免疫调节用于脊髓损伤患者初级康复期间尿路感染的一级预防:一项随机安慰剂对照试点试验方案(UROVAXOM-pilot)

背景

尿路感染(UTIs)常见于脊髓损伤(SCI)后神经源性下尿路功能障碍(NLUTD)患者。它们不仅是受影响个人的巨大负担，而且还造成可观的卫生费用。此外，尿路感染的反复抗生素治疗导致细菌对抗菌化合物的耐药性问题日益严重。尽管有许多不同的措施可以预防nutd患者的尿路感染，但没有明确的证据可以证明其中任何一种。与utii相关的口服免疫调节大肠杆菌裂解酶可能是一种有前途的预防措施，对NLUTD患者具有良好的安全性。然而，目前可用的数据很少。

方法

这是一项随机、准盲、安慰剂对照、单中心试点试验，旨在调查一项关于冻干裂解物的主要试验的可行性大肠杆菌口服菌株(urovaxom®，OM Pharma SA, Meyrin，瑞士)。比赛分为两组，每组12人。急性脊髓损伤患者(持续时间≤56天)，年龄从18岁到70岁，接受初级康复治疗的患者将符合条件。将在干预开始前、干预结束时和干预结束后3个月采集血液和尿液样本。试验干预为期90天。参与者将不被告知治疗分配(准盲法)。护理人员将根据原包装准备分配治疗的日剂量。试验人员和生物统计学家将被致盲。将收集可行性(如招募率、患者流失率)、临床(如有症状的尿路感染数量)、实验室参数(如尿培养、尿蛋白质和微生物组、血细胞计数)以及不良事件。

讨论

目前迫切需要有效和高效的措施来预防nutd患者尿路感染。如果该试验的结论在可行性方面是积极的，口服免疫调节的效果大肠杆菌裂解液将在一个更大的、足够动力的、多中心的试验中进行研究。

试验注册

ClinicalTrials.govNCT04049994．2019年8月8日注册

注:本协议中花括号内的数字为SPIRIT检查项编号。项目的顺序已被修改，以对相似的项目进行分组(请参阅http://www.equator-network.org/reporting-guidelines/spirit-2013-statement-defining-standard-protocol-items-for-clinical-trials/)．

背景和理论基础

尿路感染(UTIs)仍然是脊髓损伤(SCI)导致的神经源性下尿路功能障碍(NLUTD)患者最常见的继发并发症之一[1，2］．这些人尿路感染风险增加的主要原因是尿液储存和排尿功能受损、使用导尿管和过早出现免疫抑制[3.，4，5，6］．复发性尿路感染不仅需要大量的医疗费用，而且还会降低生活质量[7，8］．此外，由于反复使用抗生素治疗尿路感染，细菌对抗菌化合物的耐药性增加是一个主要问题[9］．

除了优化下尿路功能和消除感染的形态学原因(即膀胱结石)外[10]，不同的治疗方法，如植物疗法、尿液酸化剂和抗菌物质，经常被用于预防nutd患者的尿路感染[5］．然而，仍然没有明确的证据证明这些疗法的效果。10］．对于无lutd的妇女，口服含有uti相关裂解物的免疫调节大肠杆菌似乎能有效预防尿路感染与安慰剂相比，干预导致UTI率和抗生素的使用显著降低[11，12］．免疫调节与大肠杆菌分数也可能是NLUTD患者有希望的预防措施。然而，由于评估临床不相关的结局指标(即是否存在菌尿)，目前可用的数据稀少且有限[13]或调查的性质(即回顾性调查[14]/可行性研究[15])。口服免疫调节剂大肠杆菌裂解液显示出良好的安全性[11，12，15]，因此，它对NLUTD患者的疗效应该进行研究。

这项试点试验的主要目标是评估主要试验的可行性。次要目标是收集数据，进行知情的样本量计算。进一步的目标是研究临床(有症状的UTI的数量)、生物学(免疫系统的刺激)和免疫调节后尿微生物组的变化。

这是一项随机、安慰剂对照、单中心试点试验，有两个平行组，每组12名试验参与者(1:1分配)。分配将根据性别进行分组随机化。按性别分层的原因是脊髓损伤女性患尿路感染的风险更高[16］．试验参与者将接受90天的干预，此后将随访3个月。

学习设置{9}

该试验作为嵌套项目嵌入到瑞士脊髓损伤队列研究(SwiSCI)中，并受益于SwiSCI生物库的服务。我们决定在一个中心进行这项试验，因为主要目的是评估一个主要试验的可行性。该试验中心拥有206个床位，是瑞士最大的脊髓损伤康复和急性护理中心。

资格标准{10}

在初级康复期间(至少住院直至试验干预终止)，年龄在18 - 70岁之间的急性SCI(持续时间SCI≤56天)患者有资格参加该试验。脊髓损伤必须在72小时内发生。符合条件的患者需要在同意参加本试验之前同意参加SwiSCI队列研究。符合以下任何一项标准将导致个人或试验参与者被排除在外:

• 试验开始时采用永久性经尿道导尿术进行膀胱排空

• 已知对研究产品或安慰剂过敏(半乳糖、果糖、乳糖)

• 预防尿路感染的其他疗法(如尿液酸化、植物疗法)

• 免疫调节(除常规疫苗接种外)

• 免疫抑制剂治疗

• 肿瘤或自身免疫疾病

• 糖尿病，肾病，膀胱结石

• 慢性细菌性前列腺炎，脊髓损伤前反复尿路感染

• 孕妇或哺乳期妇女

• 吸毒或酗酒

• 怀疑无法遵循试验程序(例如，语言问题，心理障碍，痴呆)

• 在本试验前30天内参加影响尿路或免疫系统的介入试验

谁会接受知情同意?{26}

经委员会认证的神经泌尿科医生的研究人员将告知符合条件的患者有关试验的情况，并要求他们阅读试验信息。瑞士西北和中部伦理委员会(Project ID 2019-01768;最终批准2019年11月26日)批准了书面试验信息和同意书。书面知情同意将不早于最初的口头信息24小时后获得。符合条件的患者将有机会询问有关试验的问题。参加试验不提供金钱或其他补偿。

关于收集和使用参与者数据和生物标本的额外同意条款

潜在的试验参与者将被要求在未来的临床研究项目中使用试验期间收集的个人健康数据和生物样本时给予额外的同意。

选择比较国的解释

瑞士已经批准了这种积极的干预措施，用于预防下尿路复发感染，并作为急性尿路感染的辅助治疗。如果安慰剂治疗在道德上是合理的，那么安慰剂是临床试验中调查药物效果的标准比较物。在目前的试验中，分配到安慰剂组的参与者不会产生任何不利影响，因为试验方案并不妨碍使用抗生素进行UTIs的标准临床治疗。乌鲁- vaxom®在SCI患者中的有效性尚未得到证实，分配到安慰剂组的参与者可以在试验结束后接受乌鲁- vaxom®治疗。

干预描述{11a}

实验组

urovaxom®(OM Pharma SA, Meyrin, Switzerland)是一种冻干裂解液大肠杆菌菌株(6毫克)口服。治疗将持续90天(每天一粒)。实验治疗的剂量和时间是根据药品包装说明书来选择的。

对照组

现成的安慰剂片剂(P-Dragees, Zentiva Pharma GmbH，德国)将被用作对照治疗。对照组按照实验组的治疗方案，每日服用糖衣片1片，持续90天。

停止或修改已分配干预措施的标准{11b}

分配的治疗将不会被修改。停止干预的标准是知情同意撤回、干预相关严重不良事件(SAE)或存在列出的排除标准。

提高干预依从性的策略{11c}

初级康复期间的住院病人将被登记。试验参与者将在整个试验干预期间住院治疗(见合格标准)。护理人员将每天准备试验药物或安慰剂，并监测摄入情况。任何未能摄入试验药物或安慰剂的情况都将被记录并报告给首席研究员。

试验协调员将在试验特定病例报告表格(crf)中监测尿路感染(症状、实验室结果)及其治疗的报告和记录。如果试验参与者在试验终止前从初级康复中出院，并且没有返回关于UTIs的crf，试验协调员将在电话采访中收集所需的数据。

试验期间允许或禁止的相关伴随护理

急性尿路感染的标准临床治疗(即抗生素、膀胱冲洗)将被允许。但是，其他防止尿路感染发生的措施(如尿液酸化或植物疗法)是不允许的。根据循证医学标准，目前应用的预防措施都不能推荐。

审判后护理的规定{30}

没有试验后护理的规定，因为在干预终止后和随访期之后，没有因试验干预而造成伤害的风险。

结果{12}

主要的结果

随机化率将通过计算试验期间纳入并随机化的符合条件的患者比例来确定。

次要结果:可行性

• 阳性筛查率:筛查合格患者的比例

• 招募率:符合条件的患者同意的比例

• 治疗特异性保留率:每个治疗组随机试验参与者完成试验的比例

• 治疗特异性坚持率:分配到一个治疗组的试验参与者完成(≥60粒胶囊/片剂)治疗的比例

• 提前终止试验的原因

• 评估完成率:计划评估完成的比例

次要结果:临床测量

• 治疗和随访期间UTI症状:每两周完成一次自我报告问卷(新/尿失禁/尿漏增加或尿急增加或导尿频率增加，发热/寒颤，痉挛增加，不适或感觉恶心或疲劳，尿液浊臭，膀胱或下背部疼痛或排尿时疼痛，新/增加鸡皮疙瘩或出汗)

• 尿液分析(基线时、治疗结束时、试验结束时，以及是否有临床指征时):白细胞、亚硝酸盐、pH值、蛋白质、浸棒测定的血液和沉积物中的白细胞计数

• 尿培养结果(如临床指征):细菌种类、菌落形成单位(cfu)和抗生素耐药性

• UTI计数:如果≥10,000 cfu/ml且尿液分析结果(白细胞、亚硝酸盐)呈阳性，则算作UTI

• 尿微生物组(基线时，治疗结束时，试验结束时)

• 尿蛋白质组/转录组(基线时，治疗结束时，试验结束时):细胞因子，免疫球蛋白(Ig)A水平

• 血细胞计数(基线、治疗结束、试验结束时):白细胞、红细胞、血红蛋白、红细胞压积、平均红细胞体积、平均红细胞血红蛋白、平均红细胞体积、血小板

• 白细胞差异(基线、治疗结束、试验结束时):粒细胞、中性粒细胞、嗜酸性粒细胞、嗜碱性粒细胞、单核细胞和淋巴细胞

• 副作用:治疗期间每两周完成一次自我报告问卷

其他感兴趣的结果

• 患者特征:年龄、性别、病变程度、美国脊髓损伤协会损伤量表(AIS)、持续时间、病因

• 膀胱排空法

• 并发的药物

• 病史:感染、尿路疾病、手术

• 自述问卷试验结束:试验体验(负担试验用药，负担问卷完成情况，“您还会参加吗?”，“您会建议参加试验吗?”)，对治疗效果的满意度和对治疗分配的假设

参与者时间线{13}

图中显示了参与者的注册、干预、评估和访问时间表。1．在符合条件的患者入院进行初级康复治疗后，只要他们的身体和精神状况允许，就会接触他们参与试验。试验干预将在SCI发生后不迟于56天开始。在干预开始前，将采集血液和尿液样本，在干预结束时和干预结束后3个月采集。1)．试验干预为期90天。在干预和随访期间(3个月)，记录尿路感染的发生、症状和治疗情况。在试验结束时，参与者将填写一份关于他们在试验过程中的经历的问卷。对于过早停止试验的参与者，将观察7天的安全随访期，以监测sae的发生。

样本容量{14}

在Julious和Owen建议的初步研究中，根据每个治疗组12名参与者的经验法则，总共将包括24名参与者[17］．样本量将足以评估主要试验的可行性，这是本次试点试验的主要目标。如果一个治疗组中超过6名参与者提前终止试验，将招募更多的参与者，直到至少6人完成试验方案。

招聘{15}

所有接受初级康复治疗的急性脊髓损伤患者将由授权的试验人员筛选纳入和排除标准。

序列生成{16a}

分配序列是根据性别分层生成的，使用R软件环境(3.6.0版本，版权2019年，R统计计算基金会)和包“blockrand”，分配比例为1:1，块大小可变。分配名单中有20名男性和12名女性。

隐藏机制{16b}

分配列表已导入试验数据库。在数据库中注册新的试验参与者后，将为每个层分别分配一个顺序编号。医院药房保存着将分配编号与治疗部门(A或B)联系起来的列表，并将分配的治疗提供给病房。审判人员无权查看名单。当数据收集完成后，生物统计学家将收到盲法治疗分配(A或B)清单。此外，将盲法处理分配情况告知实验室人员，以确保对特定批次样品进行分析时分配组之间的平衡，从而避免批次效应。

实现c {16}

瑞士截瘫中心临床试验单元(CTU)的生物统计学家已经生成了分配序列。授权试验人员将在试验数据库中登记参与者，并通知医院药房负责人有关分配编号。药房负责人将根据分配列表为参与者分配治疗。

谁将被蒙蔽双眼

试验干预(urovaxom®和安慰剂)将在医院药房提供的原始包装内送到病房。试验药物将针对每个研究参与者进行个性化和标记。护理人员将每天准备一剂分配的治疗(从水泡或容器中取出胶囊或片剂)。试验药物的制备和使用将遵循研究工作指导，由护理专家监督，并将记录在医院信息系统中。试验参与者将不被告知治疗分配。试验治疗将在电子病历系统中以“urovax试验用药”的形式进行。试验人员(结果评估员)和生物统计学家将对治疗分配进行盲法。

如有需要，可进行开盲操作。

在发生SAE时，允许解除致盲。不需要密码破解，因为护理人员对治疗臂并不盲目。在完成所有数据分析后再进行揭盲。

评估和收集成果的计划

可行性的结果

将保留所有筛查患者的电子列表(Microsoft Excel 2016)，并收集有关资格、排除标准和登记的信息。此外，在入学前将完成关于所有纳入和排除标准的CRF文件(p)。在干预期间以及干预和随访期结束时，排除标准也将每两周记录在pCRF上。任何过早终止试验及其原因将记录在试验数据库的电子CRF中。此外，服用试验药物(胶囊/片剂)的数量将记录在eCRF中。

临床结果

在干预期间，试验参与者将每2周完成一份自行编写的关于UTI症状和治疗副作用的纸质问卷。泌尿道感染的症状如下:发烧/发抖;新的或增加的尿失禁/漏，增加的紧迫性，导尿频率增加;增加痉挛状态;萎靡不振，感觉不舒服，疲劳;尿液浑浊、恶臭;腹部/下背部/肾脏疼痛，排尿时疼痛;起鸡皮疙瘩，出汗增多。参与者可以列出所经历的任何其他症状。如果报告了至少一种膀胱症状(新的或增加的尿失禁/漏，尿急增加，导尿频率增加，排尿疼痛)和另一种症状，并伴有阳性尿液分析结果(白细胞，亚硝酸盐)和尿培养中增长≥10,000 cfu/ml(样本由医生收集)，则算作有症状性UTI通过哲学的)．

列出了以下副作用:头痛、腹痛、恶心、呕吐、腹泻和胃灼热。参与者可以列出所经历的其他副作用。如果出现症状性尿路感染，将从电子病历文件中收集临床常规评估数据(即尿状态和尿培养结果)和所选择的治疗方法，并记录在eCRF中。

在随访期间，试验参与者将自行编写一份关于UTI症状的纸质问卷(同上)，评估(浸棒和尿培养)，并每两周进行一次治疗。如果仍在住院的试验参与者出现症状性尿路感染，将从电子病历文件中收集临床常规评估(即尿状态和尿培养结果)和所选择的治疗方法的数据，并记录在eCRF中。

生物的结果

在三个评估时间点(基线、治疗结束、试验结束)采集尿液(30ml)和血液样本(30ml)。泌尿状态，蛋白质组和转录组，微生物组，标准血细胞计数和白细胞差异将被评估。

为了评估尿液微生物群，将使用Price等人描述的流线型增强定量尿培养方法培养尿液。[18］．微生物鉴定将使用基质辅助激光解吸/电离飞行时间质谱(MALDI-TOF MS;Bruker Daltonics, Billerica, MA, USA)不同的殖民地。菌落形态将被描述和量化。此外，在收集后4h内，尿液将以3000rpm的速度旋转，所得的颗粒将悬浮在1ml尿液中，在−80°C下储存，直到提取脱氧核糖核酸(DNA)。DNA提取将根据制造商的协议使用QIAamp PowerFecal DNA试剂盒(QIAGEN, Hilden, Germany)完成。将使用MinION纳米孔测序仪(Oxford nanopore Technologies, Oxford, UK)进行全基因组(提取足够数量的基因组DNA)或16S测序(提取较少数量的DNA)。测序文库将使用Nanopore连接测序试剂盒(Oxford Nanopore, Oxford, UK)制备，并使用高精度模型与MinION流池进行测序。生物信息学分析将使用FASTQ WIMP(“What 's In My Pot”)(Oxford Nanopore, Oxford, UK)分析工作流，用于微生物组分析。

为了评估尿液蛋白质组和转录组的相关蛋白质，我们将使用两种样本类型:(1)离心和无菌过滤(0.22μm)尿液和(2)尿液颗粒(如果存在)。这些样品将通过酶联免疫吸附试验(ELISA)分析IgA抗体的总数量和IgA抗体的数量大肠杆菌包含在urovaxom®裂解液。使用ELISA和提取的核糖核酸(RNA)逆转录聚合酶链反应(RT-PCR)阵列测定促炎和抗炎细胞因子的数量，如干扰素(IFN)-γ、肿瘤坏死因子(TNF)-α、肿瘤生长因子(TGF)-β、白细胞介素(IL)-1β、IL-2、IL-4、IL-5、IL-6、IL-8、IL-10、IL-13。

其他感兴趣的结果

将从电子病历文件中收集患者特征、膀胱排空方法和同时用药，并记录在eCRF中。有关病史的数据将使用pCRF收集。在随访期结束时，参与者将填写一份关于他们的经验、治疗满意度和关于治疗分配的假设的自研pCRF。

计划促进参与者保留和完成随访{18b}

试验参与者在治疗期间将继续住院(见合格标准)。如果试验参与者在试验结束前出院，将计划进行电话采访，以收集关于UTIs的结果测量，以防参与者不返回自我报告问卷。

在停止或偏离干预方案的参与者中，只要参与者继续参与试验，所有结果数据都将按照方案收集。在试验提前终止的情况下，如果参与者没有拒绝将健康相关数据和样本用于研究目的(一般同意)，则将收集有关UTIs的临床常规数据。

数据管理{19}.

试验源数据将记录在pcrf中或直接记录在eCRFs中(见上文)。所有数据将被加密记录。pcrf的试验数据将及时转移到eCRFs。eCRFs将保持最新，以反映受试者在试验过程中的状态。eCRFs已在基于web的数据管理系统secuTrial®(iAS, Berlin, Germany)中创建。该系统托管在一个安全的内部服务器上。只有经过培训和授权的试验人员才能将数据输入电子数据库。

在发布到生产环境之前，电子试验数据库已经由数据管理员和一名研究人员进行了测试。数据输入字段的特定定义以及输入数据值的范围和一致性检查将提高数据质量。此外，还设置了监控计划(见下文)，以确保输入的数据值是准确的。在数据导出到统计软件中进行分析之前，所有输入的数据将由研究人员审查和验证，并由主要研究人员签字。

从加密样本中获得的生物数据将存储在医院的安全服务器上。只有试验小组成员才能访问数据。

保密{27}

调查人员确认并维护参与者的隐私权原则，并将遵守适用的隐私法律。在科学会议上展示数据或在科学期刊上发表数据时，将保证参与者的匿名性。通过本试验获得的个人医疗信息将被视为机密，不会透露给第三方。允许授权第三方直接访问未加密的源文件，以进行监控、审计和检查。试验工作人员将根据首席研究员的授权访问试验数据。通过使用识别代码将参与者与试验数据联系起来，从而建立保密性。识别码将不包含姓名、首字母、出生日期或任何其他个人识别号码(例如，社会安全号码、患者识别号码等)。包含指定的试验识别码和最少的个人信息(即姓名、出生日期)的名单将存储在试验现场的一个上锁的柜子中。所有crf和数据收集文件将仅以试用代码标识。试验结束后，所有试验数据将存储在一个上锁的档案室，限制访问10年。

本试验/未来使用{33}的生物样本收集、实验室评估和存储计划用于遗传或分子分析

所有生物标本的处理都将使用加密样本(血液和尿液)。每个评估时间点的样本将被转移到瑞士生物银行进行处理，该银行已由瑞士生物银行平台(SBP)审核和认证。样品的处理最好由一个由两人组成的团队(最好)根据经过验证的工作流程和标准操作程序(sop)完成，从最易腐烂的样品(尿液)开始，以确保尽可能短的处理时间(从针头到冰柜)。生物银行软件(FreezerPro Brooks, Chelmsford, MA, USA)将用于记录以及样本和其他跟踪。样品将根据已验证的程序进行存取和提取，并根据试验方案进行分析。任何未使用的样品将在试验结束后保存至少5年。

主要和次要结果的统计方法{20a}

随机试验参与者的所有数据将根据意向治疗基础进行盲法分析。这是一个可行性试验，因此，将使用描述性统计。所有结果测量将以点估计和95%置信区间表示。两个治疗组之间临床和实验室结果测量的差异将基于置信区间进行评估。

中期分析{21b}

这是一个可行性试验，因此，不进行中期分析。

附加分析的方法(例如，亚组分析)

这是一个可行性试验，因此，不会有亚组分析。

处理协议不遵守的分析方法和处理缺失数据的统计方法{20c}

所有可用数据将被纳入意向治疗分析。缺失的数据将不会被计算。

允许访问完整协议、参与者级数据和统计代码的计划

访问完整的协议、参与者级别的数据和统计代码将根据合理的要求提供给相应的作者。

协调中心和试验指导委员会的组成

没有协调中心和审判指导委员会。

数据监测委员会的组成、作用和报告结构

这是一项单中心试点试验，评估一项主要试验的可行性，研究一种已获批准的低风险药物。因此，没有数据监督委员会。

不良事件报告和危害{22}

治疗期间每两周从自我报告问卷中收集治疗副作用。

从试验治疗开始到完成或终止治疗后7天(安全随访时间)，收集并记录所有sae。任何可疑的意外(与产品信息不一致)严重不良反应(SUSAR)将在得知事件后15天内报告给伦理委员会(7天内导致死亡的事件)。

审核试运行的频率和计划{23}

来自瑞士截瘫患者中心反恐组的独立监督员将核实试验参与者的权利和福祉得到保护;从原始文件中收集的数据是准确、完整和可验证的;试验的进行符合目前批准的方案、国际协调理事会E6(R2)良好临床实践指南和适用的监管要求。监测将根据为试验制定的监测计划(2019年11月18日版本1.1)进行(补充1)。

与相关方(如试验参与者、伦理委员会)沟通重要议定书修正案的计划{25}

实质性的修订在实施前要提交伦理委员会批准。在紧急情况下，为了保护试验参与者的权利、安全和健康，将在没有伦理委员会事先批准的情况下进行偏离规程的试验。但是，这些偏差和措施将在7天内记录并报告给伦理委员会。积极的试验参与者将被告知有关其权利、安全和健康的所有相关议定书修正案。

所有非实质性的修订都在年度安全报告中告知伦理委员会。

本次试验的数据将在科学会议上发表，并发表在同行评审的期刊上。作者身份将根据所涉个人的贡献来确定。

由于缺乏证据，目前有大量的措施和治疗被用于预防nutd患者的尿路感染。具体措施是根据个人信念或喜好选择和组合，主要目的是防止感染大肠杆菌，这是这些患者尿路感染中最常见的微生物[19］．口服免疫调节，使用与utii相关的裂解物大肠杆菌这是一种很有前途的预防措施吗大肠杆菌UTI，但也缺乏证据。此外，初步观察到免疫调节与a大肠杆菌裂解物对其他细菌引起的尿路感染也有好处[14］．然而，缺乏具有临床相关结局指标的随机安慰剂对照试验数据。亚博ag出账秒到

对资格和入组率过于乐观的预测、过于严格的资格标准、与其他试验的竞争以及患者负担过重是太多试验需要更多时间来完成招募目标或未能招募目标人数的主要原因[20.］．对试验中心的注册率进行现实估计对于计划成功的试验至关重要，并且需要一个试验阶段。为了优化入学率，我们建立了明确的筛选和招募程序，并任命了专门的试验协调员。试验协调员有助于在繁忙的临床程序中确定试验的优先级，不仅对登记有积极影响，而且对试验参与者的保留也有积极影响[21，22］．为了进一步提高保留率，试验方案的起草与试验中心的临床过程一致。如果患者相信他们会受益，他们更倾向于同意参与试验，但当他们被分配到安慰剂组时，情况就不是这样了[23］．因此，我们要确保患者明白，如果发生尿路感染，他们将接受标准的治疗。urovaxom®具有良好的安全性[11，12，15]，因此，对副作用的担忧不应成为主要问题。根据数量、侵入性和时间要求的不同，额外的检查会增加患者的负担，并对登记和保留有负面影响[20.］．因此，我们尽量减少了试验评估的负担。在本试验中，研究人员在脊髓损伤后的前56天内接触了潜在参与者，当时许多人仍然对新的改变生活的状况感到不知所措，因此可能会拒绝参与而不是同意[24］．尽管如此，我们还是选择了这一人群来研究免疫调节是否在SCI后不久的免疫抑制阶段起作用[25以及它是否能防止在这个人群中非常常见的致病菌的膀胱定植。此外，在初级康复期间进行试验将改善对试验药物的粘附性[26并消除了返回试验中心进行后续评估的需要。我们特别注意护理和医务人员的信息和指导，以确保试验药物的管理和SAEs的报告符合试验方案。该试验嵌入在队列研究中，因此受益于既定的筛选和抽样过程。然而，需要首先同意参与队列研究的要求将排除一些患者参加试验。除了入学率、保留率和黏附率，这项试点试验还将评估其他可行性问题，如成本和足够的人员配备。

未来主要试验的主要结果将是观察期内症状性UTI的计数。在所选人群中诊断临床相关尿路感染具有挑战性，因为患者报告的尿路感染症状可靠性一般[27]以及非常常见的细菌尿[24］．此外，在门诊需要抗生素治疗的症状性UTI的计数受到相关临床医生相对主观评估的影响。目前的试验在住院环境中进行，因此，尿液分析和培养结果将可用于确定尿路感染的发生。

本试验的独特之处在于目的不仅是评估免疫调节的临床(症状性UTI的数量)效果，而且还进一步研究免疫系统的生化和细胞反应以及对泌尿系统微生物组的影响。我们将研究使用urovaxom®进行免疫调节是否有可能在脊髓损伤后不久刺激免疫系统减弱，如动物研究所示[28]，并预防或减少膀胱定植致病菌。

对试验参与者和工作人员隐瞒分组分配(盲法)是随机对照试验的一个关键方法学特征。为了最大限度地减少这项试点试验的成本和行政障碍，我们选择不让试验参与者失明。试验参与者将不被告知治疗分配。然而，试验人员和生物统计学家将在治疗分配方面被蒙蔽。允许对尿路感染进行标准的临床治疗。不让试验参与者使用抗生素治疗急性症状性尿路感染是不道德的。抗生素会对泌尿系统微生物群产生影响，因此代表了本试验的局限性。

协议版本1.3，日期为2020年7月10日。招聘工作于2020年6月1日开始，预计于2023年5月31日完成。

AIS:

美国脊髓损伤协会损伤量表

菌落:

菌落

CRF:

病例报告表

反恐组:

临床试验小组

背景:

脱氧核糖核酸

ELISA:

酶联免疫吸附试验

大肠杆菌：

大肠杆菌

eCRF:

电子病例报告表格

干扰素:

干扰素

搞笑:

免疫球蛋白

IL:

白介素

NLUTD:

神经源性下尿路功能障碍

pCRF:

纸质个案报告表格

RNA:

核糖核酸

rt - pcr:

逆转录聚合酶链反应

SAE:

严重不良事件

科学:

脊髓损伤

SBP:

瑞士生物银行平台

SOP:

标准操作程序

SUSAR:

疑似意外严重不良反应

SwiSCI:

瑞士脊髓损伤队列研究

泌尿道感染:

尿路感染

TGF:

肿瘤生长因子

肿瘤坏死因子:

肿瘤坏死因子

我们感谢瑞士isci指导委员会及其成员Xavier Jordan, Fabienne Reynard (Clinique Romande Réadaptation, Sion);Michael Baumberger, Hans Peter Gmünder(瑞士截瘫中心，诺特维尔);Armin Curt, Martin Schubert (Balgrist大学诊所，Zürich);Margret hundg - georgiadis, Kerstin Hug (REHAB Basel, Basel);Laurent Prince(瑞士截瘫患者协会，诺特维尔);Heidi Hanselmann(瑞士截瘫基金会，Nottwil);Daniel Joggi (SCI患者代表);Nadja Münzel (Parahelp, Nottwil);Mirjam Brach, Gerold Stucki(瑞士诺特韦尔截瘫研究中心);以及Armin gempelli(瑞士截瘫研究中心SwiSCI协调小组，Nottwil)。 We thank Prof. Dr. Armin Gemperli for his scientific advice. We thank the Swiss Paraplegic Foundation for the financial support. Furthermore, we thank the SwiSCI Biomedical Interest Group for their input regarding the trial design and especially (not mentioned above) Thomas Kessler, Neuro-Urology, Balgrist University Hospital, Zurich and Sandra Möhr, Neuro-Urology, REHAB, Basel, Switzerland.

作者贡献{31b}

JK:联合调查员和项目经理;试验概念、设计和方案;伦理应用程序;统计方法;ClinicalTrials.gov登记;以及稿件准备。JS:联合研究员，实验室和生物库负责人;试验概念、设计和方案;生物;实验室分析;批判性评论伦理学应用;授予应用程序;以及稿件准备。JW:共同研究者，试验方案，临床措施，以及对手稿的批判性审查。 EV: doctoral student, microbiome methodology and enhanced quantitative urinary culture protocol setup, laboratory analysis, and manuscript preparation. JP: principal investigator and project manager; trial concept, design, and protocol; clinical measures; critical review ethics application; grant application; and critical review of the manuscript. All authors read and approved the final manuscript.

资金{4}

目前的试验已经获得了瑞士截瘫基金会和SwiSCI指导委员会的内部嵌套项目启动支持。但是，他们在数据的收集、管理、分析和解释方面没有任何角色或权力;报告的撰写;以及提交报告发表的决定。

数据和资料的可获得性{29}

主要研究人员和共同研究人员将有权访问最终试验数据集。在试验期间收集的数据将在合理的要求下提供给主要研究者。

作者指出

1. Jörg Krebs和Jivko Stoyanov贡献相同，应被视为共同第一作者。

作者及隶属关系

1. 瑞士诺特维尔，瑞士截瘫中心临床试验组

   Jorg克雷布斯

2. SCI人口生物库和转化医学小组，瑞士截瘫研究，瑞士诺特维尔

   Jivko Stoyanov和Ezra Valido

3. 瑞士伯尔尼大学社会预防医学研究所(ISPM)

   Jivko Stoyanov

4. 神经泌尿科，瑞士截瘫中心，瑞士诺特维尔

   Jens Wöllner & Jürgen Pannek

5. 瑞士伯尔尼大学伯尔尼大学医院Inselspital泌尿科

   尤尔根•Pannek

相应的作者

对应到Jorg克雷布斯．

伦理批准并同意参与{24}

瑞士西北和中部伦理委员会已批准本试验方案(ID 2019-01768，最终批准26.11.2019)。将获得所有参与者的书面知情同意。

发表同意{32}

不适用。

利益竞争{28}

作者宣称他们之间没有利益冲突。

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