脑膜中动脉栓塞降低新诊断的慢性硬膜下血肿清除(膜)后的繁重复发率:一项随机对照试验的研究方案

背景

慢性硬膜下血肿(cSDH)是高收入国家需要神经外科手术的轻度创伤性脑损伤最常见的并发症。如果未被发现和治疗，cSDH可能会增加颅内压并引起神经缺陷。首选的一线干预措施是钻孔钻孔和血肿清除。然而，任何第三例患者都可能出现再出血，需要开颅手术，发病率过高。脑膜中动脉额支和顶叶支的辅助血管内栓塞是一种有希望避免复发和翻修的方法，但迄今为止还没有在随机试验中研究。

方法

膜是一项由研究者发起的单中心随机对照试验。男性、女性以及年龄大于18岁且计划进行首次cSDH手术清除的各种患者将通过分组随机分组以1:1的方式分配到干预组(手术加血管内MMA栓塞)或对照组(单独手术)。主要试验终点为术后随访3个月内cSDH复发。次要终点包括3个月随访期间通过改良Rankin量表(mRS)评估的神经功能缺损和复发或干预相关并发症。假设再出血和手术翻修的风险差异为20%，幂值为80%，退出率为10%，154例患者将纳入本试验，采用适应性O 'Brien-Fleming方法，并计划在中途进行中期分析。

讨论

膜试验将提供第一个临床实验证据，证明血管内栓塞MMA作为手术辅助治疗的有效性，以降低cSDH清除后的复发风险。

试验注册

德国临床试验登记处(Deutsches Register Klinischer Studien [DRKS]) DRKS00020465。注册于2021年11月18日。ClinicalTrials.govNCT05327933。于2022年4月13日注册。

注:本协议中花括号内的数字为SPIRIT检查项编号。项目的顺序已被修改，以对相似的项目进行分组(请参阅http://www.equator-network.org/reporting-guidelines/spirit-2013-statement-defining-standard-protocol-items-for-clinical-trials/)。

背景和理论基础

慢性硬膜下血肿(cSDH)是需要神经外科治疗的轻度创伤性脑损伤最常见的并发症，也是高收入国家最常见的创伤性颅内出血类型[1］．每年报告的cssdh发病率介乎每10万人1.7至20.6例[2]，在过去数年有显著上升。后者是由于计算机断层扫描(CT)和磁共振成像(MRI)的广泛使用，以及人口结构的变化[3.］．

cSDH的发病机制包括初始血块的纤溶和液化，继发的局部炎症反应，以及在损伤后10天内形成占位性硬膜下新膜[4，5］．除年龄较大外，已知的cSDH危险因素有男性、治疗性抗凝血和出血障碍、酗酒、糖尿病和动脉高血压[6，7，8］．具体来说，编码基因F13A1 rs2815822多态性导致因子XIII活性低下[9]及F13B rs12134960 [10]与术后颅内出血风险增加有关[11］．

连续头颅CT监测的非手术治疗可能适用于小的、无症状的血肿，而有症状的cSDH几乎总是需要神经外科干预[12］．毛刺孔钻孔术被认为是目前的治疗标准，其发病率和死亡率可接受[13，14，15，16］．尽管如此，手术后仍有高达三分之一的病例会复发cSDH [17，18］．

一项纳入34829例患者的250项研究的荟萃分析显示，由于复发定义的不同，存在显著的异质性[13］．在对年龄小于45岁的cSDH患者的回顾性分析中，复发性出血的发生率估计为7/29 (24%)[19］．

为了降低复发和再手术的风险，提出了几种选择(即，硬膜下放置Ommaya储层，内窥镜辅助手术，全身卡唑铬或糖皮质激素)，但没有一种被证明是显著有效的。

通过聚乙烯醇(PVA)颗粒、液体栓塞剂如Onyx®(Medtronic, Dublin, Ireland)和/或线圈栓塞脑膜中动脉(MMA)是cSDH手术的一种有前途的介入辅助手段[17，20.，21]，也可防止cSDH膜微出血[17］．它已被确立为一种安全的程序[16，17，20.，22，23，24，25，26，27]在临床实践中用于各种其他适应症(如硬脑膜动静脉瘘、脑膜瘤)[28，29］．虽然有个别脑神经麻痹及失明的个案报道[30.，31]，排除颅外血管吻合可将不良事件的风险降至最低[32］．

Ban等人进行了一项观察性研究，将cSDH患者的初级血管内治疗与接受标准治疗的历史队列进行比较[20.］．复发风险分别为1/72(1.4%)和129/469(27.5%)，校正比值比[OR]为0.056 (95% CI为0.011 ~ 0.286)。患者的选择取决于cSDH所占的空间，采血量大的手术可能性更高。

新诊断的慢性硬膜下血肿清除(膜)后，脑膜中动脉栓塞可最大限度地降低复发率，该试验旨在研究cSDH手术清除后支持MMA栓塞的有效性和安全性。

目标{7}

主要目标

本研究的主要目的是探讨与单独手术相比，手术血肿清除加血管内MMA栓塞是否能降低cSDH复发的风险。

二级目标

本研究的次要目标包括评估

• 神经赤字,

• 复发相关并发症

• 血管内栓塞相关并发症。

高等教育目标

本研究的第三个目标是调查

• 因子XIII缺乏与复发风险的关系

• 遗传变异F13A1 rs2815822和F13B rs12134960与因子XIII活性之间的关联。

试设计{8}

MEMBRANE是一项由研究者发起的单中心随机对照试验，旨在测试MMA(干预组)神经外科血肿清除加血管内栓塞在降低cSDH复发率方面是否优于单独手术(对照组)，随访3个月。符合条件的患者将按1:1的比例分配到干预组或对照组(见图中的研究流程图)。1)。

学习设置{9}

膜试验将在德国柏林的BG Klinikum Unfallkrankenhaus Berlin (ukb)进行。ukb是一所三级护理，学术教学医院和认证的超区域创伤中心，拥有超过730张床位，17个手术室，一架两用直升机，是德国首都最繁忙的跨学科中风单位之一。由于ukb设有流动中风病房和广泛的远程神经病学服务，因此ukb成为全国首屈一指的急性神经和神经外科病例转诊机构[33，34］．

所有临床调查员都是经过委员会认证的，并在神经外科、神经放射学和血管内干预方面拥有著名的专业知识。根据联邦质量保证和维护措施，提供最先进的放射成像、手术、重症监护和并发症管理方面的结构和过程质量。研究由一个独特的方法中心推动，确保遵守和遵守ICH-GCP、数据安全措施(即欧盟- gdpr)以及所有相关的道德和报告标准。

资格标准{10}

入选标准

1. 1.

   在CT或MRI检测到首次表现为cSDH(单半球形或双半球形)时，计划通过一次或多次钻孔钻孔进行手术的患者

2. 2.

   年龄≥18岁

3. 3.

   患者书面知情同意参加试验

4. 4.

   参与者参加随访检查的可能依从性

排除标准

1. 1.

   保守治疗cSDH

2. 2.

   年龄<18岁

3. 3.

   急性或亚急性硬膜下血肿、蛛网膜下腔出血、脑内血肿或硬膜外血肿的放射学证据

4. 4.

   初级开颅术，开颅术或双侧钻孔钻孔术

5. 5.

   术后72小时内不能进行血管造影

6. 6.

   监督的关系

7. 7.

   怀孕

8. 8.

   缺乏知情同意

9. 9.

   可能缺乏遵从性

10. 10.

    纯合子因子XIII活性<10%

谁会接受知情同意?{26}

ukb神经外科或放射和神经放射科的研究员或其代表(至少是一名委员会认证的医生)将接触符合条件的患者，分发知情同意书，并(用通俗语言)解释研究的基本原理、设计、风险和潜在益处。患者将有充足的时间提问，并被要求在24小时内提供书面知情同意书。

关于收集和使用参与者数据和生物标本的额外同意条款

愿意参与本试验因子XIII活性子研究的患者必须根据德国基因组诊断法案(“Gendiagnostikgesetz”)提供额外的遗传分析同意。https://www.bundesgesundheitsministerium.de/service/begriffe-von-a-z/g/gendiagnostikgesetz.html)。

相关患者信息和同意书于2019年10月由IRB (Charité柏林大学医学院，德国，EA1/119/19)批准。

选择比较国的解释

被分配到对照组的患者将根据当前的护理标准进行管理，即通过钻孔钻孔和/或任何手术技术进行cSDH的神经外科清除，而不需要特定的附加治疗。

干预描述{11a}

被分配到实验组的患者将通过钻孔钻孔和/或任何外科技术以及MMA血管内栓塞术对cSDH进行神经外科清除(见图。2)。

栓塞过程可以简单地描述如下:通过经股动脉入路将微导管以微创方式插入MMA分支，并使用PVA颗粒堵塞周围以防止未来出血。为此目的，微导管被放置在尽可能远的位置，以防止颗粒错位进入营养分支[29，35］．如果由于解剖条件无法达到所需的导管位置，可选择使用Onyx®或微电线圈将MMA关闭在更近端的位置。粒径在40 ~ 300 μm之间的PVA颗粒栓塞MMA优于线圈和Onyx®栓塞，因为使用颗粒时硬脑膜的毛细血管网络被完全阻塞[35］．在使用线圈后，通过络剂进行更快的再灌注可能是可能的。

在被分配到干预组的患者中，通过数字减影血管造影(DSA)识别目标血管，这意味着增加了辐射暴露。基于脑膜瘤患者MMA分支的栓塞，剂量面积积(DAP)约为6000至16000厘灰厘米平方(cGy / cm)²)取决于栓塞的程度和个体的解剖结构。因此，与实验辅助装置相关的DAP不太可能超过神经放射干预参考值20,000至30,000 cGy / cm²由德国联邦辐射防护办公室(“Bundesamt für Strahlenschutz”，BfS)定义。BfS于2022年3月25日根据通知参考ZD 3-22464/2022-015-A批准了试验和成像方案。

停止或修改已分配干预措施的标准{11b}

患者可随时撤回同意而无需提供理由，从而提前终止参与研究。如果知道退出研究的原因，将记录在案。过早退学的标准包括:

• 排除标准的后续出现

• 失联

• 死亡

• 撤回同意书声明

此外，如果出现以下情况，首席研究员有权提前终止研究:

• 尽管采取了多项措施来提高入学率，但患者招募仍然不足

• 收集数据质量方面的严重问题无法解决

• 试验中心不可预见的情况阻碍了试验的继续进行

• 出现不可接受的风险(在数据安全监测委员会进行风险效益评估后)

• 支持其中一种疗法的新科学发现违反了平衡原则

提高干预依从性的策略{11c}

不可能影响患者对干预的坚持。MMA栓塞是唯一的研究干预措施，仅由临床研究人员进行。

试验期间允许或禁止的相关伴随护理

除研究干预外，两组患者均按照目前在试验中心(ukb)建立的护理标准进行治疗。任何伴随护理作为常规临床实践的一部分是允许的。

审判后护理的规定{30}

所有参与研究的患者都有先证者保险，以补偿试验参与者最后一次研究访问后5年内发生的试验相关伤害。

结果{12}

主要的结果

主要结局是术后3个月cSDH复发。递归是由以下一个或两个标准定义的:

• 复发性cSDH，与基线相比至少有相同体积(±10%)

• 复发性cSDH，需要手术治疗

在3个月的随访期间，cSDH的复发作为二元结局(即复发或不复发)进行手术。

二次结果

术后3个月将评估以下次要结果:

• 用改良兰金量表(mRS)评估神经功能缺损

• 复发相关并发症的数量和特点

• 血管内栓塞相关并发症的数量和特点

夫人[36]衡量中风或其他神经残疾患者在日常活动中的残疾或依赖程度。量表值和解释如下:

• 0 =无症状。

• 1 =无重大残疾。尽管出现一些症状，但仍能进行所有日常活动。

• 2 =轻微残疾。能够在没有帮助的情况下处理自己的事务，但不能进行之前的所有活动。

• 3 =中度残疾。需要帮助，但可以独立行走。

• 4 =中度重度残疾。不能自理的在没有帮助的情况下不能照顾自己的身体需要，并且不能在没有帮助的情况下行走。

• 5 =严重残疾。需要持续的护理和照顾，卧床不起，大小便失禁。

• 6 .死亡

高等教育的结果

以下第三项结果仅在同意进行遗传分析的参与者的子样本中进行:

• XIII因子缺乏(即冷冻保存后活性<70%)与cSDH复发风险的关系

• 遗传变异F13A1 rs2815822和F13B rs12134960易患因子XIII缺乏

参与者时间线{13}

干预组和对照组的参与者将分别进行5次和4次定期随访1)：

• −t₁筛查和知情同意

• t₀随机化

• t₁基线

• t₂栓塞(仅干预组，术后72 h内)

• t_3.基线后1个月随访(±1周)

• t₄基线后3个月随访(±1周)

样本容量{14}

由于潜在的显著发病率，复发性cSDH被认为是临床相关和方法学上可靠的客观主要试验终点。

在迄今为止规模最大的研究之一中，Ban等人将72例接受MMA栓塞的cSDH患者的前瞻性系列与469例历史标准护理组进行了比较。总体风险差异(不考虑血肿清除)估计为26% (95% CI 21 ~ 31%)有利于血管内治疗。两种治疗方案中报道的cSDH复发风险有很大差异，手术和介入联合治疗的现实益处尚不清楚。

鉴于已发表的研究结果(特别是Ban等人)，我们保守地假设对照组复发率为30%，实验组复发率为10%，观察期为3个月。

由于我们的假设受到不确定性的影响，我们将根据O 'Brien-Fleming采用自适应设计，并计划进行一次中期分析，以决定进一步的试验进度，并在必要和/或合理时修改目标样本量。对于80%的幂和5%的总alpha，需要138例患者(即每组69例)的数据来检测20%的风险差az-测试独立样本。假设退出和失访率为10%，我们计划纳入154例患者(即每个治疗组77例)，除非临时情况提示任何调整。

招聘{15}

在启动会议期间，临床调查员和试验支持人员将接受与潜在研究参与者及其亲属沟通、包括筛查日志在内的文件以及为试验目的建立的其他标准操作程序方面的培训。

与资助机构一致，将在第一个患者随机化后9、15和21个月，使用观察与预期比和曲线评估招募效率。

在入组不足的情况下(即在某一时间点纳入的患者数量小于25%)，研究人员将采取额外措施来改善招募(例如，提高所有临床医生、护士、治疗师的意识，扩大招募团队，修改资格标准等)。虽然目前不打算将该试验推广到其他中心，但如果无法实现试验目标，我们将与资助机构谈判，将其他机构纳入试验范围。

序列生成{16a}

患者将使用网络平台和扩展分层块算法随机分配到试验组。该算法保证了关键基线特征在干预组和对照组之间的均匀分布。

隐藏机制{16b}

参与者随机使用secuTrial®(interActive Systems GmbH, Berlin, Germany)，这是一种基于web的、符合gcp的电子数据采集(EDC)系统，用于收集临床试验、观察性研究和注册中的患者数据。它保持分配隐藏，因为它不会发布随机化代码，直到筛查完成，患者被清除，被招募到试验中。

实现c {16}

扩展分层块算法产生不可预测的分配序列。secuTrial®的随机分配不受临床研究者的影响。

谁将被蒙蔽双眼

由于试验模式的外科和介入性质，对立即执行的临床研究人员(即神经外科医生和介入放射科医生)和患者进行致盲几乎是不可能的。虽然在对照组中可以实施假手术(即放置经股管，甚至输注盐水安慰剂)，但考虑到主要终点，这被认为是不道德的，因为它使患者暴露在额外的伤害中，没有任何可能的好处。

放射学专家评估基线和1个月和3个月后的后续CT扫描时，将对随机分配的治疗进行盲法检查，确保这是一项观察者盲法试验。

如有需要，可进行开盲操作。

如果放射科医生在随访期间注意到试验参与者中任何不规则或累积的cSDH复发，这可能会导致在咨询DSMB后对治疗分配进行盲解。

评估和收集成果的计划

数据将由临床研究人员和辅助试验人员在secuTrial®创建的电子病例报告表格(eCRFs)上输入。

神经系统检查包括神经功能障碍的改良兰金量表[36]，肌肉功能按简达[37]、找词障碍、偏瘫、异视以及警惕性。将在基线和随访期间从外周血中提取标准实验室参数。cSDH的大小和范围将在非对比CT扫描中测量。

为了研究目的，将记录以下复发相关或干预相关并发症的参数:

Recurrence-associated:

• 脑水肿

• 脑梗死

干预活动:

• 用导丝解剖血管

• 粒子或线圈错位

• 血管内外连接引起的缺血

• 视网膜失明

• MMA穿孔后硬膜外血肿

• 穿刺部位有炎症或脓肿

• 穿刺部位有血管瘘

• 穿刺部位血管膨大

• 对造影剂过敏反应

• 急性肾功能衰竭

未被预定义类别涵盖的并发症可在eCRF中作为自由文本输入。

计划促进参与者保留和完成随访{18b}

神经外科血肿清除和血管内MMA闭合是试验场所和科学界的标准模式-膜的新奇之处在于随机分配手术加血管内治疗与单独手术。患者将被故意告知，参与试验并不保证任何个人利益——然而，也将被解释为有科学证据表明，在临床试验环境下治疗的患者可能比在常规实践条件下治疗的患者表现出更好的结果。

研究人员、研究护士和其他工作人员将负责保留参与者，直到计划的最后一次随访。

那些选择停止参与的患者，那些对多次尝试联系没有回应或无法通过电话或邮件联系到的患者将被视为随访损失。除非参与者主动要求删除数据，否则数据将被记录、存储并用于最终分析。这些申诉将由当地数据安全官员根据欧盟- gdpr处理。

数据管理{19}.

电子病例报告表格(eCRF)将在secuTrial®(交互式系统柏林，德国)中计算。该系统完全符合ICH-GCP和FDA 21 CFR第1部分，由试验机构的临床研究中心托管，并成功用于多个临床试验和观察性研究的数据存储、交换和处理。专门的数据管理人员负责编写ecrf和质量维护。

在招募第一个患者之前的初始启动会议上，研究人员和试验人员将被介绍到平台并接受数据输入方面的培训。

只有经过授权的临床研究人员和试验人员才能通过个人ID访问研究数据库。根据用户在研究中的角色，将为他们各自的表单分配定制的授权。

所有的研究数据都以化名的方式存储和处理。在病房和外围计算机与研究数据库之间的数据传输中，采用128位SSL连接进行数据加密，以避免操作。每次将数据输入secuTrial®时，都会创建审计跟踪，以保证完整的版本控制和更改的可追溯性。secuTrial®中的自定义字段属性、规则和检查(指示输入的值不可信、信息不一致或缺少强制性信息)有助于优化数据质量。数据录入完成后，关闭数据库，导出数据进行统计分析。

保密{27}

secuTrial®采用化名概念，将个人数据与身份识别和医疗数据完全分离。当向数据库添加新患者时，识别数据被输入到一个表单中，该表单只打印出来，而不保存在服务器上。在这个表格上，所谓的参与者识别列表，自动为每个患者创建一个由六个字母数字字符组成的假名。表格保存在一个锁定的空间，只有主要研究人员可以访问，并可用于在必要时揭开个人资料的秘密。

本试验/未来使用{33}的生物样本收集、实验室评估和存储计划用于遗传或分子分析

从患者基线处抽取的血液将常规分析血小板计数、活化部分凝血活蛋白时间(aPTT)和纤维蛋白原浓度。为了研究目的，我们将使用star - r (Stago, Düsseldorf，德国)和HEXAMATE factor XIII (Roche Diagnostics, Basel，瑞士)分析因子XIII浓度，以及存在遗传变异F13A1 rs2815822、F13B rs12134960、F13A1 rs2815822 (C > A)和F13B rs12134960 (C > G)。为了确定因子XIII活性，血液样本将被冷冻保存以供后续分析。

主要和次要结果的统计方法{20a}

主要结果，即通过实验、手术加血管内治疗降低cSDH复发，与单独手术相比，将使用独立样本的卡方四倍检验进行分析。双侧显著性水平α设置为5%，功率为80%。假设实验干预优于控制，如果结果p-value低于中期分析时的名义显著性水平0.00031(提示提前终止试验)，或最终分析时的名义显著性水平0.0469。

次要分类结果将通过Cochran-Mantel-Haenszel (CMH)、卡方检验或Fisher精确检验(如果其中一个细胞频率<5)进行调查。复发相关并发症、血管内栓塞相关并发症和(严重)不良事件将以绝对频率和相对频率表示。

将对遗传变异的分布及其相关性进行探索性分析φ-系数)在整个队列中缺乏因子XIII(<70%)，没有对干预类型进行分层。越接近φ-系数为1或-1，遗传变异与因子XIII缺陷之间的关联(或易感性)越强。进一步的分析将用于研究杂合子、纯合子和野生型变异、因子XIII活性和cSDH复发之间的关系。

中期分析{21b}

根据O 'Brien-Fleming设计计划的中期分析将在招募一半目标样本后进行。考虑到预测的招募速度和率将按时达到，中期分析将在第一个患者入组后12个月进行(加上3个月的随访)，对应77名纳入患者和69个可评估数据集。如果在中期分析时可以证明实验组的复发率具有统计学上的显著优势p-value <0.0031，则认为实验治疗优于护理标准，导致研究提前终止。如果效应量低于假定值，则必须考虑更大的样本量和更多试验地点的登记。调查人员将与资助机构和DSMB一起讨论这一选择。如果处理之间可能的风险差异远远小于预期，并且重新计算的样本量超过了无法实现的数量，则试验将因无效而终止。如果手术对照组在任何情况下都优于联合治疗，或者主要的新科学证据显示其中一种方法比另一种方法有任何实质性的好处，试验也将提前终止。

附加分析的方法(例如，亚组分析)

主要和次要结果将按年龄分类(即≤67岁和>67岁，德国的常见退休年龄)。

处理协议不遵守的分析方法和处理缺失数据的统计方法{20c}

初步分析将对包括所有随机患者的改良意向治疗(mITT)组进行，并基于他们被随机分配到的治疗组，而不管他们实际接受的治疗。ITT集的修改意味着研究结果必须在3个月随访时完整记录。每个方案(PP)集用于敏感性分析，包括完全按照研究方案治疗和实际接受随机分配治疗的参与者。

将进行缺失数据分析，调查试验终点变量中缺失值的程度和类型。如果怀疑存在非随机缺失数据机制(例如，缺失随机[MAR]，缺失非随机[MNAR])，将进行相应的灵敏度分析，并对结果进行讨论。如果合适，我们将考虑多重imputation (MI)来填充数据集中的空单元格。

提供完整协议、参与方数据和统计代码的计划

该试验于2021年11月18日前瞻性注册(http://www.drks.de/DRKS00020465以德国临床试验注册中心(Deutsches Register Klinischer Studien [DRKS])作为世卫组织国际临床试验注册平台(ICTRP;https://trialsearch.who.int/)。此外，该试验将以标识符NCT05327933出现在ClinicalTrials.gov上。如果达到了重要的里程碑，将提交更新。

协调中心和试验指导委员会的组成

由于这是一项单中心试验，不受德国药品(“Arzneimittelgesetz”)或医药产品(“Medizinproduktegesetz”)法律的监管，因此不认为有必要设立指导委员会。将安排首席研究员、来自神经外科、放射学和神经放射学部门的两名研究协调员、来自实验室医学研究所的一名临床研究员和来自临床研究中心的一名研究助理的定期会议，以确保高过程质量和符合研究方案。参与的临床医生必须参加由首席研究员发起的启动活动的一部分培训课程。每个参与者必须以书面形式确认她/他已被正确地介绍到试验特定程序。

将成立一个数据安全监测委员会(DSMB)，以评估严重不良事件(SAE)。

研究参与者在具有最大护理和神经外科和神经放射学专业知识的部门接受治疗。负责的介入放射科医生在使用PVA颗粒、液体栓塞剂(Onyx®)和线圈闭塞颅外血管方面有多年的经验。他们拥有德国介入放射学和微创治疗学会(DeGIR)/德国神经放射学学会(DGNR) E和F模块2级证书。

试验机构的实验室医学研究所被认可分析遗传因子XIII变体，并符合德国遗传诊断法案(GenDG)第7(3)节的遗传咨询资格。所有参与研究人员的DeGIR/DGNR证书以及遗传咨询资格均存储在试验主文件(TMF)中。

数据监测委员会的组成、作用和报告结构

DSMB将定期收到盲法统计报告，并在整个试验过程中监测严重不良事件(sae)，决定患者安全是否受到损害，要求提前结束试验。该独立小组由两名临床专家和一名临床流行病学家组成。

不良事件报告和危害{22}

研究参与者报告的或研究人员在研究期间观察到的所有sae都必须记录在eCRF中。SAEs是任何不良的体征、症状或医疗状况

• 是致命的

• 严重危及生命

• 需要或延长住院时间

• 导致持续或严重的残疾/丧失行动能力

• 构成先天性异常或出生缺陷(不适用，怀孕排除参与研究)

首席研究员将立即被告知SAE的发生，并必须决定参与者是否应被排除在研究之外或继续留在研究中。个体试验干预和SAE之间因果关系的可能性将被进一步调查，患者将被观察，直到SAE解决或达到稳定的病情。

审核试运行的频率和计划{23}

数据管理人员将与调查人员就试验进展、数据一致性、缺失数据和时间窗口违规情况保持定期联系。如有必要，将发送对缺失数据的数据查询以及对不一致或差异的澄清。

与相关方(如试验参与者、伦理委员会)沟通重要议定书修正案的计划{25}

临床调查计划、实验及对照干预措施、随访方案等如有变更，必须以书面形式明确，并由所有负责人签字，说明变更原因。随后，这些变化将被视为研究方案的一部分。如有必要，更改还必须得到IRB和/或个人参与者的批准。更改必须作为TMF的修正案提交。

传播计划{31a}

数据库关闭后，试验统计学家将撰写一份描述主要研究结果的生物特征报告。随后，将在研究人员和合作者之间举行会议，讨论研究结果，然后起草科学手稿，提交同行评审并在主要科学期刊上发表。此外，我们将尝试在神经外科和放射学会的重要国际会议上展示结果。

我们在此描述了一项单中心、研究者发起、部分盲法、随机对照试验的基本原理、设计、干预措施和方法框架，以测试MMA额外的血管内栓塞是否仅在降低cSDH的复发率方面优于神经外科血肿清除。

目前的观察证据表明，术后阻断MMA分支可减少复发性cSDH的发生率，且无重大并发症。然而，迫切需要一项随机对照试验来评估与神经外科标准护理相比，MMA额外栓塞的获益-风险比。

如果联合手术和介入治疗在本试验中被证明优于单独手术，这可能会促使进一步的验证性试验，并且在最好的情况下可能会改变临床实践和指南建议。

本文基于试验协议5.0版本，日期为2022年4月19日。在提交时，患者招募尚未开始。计划于2022年4月20日开始招募患者。招聘工作预计将于2024年第三季度完成。

在合理的要求下，将向通讯作者提供数据。

AHQR:

医疗保健研究和质量机构

AMG:

药品法

aPTT:

活化部分凝血活酶时间

cGy / cm²:

厘灰厘米的平方

不啻:

Cochran-Mantel-Haenszel

问题:

慢性硬膜下血肿

CT:

计算机断层扫描

衣冠楚楚的:

剂量面积积

DeGIR:

德国介入放射学和微创治疗学会

DGNR:

德国神经放射学会

井架:

德意志注册Klinischer研究

DGUV:

德国法律意外保险

DSA:

数字减影血管造影术

DSMB:

资料安全监察委员会

eCRF:

电子病例报告表格

EDC:

电子数据采集

质量:

良好临床实践

ICTRP:

国际临床试验注册平台

ITT公司:

Intent-to-treat

μm:

测微计

3月:

随机失踪

膜:

脑膜中动脉栓塞可减少新诊断慢性硬膜下血肿清除后的复发率

小姐:

多个归责

手套:

修改intent-to-treat

MMA:

脑膜中动脉

MNAR:

非随机失踪

英里/加仑:

医疗器械法

夫人:

改良Rankin量表

页:

按方案

PVA:

聚乙烯醇

SAE:

严重不良事件

师:

时间点

TMF:

试用主文件

ukb:

BG Klinikum Unfallkrankenhaus Berlin gGmbH

作者非常感谢Pawel Gutowski博士在设计和规划研究时的支持。

合作作者:Alexander Hoenning, Johannes Lemcke, Sergej Rot, Dirk Stengel, Berthold Hoppe, Kristina Zappel, Patrick Schuss, Sven Mutze, Leonie Goelz

Hoenning Alexander和Lemcke Johannes对这项工作做出了同样的贡献。

由Projekt DEAL启动和组织的开放获取资金。本试验由德国法律意外保险协会(DGUV, German Legal Accident Insurance)资助，项目编号FR-0341。资金来源在研究设计、数据收集、数据管理、分析、数据解释、撰写手稿或发表结果方面没有任何作用。

作者指出

1. Alexander Hoenning和Johannes Lemcke是第一作者。

作者及隶属关系

1. 临床研究中心，BG Klinikum Unfallkrankenhaus Berlin, Warener Str. 7, 12683，柏林，德国

   亚历山大·霍宁和克里斯蒂娜·扎佩尔

2. 柏林BG Klinikum Unfallkrankenhaus神经外科，Warener街7号，12683，柏林，德国

   Johannes Lemcke, Sergej Rot和Patrick Schuss

3. 德国柏林，莱比锡1号，10117，德国柏林

   德克斯坦格尔

4. 柏林Klinikum Unfallkrankenhaus实验室医学研究所，Warener街7号，12683，柏林，德国

   贝特霍普

5. 柏林BG Klinikum Unfallkrankenhaus放射学和神经放射学系，Warener街7号，12683，柏林，德国

   Sven Mutze & Leonie Goelz

6. Greifswald大学医学院放射诊断和神经放射学研究所，费迪南德- sauerbruch - stra ße, 17475, Greifswald，德国

   Sven Mutze & Leonie Goelz

贡献

AH、SR、JL和LG制定了研究方案。JL监督这个项目。LG提出了这个研究想法。DS对研究方法做出了贡献。BH负责基因分析。DS, BH, KZ, SM, PS和LG参与了手稿的开发。AH牵头撰写了稿件，并策划了统计分析。所有作者都阅读并批准了最终的手稿。

相应的作者

对应到亚历山大·霍恩。

伦理批准并同意参与{24}

本研究将按照赫尔辛基宣言和良好临床实践的原则进行。它得到了柏林Charité - Universitätsmedizin伦理委员会的批准(申请号EA1/119/19)。

发表同意{32}

将获得所有研究参与者的书面知情同意。

利益竞争{28}

两位作者宣称他们之间没有利益冲突。

出版商的注意

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