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全球生物伦理论坛研究会议,“低收入和中等收入国家研究中替代性临床试验设计和方法的伦理”:新兴主题和产出

摘要

在高收入和低收入和中等收入国家(LMIC)的研究中,替代临床试验设计和方法正越来越多地用于取代传统的单独随机对照试验(RCT)。这些方法——包括自适应、聚类随机和阶梯式楔形设计和受控的人类感染模型——提供了许多潜在的优势,包括更有效和使临床试验过程更容易被社会接受。然而,研究人员、研究伦理委员会和监管机构通常不熟悉这些设计和方法,它们的伦理影响没有得到生物伦理学、研究和政策制定界共同工作的足够国际关注。LMIC研究中替代性临床试验设计和方法的伦理被选为2017年全球研究生物伦理论坛(GFBR)的主题。会议开启了关于这一新兴研究伦理问题的全球对话,并表达了中低收入国家的观点。它确定了需要采取多学科方法,并在研究人员、研究伦理委员会和监管机构之间发展提出、审查和监管这些新设计和方法的能力。建立技能和基础设施将使研究人员能够从广泛的设计和方法中进行选择,并采用其中最科学、最有效、最合乎道德和最适合环境的设计和方法。从中低收入国家的角度来看,能力建设的需求最为迫切,有限的资源迫切需要寻求最有效的试验设计和方法。本文的目的是鼓励对这一复杂的研究领域进行广泛的讨论。通过开展这场辩论,GFBR旨在促进新设计和方法的适当和合乎道德的使用,从而充分发挥其解决中低收入国家卫生需求的潜力。

背景

全球研究中的生物伦理学论坛(GFBR)成立于1999年,是就与国际卫生研究有关的伦理问题进行辩论的主要全球平台[1].其核心目标是作为全球卫生研究伦理对话的优先事项,表达低收入和中等收入国家的观点,并促进合作。该论坛发挥着独特的作用,促进对新兴全球研究问题的国际讨论,并帮助制定政策和实践。自2015年起,该委员会每年召开一次会议,每次会议都围绕一个对全球卫生研究具有重要意义的关键新主题[2].

在西非埃博拉疫情爆发期间,替代试验设计引起了全球关注。人们讨论了在紧急情况下随机对照试验(rct)——传统上被认为是产生干预证据的最可靠方亚博ag出账秒到式——是否合乎道德、可行或是否得到当地社区的支持[3.].备选试验设计——包括自适应、聚类随机试验(CRTs)和阶梯式楔形试验(SW)设计——在响应中出现[4],促使人们讨论它们的科学价值和伦理意义[567].同样,寨卡病毒爆发使人们重新关注替代方法,如受控人类感染模型(CHIM),以应对迅速开发疫苗的需要。

总之,这些替代方法可以提供几个潜在的优势,包括加速药物开发,推进收益优于风险的概况,有时还可以简化在低资源环境下的试验组织和实地工作。然而,它们在具体试验中的科学价值往往难以确定,而且它们的一些伦理影响仍然不确定。确定何时选择新的设计或方法,充分计算研究人群规模和相关算法,比较不同可能方法的效率,建立和权衡参与者的风险和潜在利益,以及选择适当的同意程序,这些都是具有挑战性的。目前的指南在很大程度上没有特别考虑新的试验设计和方法。因此,研究人员、研究伦理委员会和监管机构需要进一步的指导,以帮助他们计划、审查和实施这些通常很复杂的试验。

因此,中低收入国家研究中替代性临床试验设计和方法的伦理性被选为2017年GFBR会议的主题[8].会议在泰国曼谷举行,为期两天,来自35个国家的利益攸关方齐聚一堂(图2)。1,附加文件1)横跨生物伦理学、临床试验、统计学、流行病学、公共政策和临床研究领域。使用案例研究的形式,使参与者除了更广泛的道德和政策问题外,还能理解“实地”的实际问题(方框)1),会议揭示了复杂的问题和对使用这些设计和方法的不同意见。

图1
图1

全球研究中的生物伦理学论坛(GFBR)参与者:来自35个国家的93名参与者聚集在一起,与广泛的学术和临床专业知识讨论这一重要问题:生物伦理学家、临床医生、统计学家、社区从业者、政策制定者、社会科学家、监管机构和资助者,各级资历。在参与者中,有58人来自低收入和中等收入国家。

地图来自The Pixel/Shutterstock.com

第1栏GFBR会议形式

主要内容

新兴的主题

为研究问题选择最佳的设计或方法

新的设计和方法不应该被贴上“替代”的标签,因为这表明与传统的单独随机对照试验相比,它们在某种程度上存在缺陷。相反,我们应该问什么是最适合研究目标的设计。事实上,这并不是说一种设计或方法通常比其他设计或方法更好或“更合乎道德”。最好的设计和方法应该根据具体的研究问题和研究将要发生的背景来选择。

GFBR参与者确定了以下与确定非传统设计和方法是否最适合研究相关的考虑因素:

  • 科学:研究的有效性、效率和目的(例如,如果目标是衡量或影响社区或人口水平的变化)。

  • 伦理:风险最小化,利益最大化。

  • 实用性:招聘、实施的可行性、成本、文化或社会偏好。

了解将要进行研究的环境对于确定哪种方法在伦理和/或科学上更可取也很重要。具体情况取决于一系列问题,包括:

  • 正在研究的健康状况的性质(如公共/人口健康、紧急情况)。

  • 可用治疗的性质(例如,可用的治疗方案范围、评估研究终点的持续时间)。

  • 资源(例如干预措施和人员的可用性)。

  • 利益相关者的偏好(例如社区可接受性)。

  • 参与者的行为(例如共享药品)。

上述观点反映了在曼谷举行的GFBR会议上的讨论,并不是最终结论。提出这些建议是为了促使更广泛地讨论有关的各种考虑因素。

道德监督应适当而灵活

一些新颖的设计——特别是SW试验——可用于研究干预措施如何起作用和评估新干预措施的推出。然而,研究和方案评价受到不同的道德和管理标准的制约。活动的目标决定了它是否构成研究或项目评估,因此应满足哪些要求,例如对人类参与者的研究进行伦理审查。然而,也存在灰色地带,因为证据的产生是一个持续的过程。因此,确定在什么时候完成了证明推出干预措施的必要证据的生成,以及在什么时候达到了向评估或质量改进的过渡,可能具有挑战性。

道德监督应考虑到这些挑战。此外,重要的是要将道德要求和规管要求分开,以确保适当地识别和审查道德问题,而不是仅仅“打勾”或采用清单方法。在这种情况下,重要的是确保为所采取的方法提供明确的理由(即寻找和证明适当的道德投入)。考虑到这一目标,应该加强分析新研究方案的具体特征的能力,为此,在整个研究过程中伦理和科学之间的真正伙伴关系似乎至关重要。

应发展当地提出、审查和管理这些设计和方法的能力

关于这些试验设计和方法的国际指导有限,针对中低收入国家的指导也很少[9].对于这些设计和方法是否需要新的伦理指导,或者是否需要针对lmic的伦理指导,目前还没有达成共识。然而,人们一致认为需要建立新设计背后的科学能力,这对于评估设计的选择是否合理以及设计或方法可能给研究人群带来的风险和潜在利益至关重要。还有一种担忧是,在缺乏对这些新的试验设计和方法的理解的情况下,各国将采取“预防性”方法,即研究伦理委员会(RECs)和监管机构拒绝任何类型的新设计或方法。

世界卫生组织或泛美卫生组织等国际组织可以带头发展这些能力,其中包括统计计算方面的培训,以确定样本数量以及实施设计所需的算法和数学模型。应就如何开发和审查这些新设计和方法向研究人员、RECs和监管机构提供培训。可以通过持续参与来加强培训,例如,为研究人员、伦理学家、统计学家和监管机构举办论坛,定期在区域和地方一级举行会议,以提高对采用这些设计和方法的科学原因以及何时采用它们是合适的认识。此外,资助者可以在具体项目中附加为LMIC RECs提供培训/支持的额外条款,以增强他们评估新试验设计和方法的信心。最后,如果认为有必要为这些设计和方法提供额外的指导,国际组织应带头发布指导,并确保其制定和推进其采纳的区域代表性。

社区参与对于公众接受新设计和方法至关重要

公众的接受度对研究的进行至关重要。虽然必须尊重试验地点社区的意见,但也应注意到,社区可能会拒绝接受道德上合理的研究。例如,一些GFBR参与者无法想象CHIMs研究在他们的环境中被接受。相反,轶事证据表明,如果所有人都接受相同的干预措施,也就是说,如果不同的干预措施没有随机化,一些社区可能会更舒服,因此更有可能参与。重要的是要获得有关特定试验设计或方法在实践中是否为当地社区和潜在参与者所接受的经验数据。

潜在的信任对于公众的接受度至关重要。公众的接受度和信任度尤其在CHIM研究的背景下出现,在这些研究中,志愿者被故意感染了一种具有良好特征的感染剂菌株。重要的是确保参与者了解相关风险,这将取决于对疾病特征的了解程度(例如疟疾与寨卡病毒)。一项案例研究描述了愿意感染疟疾的研究参与者,因为他们有一个日常生活比较器,并且知道疟疾是可以治愈的。疟疾在他们所在的地区流行。

社区参与有助于建立对研究的信任,对于解决可能影响公众对新设计和方法接受度的信仰或文化规范至关重要。公众的接受程度易受影响,取决于是否提供了充分的相关信息,以及信息是如何传递的。社区参与战略应通过与社区和监管机构的实证研究来确定对他们来说什么是重要的,包括对信息提供方式的偏好。

研究人员和赞助商应该让政府和其他利益相关者提前参与旨在影响政策的试验

为了使研究产生最大的影响,政府和政策制定者必须对研究结果的有效性有信心,并愿意根据研究结果采取行动。否则,如果没有人接受,进行试验的社会价值就会受到质疑。与适当级别的政府(地方、地区等)和决策者的接触应在试验之前开始,并解决实施和可持续性问题。这在不熟悉非传统设计的情况下尤其重要,并且结果证据可能被视为不如来自传统RCT的证据。例如,如果crt不被认为是“黄金标准”证据,这可能会影响它们产生的证据在实践中被采纳的方式。

会议输出

GFBR的参与者是根据他们在讨论中积极贡献和在会后产生影响的潜力竞争性地挑选出来的。鼓励与会者在本国报告会议建议,并在当地情况下继续讨论。GFBR参与者已就会议主题向当地的RECs、在其他会议上及发表的论文中作了介绍[10].会议的资料已被编入全球各地大学的课程教材。

迄今为止最重要的产出之一来自一组拉丁美洲参与者,包括来自美国、阿根廷、巴西、智利、哥伦比亚、危地马拉、秘鲁和多米尼加共和国的伦理学家、研究人员、伦理委员会成员和卫生当局的代表。该小组在泛美卫生组织的《公共卫生杂志》上发表了一篇论文,该杂志在该地区阅读广泛,因此具有很大的影响力[11].这组作者认为,参与健康研究的所有各方都有道德义务进行选择所有可能的方法和设计,而不是仅仅使用我们熟悉的方法和设计,以确保在拉丁美洲进行的临床试验具有最科学合适的设计和方法,以有效地回答研究问题,并且研究是根据最高的道德标准进行的。要实现这一目标,必须坚决努力更新有关的区域能力。这一成果体现了GFBR的主要目标,即促进关于伦理问题的全球对话,使跨学科和跨国家的新网络和合作得以形成,并激励GFBR参与者在当地背景下着手解决这一问题并应对挑战。

奖学金计划

鼓励论坛参与者通过会议发展合作和新的网络,这可能会得到GFBR奖学金计划的支持。该计划在2015年会议后启动,支持了来自15个国家的18名研究员。该计划为GFBR参与者提供了一个机会,可以更详细地探讨GFBR会议期间出现的问题,建立新的合作关系,并提出解决会议本身无法解决的问题的新思路。该计划旨在鼓励南北和南/南合作,并向中低收入国家的同事开放。到目前为止,研究员已编写了一系列产出,包括同行评议的论文、关于会议主题的区域讲习班、会议简报、国家指南和在线教育资源。

2017年会议后,通过竞争过程授予了四名奖学金。GFBR研究员来自哥伦比亚、马拉维、印度和菲律宾,他们的合作者来自泰国、英国、加拿大、美国、巴西和阿根廷。研究员将为REC成员和其他人主持关于GFBR主题的区域会议,为CHIMs制定国家具体指南,并评估使用CRT设计和SW试验设计的艾滋病毒实施研究中涉及的伦理问题。

这些奖学金不仅促进了新的合作,而且通过产生进一步鼓励传播和讨论新设计和方法伦理的产出,确保了2017年GFBR会议的遗产。

结论

与传统的个别随机临床试验相比,新的试验设计和方法可以提供许多潜在的优势。它们丰富了研究人员的武器库,使他们能够从更广泛的设计和方法中进行选择,并采用其中最科学、最有效、最合乎道德和最适合环境的设计和方法。然而,在中低收入国家的研究人员能够有效地利用它们之前,还有很长的路要走。此外,这些替代方法的伦理影响还没有得到国际上足够的重视。

这次GFBR会议汇集了全球生物伦理学和研究界以及监管机构,讨论了研究伦理学中这一新兴问题。在讨论过程中,很明显,新的设计和方法在很大程度上是研究界所不熟悉的,支持其实施的国际指导也有限。在这种情况下,研究人员可能会限制自己——或者受到伦理审查程序或法规的限制——只选择他们熟悉的临床试验子集,而不是选择最有效的。从中低收入国家的角度来看,这一全球性问题最为紧迫,因为有限的资源迫切需要寻求最有效的试验设计和方法。

理想情况下,新的设计和方法应该与传统模型给予同等的考虑。然而,缺乏所需的基础设施,尤其是在中低收入国家。迫切需要能力建设,以建立必要的技能来考虑、审查和执行这些设计和方法。这一问题的复杂性突出了科学和伦理共同合作的必要性,以及在资源有限的环境中采用多学科方法进行伦理研究的必要性。至关重要的是,伦理话语需要来自试验学家和统计学家的投入。

GFBR提供了一个相互讨论的基础,并对新设计和方法所带来的挑战和机遇有了共同的理解。它开启了一场全球对话,阐明了悬而未决的问题,比如了解这些复杂试验的有效社区参与是什么样子的。许多GFBR与会者在各自的区域和国家背景下继续了会议讨论。本文的目的是引起人们对这些问题的注意,并促使更广泛的社区进行讨论。通过开展这场辩论,GFBR旨在促进新设计和方法的适当和合乎道德的使用,从而充分发挥其解决中低收入国家卫生需求的潜力。

数据和材料的可用性

不适用。

缩写

詹:

受控人类感染模型

帮助:

国际医学科学组织理事会

crt:

聚类随机试验

GFBR:

研究中的生物伦理学全球论坛

LMIC:

低收入和中等收入国家

泛美卫生组织:

泛美卫生组织

个随机对照试验:

随机对照试验

矩形:

研究伦理委员会

西南:

加强楔

参考文献

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  2. 生物伦理研究全球论坛。关于新发传染病和实验性医疗的会议报告法国,安纳西,2015。http://www.gfbr.global/wp-content/uploads/2016/03/GFBR-2015-meeting-report-emerging-epidemic-infections-and-experimental-medical-treatments.pdf;生物伦理研究全球论坛。妊娠研究伦理会议报告,阿根廷,布宜诺斯艾利斯,2016。http://www.gfbr.global/wp-content/uploads/2017/04/GFBR-2016-report-ethics-of-research-in-pregnancy-FINAL.pdf.2018年6月20日访问。

  3. Caplan A, Plunkett C, Levin B.为工作选择正确的工具。中国生物医学工程学报。2015;29(4):344 - 344。

    文章谷歌学者

  4. Henao-Restrepo AM, Camacho A, Longini IM, Watson CH, Edmunds WJ, Egger M,等。rvsv载体疫苗在预防埃博拉病毒病方面的功效和有效性:来自几内亚环疫苗接种、开放标签、聚类随机试验的最终结果(Ebola Ça Suffit!)柳叶刀。2017;389(10068):505-18 [PubMed: 28017403]。

    文章中科院谷歌学者

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  8. 研究中的生物伦理学全球论坛。低收入和中等收入国家研究中替代性临床试验设计和方法的伦理性背景论文http://www.gfbr.global/wp-content/uploads/2017/04/GFBR-2017-Background-paper_-FINAL.pdf.2018年6月20日访问。

  9. 国际医学科学组织理事会(CIOMS) 2016年指南和2012年渥太华声明中涉及了crt,尽管两者都对中低收入国家进行crt时的具体保护提供了有限的指导。没有关于sw - crt的具体指导,但渥太华和CIOMS都包含间接指导。没有关于自适应平台或CHIMs的指导。然而,世卫组织在2016年发表了一篇关于“疫苗开发的人体挑战试验:监管考虑”的论文。有关指南的摘要,请参阅本补编中的文章。

  10. Salas SP. experience en el Foro Global de Bioética en Investigación。Desafíos para la revisión ética en智利。智利Rev Med, 2018:146。

  11. Saenz C等La ética de los diseños y métodos alternate de ensayos clínicos。Una reflexión清醒的全球论坛Bioética en Investigación del 2017。Panam Salud Publica Rev . 2018年1月;42.doi: 10.26633 / RPSP.2018.38。https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5881927/pdf/nihms952062.pdf.2018年6月20日访问。

下载参考

确认

我们要感谢GFBR会议发言人和与会者的贡献,他们的讨论在本文中有所反映。

关于这个补充剂

本文已作为《试验》2019年第20卷增刊2的一部分发表LMIC研究中替代性临床试验设计和方法的伦理:第一部分。该补充的全部内容可在网上查阅//www.rentenangebot.com/articles/supplements/volume-20-supplement-2

资金

基金由全球研究生物伦理论坛(GFBR)提供。GFBR的资金由威康基金会、比尔和梅琳达·盖茨基金会(OPP1151904)、美国国立卫生研究院和英国医学研究委员会提供。本文仅代表作者个人观点,并不代表GFBR资助者、泛美卫生组织或世界卫生组织的官方立场。

作者信息

作者及隶属关系

作者

贡献

所有作者均已阅读并批准最终稿。

相应的作者

对应到卡拉)

道德声明

伦理批准并同意参与

不适用。

发表同意书

不适用。

相互竞争的利益

KL就职于惠康信托基金会,并担任GFBR指导委员会成员。AH就职于惠康信托基金会,是GFBR秘书处。AH的部分工资由英国医学研究委员会(MRC)提供。CS是GFBR指导委员会成员。GFBR由维康基金会和MRC赞助。

额外的信息

出版商的注意

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补充信息

附加文件1:

图1所示。GFBR参与者

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引用本文

Hunt, A, Saenz, C. & Littler, K.生物伦理学全球论坛研究会议,“低收入和中等收入国家研究中替代临床试验设计和方法的伦理”:新兴主题和产出。试用20.(增刊2),701(2019)。https://doi.org/10.1186/s13063-019-3840-3

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  • DOIhttps://doi.org/10.1186/s13063-019-3840-3

关键字

  • 国际研究伦理;研究中的生物伦理学全球论坛
  • 聚类随机试验
  • 阶梯式楔形聚类随机试验
  • 自适应平台
  • 受控人类感染模型
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