学术赞助的罕见病试验面临许多挑战;本论文确定了建立六个药物再利用的跨国临床试验的障碍，作为用例。
六项由学术界赞助的跨国试验旨在产生关于罕见疾病药物再利用的知识，以确定其设置中的问题为例。领导这些试验的协调研究人员提供了与研究、国家和地点设置相关的障碍反馈，这些障碍基于通过分析以前同行评审的出版物建立的预先确定的类别。
试验场协议的行政负担和缺乏协调被认为是一个主要障碍。其他确定的主要障碍包括:(1)公共资金使用的复杂性和限制，特别是在跨国机构中;(2)药物供应，包括采购招标规则和国家对药物稳定性的具体要求;(3)获得试验批准的监管要求缺乏协调。
我们需要更好地了解非商业性临床研究领域及其挑战和要求，以便使罕见病患者能够获得药物，特别是那些商业收益较小的药物。需要更好地了解现有资源，如研究基础设施、临床研究项目和咨询机制，以支持和指导临床医生应对与建立学术赞助的跨国试验相关的许多挑战。
在提高对罕见病的认识和治疗方面存在许多障碍。最公认的挑战是一项研究的合格参与者数量很少，这对随机临床试验(rct)的设计和协调产生了重大影响，而rct仍然是评估干预措施和临床指南的基础。在这种情况下，需要跨国、多中心的临床试验来实现足够的招募。然而，国际合作受到科学、伦理、经济和监管方面考虑的限制。
2008年，Duley和合作者[1]通过系统的文献综述确定了在所有疾病领域进行随机对照试验的主要障碍。最近，对所有疾病领域发表了类似的分析[2]、罕见疾病[3.]，以及发展中国家[4］．尽管罕见病可能会出现独特的临床问题，但研究健康结果的一些方法和操作挑战在其他疾病领域是常见的。事实上，所有这些出版物都得出了类似的结论，即跨国随机对照试验开展的障碍是巨大的，尽管这些综述都没有明确区分产业界赞助的试验和学术/研究者发起的试验，但大多数已确定的限制可能尤其影响后者[5］．
商业赞助的临床试验负责将大多数新药推向市场。然而，这些临床试验评估的是由资助整个过程的商业实体所选择的药物的安全性和有效性。非商业或学术试验有自己额外的具体目标，通常侧重于改进或获得可用治疗方法的新适应症(药物再利用)，并优化治疗策略，而这些治疗策略不会为制药行业带来太多的经济收益。药物再利用尤其被认为是开发罕见病药物的一种可能的相关战略。事实上，最近的一项分析[6]显示，2016-2020年期间批准的再利用孤儿药开发中，75%是由学术界启动的。制药公司可能会在临床开发中发现商业利益，重新利用仍在专利期内的药物。然而，他们不太可能对专利过期的药物进行这样的开发。尽管学术赞助的试验面临着大量挑战，包括(a)缺乏资金或覆盖试验期间意外问题的长期财政支持(b)计划、实施和执行试验的基础设施不足，包括有效的质量管理体系(c)促进学术合作的必要结构化流程，以及缺乏讨论和解决与学术试验相关问题的平台，导致难以获得在运营管理方面提供帮助的合适合作伙伴，通常由行业赞助试验的合同研究组织(cro)提供。
学术赞助者和研究人员最终不仅要参与研究的科学方面，而且还要自己进行操作协调和管理。
由于药物再利用有可能更快地为罕见疾病患者提供治疗，在这项研究中，我们解决了以下研究问题——学术界发起的罕见疾病药物再利用临床试验的障碍是什么?本文描述了在过去五年中，协调研究人员领导的6项研究人员发起的针对罕见疾病的药物重新利用试验所面临的方法和操作挑战的用例分析的结果，其中大多数试验是通过“虚拟共同基金”机制资助的，即通过国家资金来源的组合，没有跨境资金转移。
这项工作基于在两次会议上讨论的主题，E-Rare3 JTC2016中期监测会议(2020年组织)和欧洲联合计划网络支持计划(eep NSS)研讨会“确定阻碍学术赞助的罕见疾病药物再利用试验发展的系统性障碍”。E-rare3 2020年中期监测会议跟进了2016年E-rare3联合转化呼吁(“现有分子在罕见疾病中的新治疗用途的临床研究-重新利用”)中批准的项目的发展和进展。这是罕见病联合跨国呼吁首次资助临床试验，共有8个项目入选。在此次电话会议上获奖的8位研究人员中，有5位介绍了2020年他们资助的试验的进展，他们后来被邀请参加eep NSS研讨会，旨在讨论和确定与开展跨国学术资助的罕见病试验相关的操作障碍。此外，NSS活动还包括DevelopAKUre药物开发计划的交流。该项目不是通过E-Rare3-JTC2016资助的，而是由三个多国学术赞助的药物再利用试验(SONIA1、SONIA2和SOFIA)组成，该试验部分由欧盟资助(FP7项目)，被认为对实现NSS活动的目标具有很高的兴趣。因此，选择了6个学术赞助的罕见疾病跨国随机对照试验作为用例来描述操作障碍(表2)1)．集成DevelopAKUre程序的3个试验被认为是一个“用例”，前提是它们都由同一个团队协调，并且具有相似的操作设置。
所有6个用例都是根据以下标准选择的:
罕见病跨国临床试验
研究者发起的审判
药物再利用
以及是否有协调员参与EJP新安全体系研讨会。
要求协调调查人员根据下列类别和子类别就阻碍试验开展的主要障碍提供反馈:
学习设置
研究设计
资助及资助机制
赞助
药品采购
项目管理
数据管理
警惕
监控
设立国家
国家选择
国家主管部门(NCA)/伦理委员会(EC)批准
保险
GCP的要求
网站设置
网站的协议
网站合规
该类别的分类是基于先前出版物中描述的主要预先识别的障碍:
由这7个来源识别的障碍都被编译。所有列出的障碍都被要求考虑到“用例”分析中。
数据收集自NSS会议期间研究者的陈述和“用例”陈述之后的讨论。演讲按照所列类别进行。信息结构如表所示3.在手稿准备过程中，所有调查人员都对其进行了全面审查，以确保准确性。
调查人员还被要求就之前未确定的任何可能的额外障碍提供反馈。
表格3.本文总结了2020年E-Rare3和eep RD NSS会议上提出和讨论的6项rct的主要分析结果。
缺乏自然史研究来告知试验设计，缺乏登记和患者报告的结果测量是选择适当的研究设计的一些可能障碍[3.，17］．患者群体非常小且异质性强，无法有效检测疗效的风险很高。需要开发具有成本效益和新颖的试验设计和分析，以研究异质、小群体的疗效，这导致了由欧盟委员会资助的特定研究项目的发展，以研究这些主题[18，19，20.]，而国际罕见病研究联盟(IRDiRC)已发表了设计小群体临床试验的建议[21］．然而，新方法的推行仍可能招致“方法论厌恶”[22这会危及监管机构对有用方法的接受，而没有参与其开发的利益相关者可能无法完全理解这些方法。为了改善学术界与监管机构之间的对话，STARS项目[23旨在接触学术界的医学创新者，以弥合可能阻碍患者获得这些创新的监管知识鸿沟。
在本研究分析的rct中，只有一名协调研究者报告研究设计是一个障碍。这种看法可能反映了这一挑战阻止了研究人员选择创新的试验设计和/或着手进行试验，甚至阻止了申请资金。因此，这一主题可能被参与这些研究的研究者视为约束。值得注意的是，其中两项研究(DevelopAKUre项目研究SONIA 1、SONIA 2和SOFIA和TAM DMD试验)寻求科学建议(EMA和/或国家主管部门)，利用EMA和国家主管部门(NCA)开放的几个机会支持研究人员进行方案开发，特别关注学术和中小企业发起的试验、罕见病试验和药物再利用试验。EMA对科学建议收取费用，费用根据建议的范围而有所不同。
减免适用于某些类型的药品和申请人，包括孤儿药药品减免75%的费用，中小企业药品减免90%的费用。自2020年起，学术界有资格免费获得EMA为孤儿药开发提供的方案援助(作为一种特殊形式的科学建议)。欧洲一些国家主管当局(例如，西班牙的AEMPs)支持对调查员发起的试验进行免费的非正式协商。最近，在2021年10月，EMA和HMA(药品机构负责人)之间启动了一个协调的试点计划，以支持药物的重新利用[24］．这项倡议的目的是支持非营利组织和学术界收集或产生足够的证据，证明现有药物在新适应症中的使用，以期获得监管机构的正式批准。
虽然这可能是一个不太相关的问题，行业资助的试验，资金已被确定为所有试验的主要挑战(表3.)．在罕见病领域，较少的患者群体可能会抑制商业利益，这使得这一挑战与罕见病的非商业RTC更加相关。
本研究分析的六项研究中，有五项主要通过E-Rare-3 JTC2016资助，基于国家资助机构的多国资助计划(一种“虚拟共同基金”机制，每个国家资助机构资助试验的国家部分，没有跨境资助)，而DevelopAKUre项目是在欧盟中央资助机制下获得资助的。
一些试验是通过其他来源资助的。HCQ4surfdefect试验由三个不同的资助计划支持，部分是连续的，部分是在资助者完全相互认可的情况下平行进行的。对于ROCK-ALS，研究人员收集了超过100欧元的捐款，用于偿还参与者往返试验地点的旅费以及酒店费用。TAM DMD也得到了两个患者协会的支持，DevelopAKUre项目获得了欧洲(FP7)和国家(NHS)的资助。
对国家资金用于横切服务的限制和招标规则被认为是重要的障碍。通过多国资助计划资助的调查人员一致认为，需要一种资助计划，允许一种机制(真正的共同基金，或来自欧盟中央预算的联合资助，或不限于单个国家的任何其他资金来源)来考虑交叉活动，并允许预算分配的灵活性，减少与特定国家预算合作的行政限制。这种行政负担、跨国资金转移缺乏灵活性、金额上限和资金期限阻碍了试验管理，这往往需要快速和频繁地适应招募率的变化、汇率的变化、不同的增值税(vat)以及调查人员无法控制的其他原因。在ERA4HEALTH伙伴关系的设计中必须考虑到这一点，其中一个支柱将专门用于资助(与欧盟共同基金)由多国研究者发起的临床研究。尽管一些赞助商低估了预算，但在现实中，许多成本项目可能无法提前预测。缺乏对良好临床规范(GCP)要求的认识可能会导致发起人向资助机构要求的财政资源不足，但在其他情况下，资助机构授予的预算远低于最初要求的预算，可能不足以满足完全符合GCP要求的所有费用，即充分的外部监测或数据管理的建立。赞助人低估预算的另一个原因可能是，他们认为较低的预算会降低被拒绝的可能性。几次系统审查已经确定“资金不足”是一个障碍，但这些来源主要是指总费用估计，并没有具体指出与公共资金有关的“筹资机制”缺乏灵活性是一个关键障碍。
对于非行业赞助的试验，赞助方通常是研究人员所属的机构、研究基金会和/或患者组织。这些学术/公共机构中有一些有经验和特定人员担任赞助人的代表，但在其他情况下，协调研究者承担赞助人的角色。
六项研究中有三项报告了与赞助商责任相关的挑战:作为赞助商的学术机构的法律支持不足(Redox)，没有可能的共同赞助(ROCK-ALS)，以及质量保证要求经验不足(HCQ4SurfDefect)被确定为主要障碍。
对于学术赞助的试验，通常由一个机构(在E-Rare资助计划的情况下是多个机构，它支持了六项被分析的研究中的五项)提供资金，另一个机构(通常是主持协调研究者的机构)与研究伙伴合作设计和实施试验。建立复杂的多机构伙伴关系有时可能与“单一赞助者”的概念不一致，“单一赞助者”的概念是为了确保在商业试验中保护参与者而制定的。事实上，单一赞助植根于明确确定法律责任的需要，而不取决于资金方面。"出资人"与"保荐人"之间的歧义[25]可能会导致一些缺乏经验的赞助商，尤其是非商业机构，对自身的责任范围认识不足。法律发起人对试验的科学、伦理、监管和法律方面以及财务方面负有最终责任(即，如果外部资助者退出，发起人将负责寻找资金以完成试验)。因此，确保计划充分的资源以完全符合道德和GCP要求是其主要角色和责任。
有趣的是，之前的系统综述都没有将赞助相关的方面确定为主要挑战，这可能是因为这些综述并没有区分学术界和工业界赞助的试验。根据536/2014临床试验法规的规定，联合赞助应该是一种选择，以促进多国研究者发起的试验的任务和责任共享。
药品采购通常被认为是一个障碍(六分之四的调查人员报告这是一个挑战)，因为(a)各国在质量保证要求上缺乏协调，即药物在重新调理、重新配制后的稳定性，(b)需要招标过程，以及(c)药品分销成本高。ROPROP和HCQ4SurDef研究均仅在一些国家被要求提供用于重新用途药物的额外稳定性数据。Redox的试验协调员认为招标过程特别繁琐，ROCK-ALS的协调员则认为从非欧洲国家进口药物的程序是一个特殊的挑战。
最近一项元研究[26]描述了在为研究者发起的药物试验获得安慰剂方面的一系列挑战，包括生产和包装的高成本，以及制造商不愿意在没有事先评估和批准方案的情况下为随机对照试验提供安慰剂[27］．这项研究分析的6个试验中有5个是安慰剂对照。其中两人从药品制造商那里获得安慰剂，而另外三人则由医院药房参与制造和分发。一名研究人员报告制造商不愿意/无法提供研究药物。
正如本文和先前著作中所描述的与国家之间缺乏协调相关的许多方面所反映的那样，跨国试验的管理需要有经验的学术临床试验单位(ctu)。在许多情况下，在国家一级由公共资助以支持内部调查人员的ctu在支持多国研究方面经验有限。事实上，据报道，行业和非行业赞助试验的不同全球化[5因为学术赞助的试验主要在一个国家进行。
研究人员依靠当地学术临床试验单位/研究单位(六项研究中的四项)和cro(六项研究中的两项)进行全球项目管理。只有一名协调调查员报告说，由于反恐组在跨国公司管理方面的经验有限，项目管理是一项挑战。幸运的是，据报道，过去几年学术资助的试验数量有所增加[5应该导致投资的改善，以促进学术临床试验单位和国际研究基础设施的重要作用(参考文献)www.ecrin.org)关于国际临床试验管理。
被分析的rct由ctu和crs共同管理，只有一个试验协调员报告数据管理是主要障碍。这可能反映了发起人意识到需要保持良好的质量控制体系，因为数据管理被确定为GCP最重要的发现之一[28在EMA检查期间。大多数关键发现都与对数据库中捕获的数据执行的质量控制(例如，编辑检查)不足有关，因为没有发现数据中的相关不一致，也没有进行跟踪。
药物警戒和监测通常不被认为是障碍。只有一名试验协调员描述了最初选择的CTU缺乏在多国层面执行药物警戒的经验。
国家选择本身并不被认为是一个障碍，但一些研究人员指出，资助计划可能有利于根据资助规则(特别是对联合资助项目)选择参与国家，而不是由对足够的国家地点、研究人员和患者的可行性分析驱动。
时间和缺乏协调通常被认为是一个主要障碍。自愿协调程序(VHP)的构想是为了协调和协调程序，并简化主管当局申请多中心/多国临床试验的审查过程，而2014年CTR(临床试验条例)的实施[29延误了。然而，欧盟国家没有法律义务参与这一过程。调查人员对VHP的使用进行了询问，以提交监管文件。有趣的是，没有一项研究通过VHP申请批准。此外，有两项研究报告称，尽管自2009年推出VHP程序以来，该程序已得到越来越多的接受，但由于人们认为VHP比单个国家的应用程序更费时、更不灵活，已取消了VHP [30.］．已公布的赞助商使用VHP的经验很少，虽然第一个使用VHP的商业赞助商报告了积极的经验[31]，其他国家没有报告使用多个国家申请的特殊利益[32］
在研究开始前，必须为研究人员和赞助商的责任投保或赔偿。“强制性保险”是随着2001/20/EC指令的实施而引入欧洲的。这一保险旨在承保发起人在参与者受伤或死亡的情况下所承担的责任，条款取决于个人风险和患者人数。在美国，机构通常有机构责任保险。此前曾有报道称，欧洲保险和赔偿的成本和不一致要求对在国家一级设立的随机对照试验提出了挑战[15，16]从而提出建议，以便更好地向调查人员和发起人通报每个国家要求的合理性[33］．有趣的是，随着2014年临床试验条例的出台[29]，国家赔偿不适用于低干预临床试验。虽然这可能特别有利于在药物再利用上实施学术赞助的RTC，但“低干预试验”的定义仍然需要确定哪些试验具有“最小的额外风险或负担”。就目前而言，这一术语似乎有多种解释，这可能会阻碍“保险豁免”的经济利益。
然而，保险处理并不被视为障碍。E-Rare-3资助的研究计划将保险处理作为国家协调员的责任，促进具体国家的合同，并防止赞助者不得不处理在覆盖要求方面不协调的规则。
一项研究强调了GCP培训的要求/内容缺乏协调。虽然欧洲临床试验立法要求所有临床试验都按照GCP原则进行，但所有国家都需要人员进行GCP培训以获得研究的批准和/或启动。然而，各国在GCP培训的内容和范围、需要培训的现场人员、获得GCP证书的要求等方面并不统一，各不相同[34］．事实上，虽然大多数商业赞助商都基于行业公认的标准开发了针对赞助商的GCP培训(超越相互认可)[35]，对于商业和学术试验，伦理委员会可能要求和/或建议采用当地语言进行适应当地特点的专门培训。
通常被认为是与多个方面有关的障碍，包括:
即使在同一个国家，现场协议模板也缺乏协调
国家特有的术语和法律责任的解释、知识产权/工业产权、GDPR(通用数据保护条例)
参考国家法律和监管框架(责任和保险)
成本可变性(适用的税费/管理费用)
翻译
为行业赞助的试验量身定制的模板，与与公共资助的研究相关的财团和资助协议不一致
由于缺乏经验丰富的人员和/或有限的资源，现场协议管理尤其面临学术赞助商的法律部门的挑战。
六项试验中有四项强调场地承包是主要的操作限制。当地的选址协议往往造成最大的时间延迟，因此需要务实、明智的法律和行政解决方案。在这个意义上，已建议发展一个泛欧洲的场地协议范本[32］．实施站点/机构对该模板的接受可以作为欧盟公共资助/跨国试验的资格标准。
学术机构的许多学术研究人员都在短期雇佣合同和快速发表论文的压力中挣扎。参与长期的战略性临床研究可能会被认为对临床医生个人产生反效果，因为结果可能多年都无法发表。缺乏人员在学术赞助的试验中工作并不被认为是分析用例的障碍。
罕见病药物再利用的跨国临床试验多由学术界发起[6，但领导这些试验的发起人和研究人员面临着广泛的挑战，而不仅仅是阻碍患者获得药物。主要的障碍更多的是操作上的，而不是科学上的，从监管提交到现场合同。赞助要求以及“资助机制”此前从未被指出是学术界面临的重要挑战。资金有限之前被认为是一个障碍，但实际上是公共筹资机制，没有跨境预算灵活性，超过总额，这被认为是一个重要的障碍。在欧洲没有主要的临床试验学术赞助倡导团体，学术在临床试验的欧洲论坛上也很少出现，这导致了可能更适合制药业需求的法规和指南的发展。要实现研发学术临床研究的主要目标，即使罕见疾病患者能够获得药物，尤其是那些商业收益较小的药物，就需要更好地了解非商业临床研究领域及其挑战和要求。需要更好地了解现有资源，如研究基础设施、临床研究项目和咨询机制，以支持和指导临床医生应对与建立学术赞助的跨国试验相关的许多挑战。
不适用。
agency Española de Medicamentos y Productos Sanitarios(西班牙药品和医疗器械机构)
临床研究机构
临床试验单元
伦理委员会
欧洲罕见病联合方案
欧洲药品管理局
欧盟
第七框架计划
良好临床实践
一般保障资料规例
药品代理机构负责人
国家主管机关
国家临床试验
国民保健制度
随机临床试验
中小型企业
自愿协调程序
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NSS研讨会的所有参与者都因参与讨论而得到认可。我们要感谢ECRIN总经理Jacques Demotes、ECRIN运营总监Christine Kubiak和ECRIN临床运营主管Sabine Klager对初稿的审查。
欧洲联合计划网络支持计划(EJP NSS)研讨会“确定阻碍学术赞助的罕见疾病药物重新利用试验发展的系统性障碍”已获得欧盟地平线2020研究和创新计划的资助，该计划由EJP RD co基金-EJP N°825575资助。ROCK-ALS试验由德国联邦部长für Bildung and Forschung (BMBF)资助。01GM1704A, 01GM1704B, Schweizer Nationalfonds (SNF)，资助项目:32ER30_17367，以及Ministère des sociaires, de la Santé et des des Droits des women (DGOS)，批准- no。在E-RARE -3框架下的DGOS2016-SERI E-RARE，以及ERA-Net for Research on Rare Diseases。HCQ4SurfDefect试验得到了欧盟儿童儿童间质性肺部疾病欧盟欧洲管理平台项目(欧盟研究和创新资助计划FP7)、德国肺研究中心(DZL)和德国联邦部长für Bildung und Forschung (BMBF)的支持(“HCQ4SurfDefect”，在E-Rare-3框架下，罕见疾病研究的era网)。ROPROP试验由德国联邦教育和研究部(BMBF，拨款#01GM1703)、瑞士国家科学基金会(SNF，拨款#32ER30-173677)、土耳其科学和技术研究委员会(TÜBİTAK，拨款#117S537)和以色列卫生部(MOH，拨款#3-0000-13836 ERANET-RARE-3资助。TAM DMD试验得到了瑞士国家科学基金会(SNSF)、土耳其科学技术研究委员会(TÜBİTAK)、法国国家研究机构(ANF)在E-Rare-3框架下的支持，以及“ERA-Net for Research on Rare Diseases”。杜兴英国、荷兰杜兴家长项目和摩纳哥肌病防治协会提供了进一步的资金。Redox项目是在2016年E-Rare-3呼吁(现有分子在罕见疾病中的新治疗用途(重新利用)的临床研究)框架内资助的。 The DevelopAKUre program was supported by European Commission Seventh Framework Programme funding granted in 2012 (DevelopAKUre, project no. 304985). Additional support was received from the UK National AKU Centre, funded by NHS England Highly Specialized Services.
LS、KN和RD项目由国家预算通过捷克共和国教育、青年和体育部的项目VI CZECRIN (LM2018128)支持。
CB、DF、MG、PL、GP、NS对他们协调的rtc进行障碍分析和总结。对MdA、LS、KN进行巩固、分析、总结。MdA写了手稿。所有作者都参与了讨论，阅读并对重要的知识内容进行了批判性的修改，并批准了最终版本的出版。
不适用。
不适用。
作者宣称他们之间没有利益冲突。
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德尔Álamo, M.， Bührer, C.，费雪，D.。et al。确定阻碍学术赞助的罕见疾病药物再利用试验的障碍:对六个用例的分析。试用23， 783(2022)。https://doi.org/10.1186/s13063-022-06713-y
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