高流量鼻腔治疗对心脏手术后肺部并发症高危患者预后的影响:一项多中心自适应随机对照试验的研究方案

背景

高流量鼻疗法是一种无创呼吸支持形式，可提供低水平、流量依赖的气道正压。与持续气道正压等替代方法相比，患者可以更好地耐受该设备。主要目的是确定与标准氧疗相比，气管拔管后预防性高流量鼻疗是否能增加术后90天内的存活天数和居家天数。共同主要目标是从公共部门、卫生服务和患者的角度，估计90天内高流量鼻疗法与标准氧疗法的增量成本效益和成本效用。

方法

这是一项适应性、多中心、国际平行组、随机对照试验，采用嵌入式成本-效果分析，比较了心脏手术后呼吸并发症高风险患者使用高流量鼻腔治疗与对照组的情况。参与者将在气管拔管前被随机分配，并在拔管后立即分配至少16小时的高流量鼻腔治疗或标准氧气治疗。随访至术后90天。以90%的倍数检测DAH90 2天的增加并进行治疗分析所需的总样本量为850例。自适应设计包括临时样本量重新估计，这将防止单中心试点研究的原始样本量假设出现偏差，并允许最大样本量增加到1152例患者。

讨论

支持常规使用高流量鼻疗法的证据将为开发有效的增强恢复护理包提供信息。减少并发症应缩短住院时间和再次入院的时间，并为降低成本提供一个重要的重点。然而;缺乏高质量的研究评估心肺手术后高流量鼻腔治疗的临床和成本效益。

试验注册

该研究已在ISRCTN (ISRCTN1409267813/05/2020)

Clinicaltrials.gov登记等待

注:本协议中花括号内的数字为SPIRIT检查项编号。项目的顺序已被修改，以对相似的项目进行分组(请参阅http://www.equator-network.org/reporting-guidelines/spirit-2013-statement-defining-standard-protocol-items-for-clinical-trials/)．

背景和理论基础

接受心脏手术的患者存在术后肺部并发症(PPC)的重大风险，这可能导致重症监护病房(ICU)和住院时间延长，并增加死亡率[1］．内在呼吸系统疾病和低气道阻塞(包括哮喘或慢性阻塞性肺病)患者、肥胖患者或当前重度吸烟者(> 10包年)呼吸道并发症的发生率要高3至4倍[2］．这些患者约占心脏手术患者的四分之一，经常发生下呼吸道感染，氧合/通气受损，需要长时间的通气支持。他们更有可能需要术后升级的呼吸支持，并在手术恢复期间再次入住ICU，住院时间更长，出院后由于持续的并发症再次入院[3.，4，5］．

高流量鼻氧疗法(HFNT)越来越多地被用作一种无创呼吸支持形式[6］．它提供低水平的、流量依赖的气道正压，患者比持续气道正压(CPAP)或无创通气等替代方法耐受得更好[7］．在使用HFNT时，患者可以说话、吃饭、喝水和走路。然而，在预防术后呼吸道并发症(而不是治疗目前已有良好证据的并发症)和对重要的以患者为中心的结果的影响方面，它的使用是平衡的，因此是这项研究的理由。

近期非心脏疾病的系统综述[8]及心胸外科[9]得出结论，HFNT可以减少呼吸支持和肺部并发症的需要，并且可以安全使用。2017年发表的最新荟萃分析研究了心脏手术后HFNT与传统氧疗相比的有效性和安全性，发现拔管后应用HFNT与呼吸支持升级的显著降低相关(RR, 0.61;95% ci, 0.46-0.82;z= 3.32,p< 0.001) [10］．然而，所分析的少数研究意味着用于检测发表偏倚的方法不足。此外，荟萃分析中纳入研究的呼吸支持升级的定义、策略和标准不明确，使得结果的有效性存疑。因此，作者建议进行大规模随机对照试验(rct)。亚博ag出账秒到

我们的研究小组进行了一项单中心随机对照试验，调查HFNT对既往存在肺部疾病(包括COPD或哮喘)或肺部并发症(包括肥胖(BMI > 35 kg.m .)风险较高的心脏手术患者临床相关结局的影响²)、最近感染呼吸道疾病(在过去四周内)或目前大量吸烟)[11］．在这些肺部并发症风险较高的心脏外科患者中，预防使用HFNT的耐受性良好，接受治疗的治疗组(定义为至少16小时的随机治疗)的依从性为75%，从标准氧疗(SOT)到HFNT的交叉率为12%，从HFNT到SOT的交叉率为25%。总的来说，99%的患者提供了90天的结果数据。我们证实，高流量鼻氧组中位住院时间缩短2天(中位(IQR[范围])7(6-9[4-30])天，SOT组中位住院时间缩短9(7 - 16[4-120])天。p= 0.012)，住院时间几何平均减少29% (95% CI 11-44%，p= 0.004)以及重症监护室(ICU)再入院率的降低(HFNT组为1/49,SOT组为7/45，p= 0.026) [11］．这项试点研究提供了可行性证据和试点数据，以帮助支持和设计更大的NOTACS多中心研究。

住院和加护病房的费用很可能占病人护理总费用的很大一部分，因此是降低费用的重要重点[12］．然而;目前尚无关于心胸外科应用HFNT的研究提供足够的成本计算。虽然广泛文献中的相关经济学论文(早产儿，ICU患者)似乎支持节省成本的潜力，但也给出了重要的警告[13］．这项拟议的研究不仅将提供用于成人心脏手术的HFNT的成本和成本-效果分析的第一个主要数据，而且可能对其他类型的大型手术(如大型腹部和胸部手术)后的HFNT感兴趣。

疾病负担

数据来自国家心血管结局研究所(NICOR)数据库[14]显示，在过去7年里，英国平均每年有36505名患者接受心脏手术。这些患者中约26%符合研究纳入标准，并符合术后肺部并发症和延长住院时间的高风险。这相当于英国每年约有9500名患者面临术后肺部并发症的风险。

为什么现在需要这项研究

心脏手术后增强恢复是围手术期护理中一个新兴的重要概念，旨在减少并发症、住院时间、保健服务和资源使用[8，14］．支持常规使用HFNT的证据将为开发有效的增强康复护理包提供信息。然而，在NHS建议在肺部并发症高风险的心脏手术患者中常规使用HFNT干预之前，需要测试HFNT改善患者相关结果并在英国环境中具有成本效益的假设。

潜在的NHS成本节约

初步研究数据显示，与接受SOT的类似高危患者相比，接受预防性HFNT的术后肺部并发症高风险患者平均少住院2天，ICU再入院率从15%降至2% [11］．如果将该试验数据外推到符合条件的英国人群，则有可能每年节省19,000个医院病床日和1235次重新入住ICU，每次ICU的平均住院天数为4天(第一次正确的[GIRFT]心胸外科报告设定的目标为3.2天)[10］．这样在ICU和外科病房床位上的节省将允许更多的患者在相同数量的住院病床上的相同心脏手术资源中接受治疗，或者允许减少NHS心脏手术床位的容量，从而释放资源来治疗其他患者(在GIRFT心胸外科报告中称为“名义金融机会”)。使用GIRFT报告中的成本数据[10]，这种新的干预措施可能会使NHS每年在外科病房床位天数上节省6,935,000英镑(每天365英镑)，并且从减少再入院到重症监护，每年进一步节省6,224,000英镑(1260英镑/天，中位数4天，1235次再入院)。

目标{7}

为了确定在术后90天内预防性使用HFNT(气管拔管后至少16小时)是否具有临床和成本效益，对于接受心脏手术并进行体外循环的成年患者，他们术后肺部并发症的风险很高。

主要的结果

• 确定在发生肺部并发症的高危患者心脏手术后预防性HFNT治疗是否会导致DAH90(90天内存活天数和在家天数)的增加

• 评估HFNT与SOT在90天内的增量成本效益和成本效用

探索性次要结果

• 在30天内，HFNT与SOT的增量成本效益和成本效用

• DAH30

• 死亡率

• 术后肺部并发症[15］

• ICU再入院率

• ICU住院总天数(天)[16］

• 住院总天数(天)

• 再入院

• 中风发病率

• 脓毒症发生率

• 心肌梗死发生率

• 急性肾损伤发生率

• 氧合，由ROX指数测量(定义为Sp02/FiO)₂与呼吸频率比率)[17］

• 患者报告的结果(EQ- 5D-5L)

• 患者日常生活活动所需协助程度(BARTHEL问卷)[18，19］

• 生存质量(EQ-5D-5L质量调整生命年)[20.]）

• 卫生服务和资源使用

试设计{8}

该研究是一项自适应、多中心、平行组的随机对照试验，采用嵌入式成本-效果分析，比较了心脏手术后呼吸道并发症高风险患者气管拔管后使用HFNT与SOT至少16小时。患者将按1:1的分配比例随机分配接受HFNT或SOT。患者流动如图所示。1．

学习设置{9}

在大约4年的时间里，患者将从英国至少10个心胸外科单位、澳大利亚8个中心和新西兰1个中心招募。他们将由研究团队成员通过选择性心脏手术途径和紧急入院途径招募。

资格标准{10}

入选标准

1. 1.

   年龄18岁或以上

2. 2.

   正在进行任何选择性或紧急的首次或重做体外循环心脏手术

3. 3.

   有一个或多个临床患者相关的术后肺部并发症(COPD，哮喘，最近4周内使用抗生素定义的下呼吸道感染，体重指数≥35 kg/m²，目前(过去6周内)重度吸烟者(> 10包年))[20.，21］．

   为本研究的目的，适用下列定义:

   吸烟包年数=每天吸烟数×吸烟年数

   哮喘是一种以反复发作的呼吸困难和喘息为特征的疾病，患者需要使用吸入器或雾化器(支气管扩张剂或类固醇)进行药物治疗。

   慢性阻塞性肺疾病(COPD)是一个总称，用于描述导致肺部气流受限的慢性肺部疾病。更熟悉的术语“慢性支气管炎”和“肺气肿”不再使用，但现在被包括在COPD诊断中。慢性阻塞性肺病最常见的症状是呼吸困难，或“需要空气”，产生过多的痰和慢性咳嗽。适合NOTACS研究的患者将使用吸入器或喷雾器(支气管扩张剂或类固醇)处方药物。

排除标准

1. 1.

   需要家庭氧疗

2. 2.

   有计划的深度低温循环停止

3. 3.

   HFNT的禁忌症，如鼻中隔缺损

4. 4.

   家庭呼吸支持的要求(包括CPAP, BiPAP)

5. 5.

   需要紧急心脏手术的定义是在决定手术后24小时内需要进行手术

• 英语不流利的患者在部分或全部研究期间可能无法获得口译服务

符合所有资格标准的患者将获得或发送患者信息表和邀请函，然后通过电话或面对面联系。入院后需要紧急手术的患者将在入院时获得患者信息表，然后在手术前面对面地参与研究。

冠状病毒的建议

根据定义，择期心脏手术患者将为COVID-19阴性。NOTACS研究的参与者人群仅限于择期和紧急心脏手术患者，这两人在手术前都进行了COVID-19检测。需要紧急心脏手术的病人被排除在该方案之外。因此，潜在参与者不太可能呈COVID-19阳性。NOTACS的研究建议各场所在COVID-19检测和个人防护装备(PPE)方面遵循当地的患者途径和程序。

谁会接受知情同意?{26}

由研究团队的一名成员获得书面知情同意，并由首席研究员授权。这将在资格确认后进行，患者已阅读参与者信息表，并回答了患者的所有问题。

关于收集和使用参与者数据和生物标本的额外同意条款

本研究从参与者获得的知情同意还包括通过加密数据库将个人详细信息转移到皇家帕普沃斯医院NHS基金会信托中心试验部门(针对英国招募的患者)、科廷大学临床试验和数据管理部门(针对澳大利亚招募的患者)和奥克兰城市医院的盲法团队(针对新西兰招募的患者)，以完成盲法随访。同意还允许中心试验单位要求并持有从参与者的全科医生、其他医院或医疗保健提供者获得的关于出院后入院的额外信息。这些额外的信息将被保密，并将在研究结束时销毁。此外，参与者将被要求同意收集这些信息，并将出院总结的副本从招募医院秘密转移。

干预措施

选择比较国的解释

HFNT越来越多地被用作一种非侵入性呼吸支持形式[6］．该设备提供与空气混合的温暖加湿氧气，已被证明有助于呼吸和促进患者康复。它通过改善呼吸力学和产生低水平的呼气末正压(呼气末正压)来减少呼吸功[15，16，17]并抑制支气管运动反应，减少支气管痉挛[18，19］．产生的PEEP水平为3-5 cmH₂O也可减少术后肺不张[5，18，19］．这减少了术后低氧血症、高碳酸血症和肺部疾病，这意味着慢性肺部疾病急性加重引起的并发症可能减少。

HFNT将与目前标准的通过面罩或鼻叉进行的干氧SOT进行比较。

干预描述{11a}

作为一项实用性研究，围手术期管理(麻醉技术、手术流程、术中机械通气策略、术后有创机械通气断机策略)不受患者参与研究的影响，将按照当地的常规做法进行。

随机分组将在心脏手术开始后和拔管前进行。患者将使用在线工具(由Sealed Envelope提供)随机分配接受HFNT或SOT。随机化将按中心分层。

心脏手术后，患者将被镇静转移，并将其气管插管到术后恢复区。这可能是一个ICU，高依赖单位(HDU)或特定的恢复单位，根据当地的做法。一旦患者符合当地医院的拔管标准(例如，通过胸部排水管出血极少;温度> 36°C;心血管状况稳定;神经肌肉阻断被磨损或逆转;镇静停止;患者对指令有反应，并进行了成功的自主呼吸试验(定义为氧饱和度(SpO₂) > 93%，吸入氧低于或等于60%，并有足够的自发努力)，然后将按照试验拔管方案拔管(见表1)，并根据他们的随机分配，接受最少16小时的高剂量静脉注射或静脉注射。患者将按照当地惯例转移到外科病房，并按照当地惯例至少每24小时进行一次评估——如果SpO₂> 93%，空气和呼吸频率(RR) < 20次/分钟，则停止HFNT或SOT。如果热点;₂< 93%或RR < 20，则HFNT或SOT将继续持续24小时，然后每24小时重新评估患者。如果病人在高剂量呼吸治疗或SOT期间病情恶化，则将适用已商定的呼吸治疗试验升级方案(请参阅“22”一节)。

停止或修改已分配干预措施的标准{11b}

所有接受氧疗(HFNT或SOT)的患者都应定期进行脉搏血氧测量。血氧测量的频率将取决于患者的稳定性。危重患者应持续监测氧饱和度，每隔几分钟记录一次，轻度呼吸困难患者则不需要频繁监测。如果急性心肌梗塞，应增加氧疗₂< 93%，如果SpO₂> 95%(患者恢复后最终停用)。任何氧饱和度的突然下降都应导致对患者的临床评估，在大多数情况下，在医学复查后测量血气。所有血流动力学不稳定和危重患者在等待立即的医疗复查期间应给予100%氧气(15升/分钟储氧面罩)。呼吸治疗方案升级的完整方案见表2．

提高干预依从性的策略{11c}

所有临床和非临床研究人员，在进入授权和培训日志之前，将接受方案和设备培训(如果需要)，以确保遵守方案。在临床上，当患者被收治到术后护理区时，研究团队将在每个参与者的床边对方案进行记录和调整，并与床边护士一起设置随机治疗，以便为患者的气管拔管做好准备。这是为了确保所有临床工作人员都了解研究方案。

试验期间允许或禁止的相关伴随护理

在研究的各个方面都鼓励常规护理标准。然而，患者接受至少16小时的随机治疗。该研究要求在开始随机治疗的气管拔管时遵循该方案，并且如果气管拔管后出现呼吸功能恶化，则应加强护理。

审判后护理的规定{30}

研究参与者将完成术后90天的随访，并记录到此时间点的严重不良事件。在90天的随访中，所有参与者将完成研究的参与。

结果{12}

DAH90主要结局的定义和测量:

术后“在家的日子”[10，22是一种有效的以患者为中心的结局指标，对手术风险和并发症影响的变化高度敏感，具有预后重要性。选择主要终点(DAH90)是为了减少由于研究的非盲性而导致的潜在偏倚来源。遵循迈尔斯等人的方法。22]，手术后90天内死亡的患者，无论他们是否在90天随访期间呆在家里，都将被分配为零DAH评分。

家将被定义为病人通常居住的地方。Home将排除任何护理设施(康复中心或养老院)，除非这是患者入院时的住所，并且他们返回“家”时护理水平没有增加。手术后90天内再入院的患者将从总数中扣除。DAH90将使用随机化之日(即手术当日(第0天)起的死亡率和住院数据计算。

定义和测量30天和90天的增量成本效益

增量成本-效果比(ICER)反映了两种干预措施之间的成本差异除以效果差异(如qaly)。统计数据是根据为优质aly支付意愿的阈值来解释的。通过将该统计数据与其不确定性和阈值相关联，可以绘制成本-效果可接受曲线，以显示在不同的QALY值支付意愿下，干预措施具有成本效益的概率。将进行健康经济分析，以估计HFNT与SOT在30天和90天的增量成本效益和成本效用。

探索性次要结果的定义

中风

卒中被定义为由梗死引起的急性神经功能障碍发作;缺血;颅内出血;蛛网膜下腔出血;脑静脉血栓形成或原因不明，持续时间≥24小时或直至死亡[23］．

脓毒症

败血症被定义为由宿主对感染反应失调引起的危及生命的器官功能障碍。器官功能障碍被确定为感染后总顺序器官衰竭评估(SOFA)评分≥2分的急性变化[24］．

急性肾损伤(AKI)

急性肾损伤(AKI)的定义和分期根据肾脏疾病改善全球预后(KDIGO)标准[25，报告所有阶段。

心肌梗死

心肌梗死是检测到心肌肌钙蛋白值上升，至少一个值高于99百分位，并伴有急性心肌缺血症状;或出现新的缺血性心电图改变;或出现病理性Q波;或影像学证据显示新的存活心肌丧失或新的区域壁运动异常，其模式与缺血性病因一致;或通过血管造影术(包括冠状动脉内显像)或尸检鉴定冠状动脉血栓[26］．

探索性次要结果的测量

临床结果、资源和卫生服务使用将由研究护士在定制的病例报告表(CRF)上完成，使用患者记录收集住院数据。使用EQ-5D-5L收集患者报告的结果[18]及患者日常生活活动所需的协助水平，可使用BARTHEL收集[19］．这两项都由病人自己完成。

将使用定制的问卷收集患者和家属承担的费用(以及首次入院后使用的卫生服务)，包括以下内容:住院护理和辅助生活护理的自付费用，与护理相关的旅行、设备和处方支出，以及无薪家庭护理天数(具体说明是否包括休息日)。这些将在基线、出院、术后30和90天完成。

参与者时间线{13}

参与者时间轴如表所示3.．

样本容量{14}

先导研究的结果[11]和合作医院提供的信息用于得出NOTACS研究所需的样本量。样本量的计算依赖于初步研究提供的几个参数，在多中心设计的不同地点可能有所不同;由于这种不确定性，NOTACS研究包括临时样本量重新估计，这是一种自适应设计。这将对原始样本量假设的重大偏差提供保护。最小目标样本量(基于原始假设)是850名随机参与者。自适应设计将允许最大样本量增加到1152例患者。

主要终点(DAH90)通常具有左偏双峰分布，由于死亡在0处有一个小峰值。所需的样本量是通过模拟(100,000次重复)获得的，首先使用对数正态分布生成停留时间(LOS)，并通过汇总加权平均得到。对照组的可变性校正为SD = 12.85，治疗组的可变性校正为SD = 3.20。对照组的中位LOS设置为8天。我们假设死亡率为3%，LOS在90天被截断(我们随访期的最大值)。最后计算DAH90为90 - LOS。

总样本量为n= 310在使用Mann-Whitney-Wilcoxon检验进行分析时，有90%的能力检测出DAH90中位数增加2天。在调整了从SOT到HFNT的12%交叉和从HFNT到SOT的25%交叉以及额外的5%随访损失(在各组中平均分布)后，检测2天90%幂增长所需的总样本量为850例，意图进行治疗分析。

招聘{15}

除了自适应设计中样本量重新估计所提供的内部试点阶段外，还将在每个研究中心使用一个为期三个月的内部试点阶段，以提高主要研究的效率和内部有效性。这将主要集中在招募、随机化、干预和后续评估。通过患者招募数量的初始预测模型估计达到特定样本量的潜在时间[27];然而，预计2019冠状病毒病大流行将对招聘率产生影响。此外，试验统计学家在研究中至少有两点可以通过预测来帮助进一步讨论招聘绩效:在招聘开始10个月后预测最初的中期目标是否可以实现，在中期分析之后立即预测重新审视的目标是否可以在该时间内实现。

招聘监测参考的主要依据是预测招聘人数的下界。研究小组将监督招聘表现，并准备必要的行动。在第15个月或168名患者入组后，将对招募进行正式评估。试验督导委员会将根据每月目标评估招聘情况，以考虑是否应招聘更多场地。

预计每个中心将在每个3个月期间每月招募最少数量的患者，以获得继续研究的“绿灯”。如果没有达到这一最低目标，该网站将变成“琥珀色”，并再给3个月的时间来达到最低招聘人数，如果没有达到这一目标，该网站将变成“红色”，如果在未来3个月内招聘人数仍未改善，该网站将从研究中移除，并激活另一个网站。主办方、CTU和当地CRN研究交付团队将为标记为琥珀色或红色的站点提供所有可用的帮助，以改善招募工作。

干预措施的分配:分配

序列生成{16a}

患者将使用在线工具(由Sealed Envelope提供)按1:1的分配比例随机分配接受HFNT或SOT。随机化将按中心分层。地层中的随机排列块将被用来降低随机序列的可预测性。

隐藏机制{16b}

一个在线计算机生成的系统将隐藏随机序列，直到计划启动研究干预。

实现c {16}

分配顺序将由密封信封计算机生成。研究现场团队的一名成员将获得有效的知情同意，然后将每位参与者纳入研究。一旦完成，研究现场工作人员将使用密封信封对患者进行随机分组。由于所有研究现场工作人员和参与者均未失明，研究现场工作人员应为患者安排分配的治疗方案。

干预的分配:盲法

谁将被蒙蔽双眼

由于干预的性质，患者不可能对他们的随机治疗分配视而不见。我们承认这有可能导致偏倚，特别是对于患者报告的结果。然而，主要终点(DAH90)的选择是由中心研究团队的盲法成员和盲法数据库收集的，目的是减少由于研究的非盲性而导致的潜在偏倚来源。

我们采取了以下步骤来减轻检测、程序和后随机化偏差。在重症监护室/外科康复病房气管拔管后，患者将立即接受研究干预(HFNT)或SOT。我们已经为升级通气支持制定了明确的研究具体政策，其中包括氧气治疗、物理治疗和其他呼吸支持的客观分界点和协议，将用于指导护理级别之间的转移。我们已经绘制了路径，并以客观的方式指定了轻度和重度不依连。数据监测委员会将对这些偏差进行记录和审查。

如有需要，可进行开盲操作。

研究现场工作人员和参与者的所有成员都已开盲，因此不需要紧急开盲程序。然而，如果完成随访的盲化中心团队的成员需要对参与者进行盲化，则具有“密封信封”管理权限的赞助商代表有能力透露治疗分配。

评估和收集成果的计划

基线

在同意后收集基线数据，包括年龄、性别、种族、肤色、居住状况、既往病史、EuroSCORE II(预测术后30天的死亡率)和ARISCAT评分(预测术后住院肺部并发症的风险，包括呼吸衰竭)、生活质量(EQ-5D-5L)、日常生活活动(BARTHEL)以及卫生服务和资源使用问卷，包括抗生素、心脏和呼吸药物的使用。

主要结果数据收集(DAH90)

主要转归数据(DAH90)将通过术后90天的患者日记收集。患者将被要求记录他们每次改变居住地点和他们搬家的日期。地点将被预先编码并定义为:家庭、医院、住宅、疗养院、亲属之家或其他。丢失的数据将通过呼叫患者的全科医生手术来跟踪，并使用医院出院摘要来记录居住地点的变化日期。关于死亡或任何额外住院的进一步信息将从出院总结中收集，并与全科医生记录进行交叉参照。

探索性次要结果

将在术前、出院时以及术后30天和90天(+ 7天)收集患者报告的结果、患者所需援助水平以及卫生服务和资源使用问卷。

EQ-5D-5L

EQ-5D-5L描述系统包括五个维度:机动性、自我护理、日常活动、疼痛/不适和焦虑/抑郁[23］．每个维度有5个“问题”级别:无、轻微、中等、严重和无法完成。每个维度和级别组合成一个描述患者健康状态的5位数字[28]，例如11111表示任何维度都没有问题，33333表示患者在每个维度都有中度问题。EQ-5D-3L的人行横道函数[29除非NICE批准新的评估集，否则将用于评估健康状态的变化。

BARTHEL日常生活活动

巴特尔指数涵盖了十个领域:喂养、洗澡、梳洗、穿衣、排便、膀胱、厕所、换乘、流动性和楼梯。这些领域的表现是根据所需的协助级别来评定的。

卫生服务和资源使用

定制的健康服务和资源使用日志将由研究团队使用患者记录来收集住院数据，例如完成的手术、按小时计算的在手术室和ICU的时间(包括返回时间)、检查的类型和数量、程序、药物、并发症的类型和治疗、指标医院出院后护理(在任何医院的天数、按类型计算的住院护理)、A&E和OPD就诊以及初级保健服务的使用(例如全科医生/护士/理疗师就诊、家访)。研究小组将记录氧气疗法的使用情况，并将包括氧气输送方法、设置(即升/分钟数)以及开始和停止方法的日期和时间等详细信息。研究人员还将记录抗生素、心脏和呼吸药物的使用情况，以及住院患者的位置，以包括在医院每个位置的住院时间，例如ITU、HDU和病房设置。关于患者健康服务和资源以及患者和家属负担费用的定制问卷将包括以下内容:住院护理和辅助生活护理的自付费用，与护理相关的旅行、设备和处方支出，以及无薪家庭护理天数(具体说明是否包括休息日)。患者记录日记将记录从出院到90天的抗生素、心脏和呼吸系统疾病的日常药物变化。

火箭指数

在拔管后2、6、12、24和48 h收集计算ROX指数的数据。ROX指数= SpO₂/ FiO₂呼吸频率比

计划促进参与者保留和完成随访{18b}

经同意后，参与者可以选择通过与中心试验团队的电话或电子在线方式完成研究随访。为了提高保留率，所有患者(包括选择在线随访的患者)将在出院后7天由中心试验团队召集，以解决在完成纸质参与者位置和药物日记过程中出现的任何问题。所有在线跟进的参与者还将收到一封电子邮件和短信提醒他们后续行动到期。如果参与者没有在规定的时间内完成在线随访，患者将被转移到电话随访，中心试验团队的一名成员将给参与者打电话。的流程图。35部分显示时间框架。在同意时，参与者同意中央试验团队的一名成员在与参与者联系不成功的情况下联系他们的全科医生。

数据管理{19}.

帕普沃斯试验合作小组(PTUC)数据管理团队将为该研究提供数据管理监督，并将与统计和卫生经济学团队协调，以确保所有研究数据都已准备好进行分析。数据将保存在定制的数据管理数据库系统OpenClinica上，该系统提供盲法和非盲法访问。

在初步研究的PPI反馈后，患者还将有机会在线完成研究随访，并在到期时收到短信和电子邮件提醒。中心临床试验单位的工作人员将确保使用升级流程完成在线表格(见图2)。2)．如果在线表格在截止日期4天内仍未填写，将致电患者。

源文档

研究者和临床研究团队必须为参与研究的每位患者保存原始文件(患者病历)，包括所有人口统计和医疗信息。

错误和改正

OpenClinica内部的强大审计跟踪跟踪数据的所有更改，并保留每个变量的历史记录，包括旧值和新值、更改的日期和时间以及哪个用户创建了它。

保密{27}

所有调查人员和研究现场工作人员必须遵守有关收集、存储、处理和披露个人信息的所有适用数据和隐私法律的要求。在向调查人员、发起人、资助者或道德操守撰写报告时使用的所有数据将仅包含匿名数据。根据相关司法管辖区，患者身份信息将被存储到研究结束，例如在英国存储15年。

计划收集、实验室评估和储存生物标本，用于本试验/未来的遗传或分子分析{33}

本节不适用于本研究。本研究不包括用于遗传或分子分析的生物标本的收集、实验室评估和/或存储。从患者身上收集的所有血液结果数据均来自常规血液检查。

主要和次要结果的统计方法{20a}

统计分析

在研究结束时，将使用Mann-Whitney-Wilcoxon检验分析90天以内的存活天数和在家天数(DAH90)的主要结果，以解释倾斜的抽样分布。主要结果的对比将用于评估两个治疗组中位DAH90在5%显著水平上的差异。将报告给出一系列貌似合理影响的95%置信区间。

主要分析将基于意向治疗(ITT)。将使用每个方案、安全性和敏感性分析来评估依从性、减损和可能的偏倚来源对主要疗效估计的影响。特别地，我们将对主要终点进行敏感性分析，以评估对在90天随访期内任何时间死亡的患者进行DAH评分为0的影响，方法是放宽这一规则，并将这些患者的DAH评分为0的值替换为观察到的DAH值。

预计在家呆30天以上的次要结果(DAH30)将具有与DAH90相似的分布特征。因此，Mann-Whitney-Wilcoxon检验也将用于评估两个治疗组之间的DAH30中位数是否有统计学上的显著差异。

统计分析将根据CONSORT自适应试验扩展指南进行报告[28］．

卫生经济学分析

基础病例分析将在试验中进行，对NHS和个人社会服务的成本差异与质量调整生命年的差异进行意向治疗比较。

经济评价的数据收集主要集中在患者最初住院期间，其次是随访期间使用卫生和社会护理服务的成本计算。这可以确保收集到预期的细节(如LOS和ICU的使用)和手术期间的任何意外变化(如并发症的治疗)，并更详细地捕捉到将护理转移到其他医院/住院护理或患者的任何影响。

基本案例经济评估将采用NHS和个人服务的观点，敏感性分析中包括公共部门和患者/家庭的观点。干预费用包括设置(例如培训)、初始住院护理(例如在病房/手术室/ICU的停留时间包括所有再入院、按类型划分的氧气使用、并发症的治疗、程序、测试、药物)和后续护理费用(例如再入院、使用急诊服务、初级护理的预约和家访、使用其他社区护理服务、按类型划分的住院护理天数、药物)至90天将与通常的护理对照进行比较。在与PPI代表讨论后，患者成本数据将集中在其最大的要素上:住院护理和辅助生活的自付费用，加上家庭成员无偿护理的天数。将从患者和常规来源收集保健服务和资源使用数据。单位成本将以国家成本计算[27)，如有，则提供文献资料或当地费用。用于经济分析的结果将包括主要结果DHA90和EQ5D5L QALYs，其值取自“交错”算法[29]除非最近NICE的声明[28]被修改。

结果将根据NICE的良好实践指导和建议，以总成本和增量成本及影响和成本概况、增量成本-效益比率、成本-效益可接受度曲线和净效益回归的形式提供[23，30.，31］．基于回归的成本和结果分析将解释成本和结果之间的遗漏、审查、偏倚和相关性。将评估基线特征(例如EuroSCORE II、ARISCAT评分、性别、年龄、基线生活质量、居住状况和基线卫生服务使用情况)以及协变量对成本和结果的影响。自举法将用于反映增量成本-效果比的不确定性以及成本/效果之间的相关性。一系列确定性、情景和概率敏感性分析将调查不同假设(例如估值)、数据和方法(例如观点、处理缺失的方法)对结论的影响。敏感性分析将包括观点，处理缺失的替代方法，以及估值所需的任何假设。

中期分析{21b}

用于原始样本量计算的假设是基于先导数据[11]和由最大的参与中心提供的数据。由于NOTACS是一项多中心研究，对试验数据使用不同的主要终点，我们发现样本量计算对标准偏差、治疗切换水平和假设随访损失非常敏感。NOTACS被设计为一项适应性试验，计划在300名患者完成90天的随机随访后重新估计临时样本量。在临时样本量重新估计时，我们将使用迄今为止积累的数据重新估计一些“有害”参数，包括标准差、治疗切换率、退出率和死亡率。

在中期分析中不评估治疗效果。敏感性分析还将评估计算所有在世和在家的天数(即即使患者在90天前死亡)对样本量估计的影响。这将有助于讨论这一假设对DAH90和qaly的最终估计的影响。这些分析将说明如何根据主要终点定义对有效性和卫生经济学进行最终分析，并用于更好地解决共同主要问题。

中期分析后，该研究的样本量将进行更新，最大增加至1152例。样本容量重新估计有几种可能的结果，总结在表中4．

样本量重新估计将由独立的统计学家进行，以允许试验统计学家保持盲法，以将第一类错误率保持在5%。如果观察到与初始样本量计算假设的中度偏差，这种样本量适应可能会防止动力不足的研究。

附加分析方法(如亚组分析)

统计分析将详细记录在统计分析计划中。将进行二次分析，以探讨“7”一节。将进行敏感性分析，以评估主要分析的稳健性，包括方案分析和缺失数据评估。

处理协议不遵守的分析方法和处理缺失数据的统计方法{20c}

将报告“治疗意向”和“每个方案”分析，并在最终分析阶段讨论估计的偏差程度。在缺少数据的情况下，将探索缺少数据的机制，并可酌情应用多重imputation作为敏感性分析。然而，从试点研究来看，高缺失率是不可能的。

提供完整协议、参与者级别数据和统计代码的计划{31c}

皇家帕普沃斯医院NHS基金会信托，作为发起人和领导网站，将管理参与者级别的数据，如果公众成员要求，可以提供可识别的数据。统计分析代码将根据当地标准操作程序存储，也可根据要求提供。

监督和监测

协调中心和审判指导委员会的组成

审判指导委员会将由一名独立主席领导。根据《国家卫生条例》HTA指南，TSC将由一名独立统计学家、卫生经济学家和临床医生，以及一名患者代表和观察员组成。TSC每年召开一次会议(必要时更频繁)。国际指导委员会也将同样召开会议。

数据监测委员会的组成、作用和报告结构

数据监测和道德委员会将由该领域专家的独立主席领导。根据NIHR HTA指南，DMEC将由一名独立的专家统计学家和临床医生组成。DMEC年度会议将根据商定的里程碑、招聘和安全审查进展情况。试验统计员将为DMEC提供中期报告。

不良事件报告和危害{22}

在心脏外科手术中，术后并发症很常见。只有与器械相关的不良事件(即不良反应)和与器械相关和/或“意外”的严重不良事件(SAE)才可向主办方报告。请参见图。3.．

从气管拔管到出院，收集不良事件和紧急事故。从出院到术后90天，只收集急诊病例。对于从气管拔管到出院收集的事件，当地PI将进行包括事件因果关系在内的医疗评估。发起人还将“期望”评估的责任委托给当地PI。意外事件是研究方案中未列出的事件。

所有不良事件和严重不良事件将使用MedDRA 23.1版本进行编码。每个事件将使用MedDRA层次结构与相应的首选术语、高级术语、高级组术语和系统器官类进行编码。所有预期的ae / sae都在可能的情况下进行了预编码，并由医学专业人员进行了审查。ae / sae将作为一个持续的过程进行编码，编码人员在必要时与现场或临床工作人员进行沟通以澄清。

预期不良事件

表格5显示“预期”的不良事件分类，应该记录，但不“报告”，除非因果关系与设备有关。

审核试运行的频率和计划{23}

主办方将对每个站点进行远程监控。如果现场在OpenClinica的文件、同意或数据完成方面存在问题，则可由项目管理/QA团队酌情进行额外的触发现场监测。

向相关方(如试验参与者、伦理委员会)传达重要议定书修正案的计划{25}

所有研究(包括方案)修正案将提交相关的伦理和治理委员会批准，例如英国的REC和HRA。网站将被告知所有已批准的轻微或重大修订，并将被要求在当地网站层面审查和确认批准。如主办方认为有必要，将通知参加者并重新同意。研究小组还将为所有方案修订提供方案培训。我们亦会每月出版通讯，以确保各网站了解最新的研究消息。

传播计划{31a}

研究团队的几名成员是国家临床研究专家，并将新的研究成果应用于临床实践。一旦完成并经过同行评审，我们将联系社会、专业和主流媒体，向尽可能多的人通报研究方案、研究结果以及对未来临床实践和健康政策的建议。预计这项多中心试验将为心脏手术、重症监护和麻醉的国家指南和国家健康与护理卓越研究所(NICE)的临床实践指导提供信息。在研究结束时，将安排反馈会议和网络研讨会，以便向试验指导小组以及所有招募中心的调查员和研究护士介绍研究结果。此外，参与研究的患者和服务用户将通过通讯、网络研讨会、患者支持小组以及在研究意识日上展示结果来了解研究的最终结果。

研究团队目前不确定冠状病毒大流行对招聘时间表的影响。由于大流行，该研究在试验启动方面经历了延迟，而且在场地设置和场地招募方面的进一步操作问题尚未确定。所有的影响将在最后的论文中讨论。

协议版本号:V3.0，日期2022年1月19日。该研究目前正在招募，第一例患者将于2020年10月7日招募。计划学习结束日期为2023年1月31日。

AE:

不良事件

阿基:

急性肾损伤

ARDS:

急性呼吸窘迫综合征

BiPAP:

双水平气道正压

体重指数:

身体质量指数

介入治疗:

冠状动脉搭桥术

中枢神经系统:

中枢神经系统

慢性阻塞性肺病:

慢性阻塞性肺疾病

CPAP:

持续气道正压

重点:

心肺旁路

CRF:

病例报告表格

CRN:

临床研究网络

反恐组:

临床试验小组

长音:

在家的日子

DAH30:

术后30天在家存活

DAH90:

术后在家存活的天数为90天

DMEC:

数据监测和伦理委员会

心电图:

心电图

表皮生长因子受体:

估计肾小球滤过率

FiO₂：

吸入氧分数

医生:

全科医生

二:

高度依赖单元

HFNT:

高流量鼻疗法

IABP:

主动脉内气囊泵

冷藏工人:

增量成本效益比

我:

国际协调理事会

加护病房:

重症监护室

ITT公司:

治疗意向

洛杉矶:

停留时间

好:

国家健康和临床优化研究所

NICOR:

国家心血管结果研究所

物理疗法:

物理治疗

PI:

主要负责人

PPC:

术后肺部并发症

PTUC:

帕普沃斯试验单位合作

提升:

质量调整生命年

研发:

研发

个随机对照试验:

随机对照试验

矩形:

研究伦理委员会

RR:

呼吸速率

可控硅:

血清肌酐

SD:

标准偏差

说:

标准氧疗

Sp02:

周围毛细血管氧饱和度

SUSAR:

严重意外不良反应

蒂雅:

短暂性缺血发作

TSC:

试验督导委员会

VF:

心室纤维性颤动

VT:

室性心动过速

斐雪派克公司将把高流量no设备租借给试验地点，并提供有关其使用和所需一次性用品的教育和培训，但他们没有参与研究的设计或资金申请，也没有参与试验的实施、分析或报告。

卡罗尔·弗里曼(临床项目经理，帕普沃斯试验单位合作)

菲奥娜·博特瑞尔(皇家帕普沃斯医院帕普沃斯审判组监测和审计协调员)

托马斯·迪瓦恩(临床试验数据经理，帕普沃斯试验单位合作)

Linzi Dunham(帕普沃斯试验单元合作研究数据经理)

Geoff Brown(病人及公众参与小组成员)

瓦尔·布朗(患者和公众参与小组成员)

作者贡献{31b}

ME是该研究的试验经理，也是资助申请、方案和最终手稿的主要作者。她联合领导REC和HRA批准提交和领导PPI参与。AK是首席研究员;他是拨款申请、方案和最终手稿的主要作者。JFR是该研究的卫生经济学家，并在拨款提交、方案制定和最终手稿期间提供卫生经济指导。SV、SD和YC是研究统计人员，并在拨款提交、方案开发和最终手稿期间提供统计指导。MD是该研究的临床项目经理，并为试验赞助和方案开发提供指导。她是REC和HRA批准提交的联合负责人。VZ是拨款提交的共同申请人，并为研究设计做出了贡献。GM、GK和GM是资助提交的共同申请人，也是研究现场的主要调查人员。 They all contributed to study design and protocol development. EL was the lead investigator on the Australian grant application, and has provided critical revisions to the protocol and final manuscript. All authors reviewed, commented and approved final manuscript.

资金{4}

这项研究由国家卫生研究所(NIHR)卫生技术评估资助，唯一奖励标识符:NIHR128351。本文仅代表作者个人观点，并不代表国家卫生研究院或卫生与社会保障部。

澳大利亚的招聘由医学研究未来基金(MRFF, APP2006100)资助。

本项目的两位资助者均未参与研究设计，也未参与数据收集、分析或解释。他们对这份最终手稿没有任何意见。

数据和资料的可获得性{29}

支持本研究结果的数据可根据要求从作者处获得。

作者及隶属关系

1. 帕普沃斯试验单位合作，皇家帕普沃斯医院，剑桥，英国

   梅丽莎·厄尔瓦克，梅丽莎·达克沃斯，乔·斯蒂尔，瓦尔·布朗和杰夫·布朗

2. MRC生物统计单位，剑桥大学，英国剑桥

   索菲亚·维拉尔和莎拉·道森

3. 伦敦国王学院，伦敦，英国

   Julia Fox-Rushby & Gudrun Kunst

4. 英国剑桥皇家帕普沃斯医院帕普沃斯试验组

   赵怡达和吉列尔莫·马丁内斯

5. 澳大利亚西澳大利亚珀斯菲奥娜·斯坦利医院重症监护室

   爱德华•利顿

6. 莱斯特大学，英国莱斯特

   加文·墨菲

7. 伯明翰大学医院，英国伯明翰

   Vasileios Zochios

8. 英国剑桥皇家帕普沃斯医院麻醉科

   安德鲁•克莱因

相应的作者

对应到梅丽莎Earwaker．

伦理批准并同意参与{24}

2020年4月2日，约克郡和亨伯-利兹西部研究伦理委员会获得了英国伦理批准。澳大利亚伦理委员会的批准还在等待中。将获得所有参与者的书面知情同意。同意材料可按要求从通讯作者处获得。

发表同意{32}

不适用。

利益竞争{28}

皇家帕普沃斯医院NHS基金会信托基金和斐雪派克公司为完成研究所需的所有AIRVO 2 HFNT设备和消耗品签订了免费贷款协议。然而，斐雪派克没有对研究设计或方案开发做出贡献。

AK或他的机构已经从Fisher and Paykel, Pharmacosmos, Masimo, Haemonetics和Nordic获得了无限制的教育拨款，荣誉或旅行资金。

GK获得了来自Edwards和Liva Nova的荣誉奖。

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