出现ST段抬高，这是典型的Brugada综合征[16］．这当然引起了人们对其长期使用的担忧。最后，重要的是要记住，没有任何证据表明QT缩短，尽管令人放心和鼓舞，对患者来说是一种临床益处。

综上所述，似乎不可避免地要承认和承认分子生物学确实具有临床适用性，长QT综合征是这一概念的一个主要例子。

作者及隶属关系

1. 帕维亚大学心内科和Policlinico S. Matteo IRCCS, Viale Golgi 19,27100，帕维亚，意大利

   Peter J Schwartz MD

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