开发和评估一种电子算法，使用两步疟疾RDT和其他快速诊断工具的组合，用于管理布基纳法索门诊设施5岁以下儿童的发热性疾病

背景

在撒哈拉以南非洲(SSA)，发热疾病仍然是儿童的一个主要公共卫生问题。然而，坚持hrp2抗原敏感性低pLDH RDT对抗疟药和抗生素处方做法产生负面影响。这些限制导致温病和抗微生物药物耐药性(AMR)管理不善。为了改善这些发热性疾病的诊断和随后的抗微生物药物处方，假设实施一种包括两步疟疾RDT的算法PfHRP2 /p细菌感染的即时检测(PoC)支持的乳酸脱氢酶(LDH)可以显著改善发热疾病的管理，从而解决AMR。

方法

为了评估所提出的算法的价值，提出了一项开放标签随机对照试验，包括三个组，纳入6至59个月的发热儿童。

在控制组，发热儿童将根据儿童疾病综合管理(IMCI)进行管理，这是布基纳法索护理标准的一部分。治疗将根据国家指导方针进行。

在RDT决策算法(RDT- da)组(干预)中，基于IMIC的临床检查将由两步疟疾RDT和细菌感染RDT支持。处方将由医护人员根据临床检查和PoC检测结果自行决定。

在电子算法(干预)方面，将开发整合临床检查、体征/症状和病史等多层临床信息，以及生物标志物(CRP和WBC)和病原体特异性PoC检测、血氧测定等生物学信息的人工智能。该电子算法将用于指导儿童发热感染的诊断和管理。

在三个分支中，病例报告表格将被数字化。将为所有参与者安排最后一次随访(第7天)。如果症状持续或健康状况恶化，病人将被要求在预约就诊前返回卫生设施。

讨论

如果成功，这项研究将有助于改善温病的管理和减少抗菌素的不适当使用。

试验注册

该试验在ClinicalTrial.gov上注册，注册号为NCT05285657。报名于2022年3月4日开始，到2023年将完全评估长期结果。

注:本协议中花括号内的数字为SPIRIT检查项编号。项目的顺序已被修改，以对相似的项目进行分组(请参阅http://www.equator-network.org/reporting-guidelines/spirit-2013-statement-defining-standard-protocol-items-for-clinical-trials/)．

背景和理论基础

发烧是儿科患者的一种非常普遍的临床症状，也是带孩子去看医生或卫生工作者的常见原因[1］．温病的病因多种多样(寄生虫、细菌和病毒)[2]是低收入和中等收入国家发病率和死亡率的常见原因[2，3.］．在布基纳法索，除疟疾外，儿童的管理假定是根据基于世卫组织儿童疾病综合管理准则的布基纳法索国家准则进行的。其他发烧原因在不了解实际病因的情况下得到了处理[4］．这种做法导致抗菌素处方不当。

在过去10年里，为实现2030年可持续发展目标3 (SDG3)，对可在中低收入国家实施的护理点(PoC)检测的兴趣有所增长。在常规卫生系统中引入疟疾快速检测是流行地区温病管理的重大和可行的创新之一。事实上，这一做法大大减少了不必要的抗疟药物处方，并挽救了5岁以下儿童等弱势群体的生命[5］．然而，成功抗疟治疗后HRP2抗原的持久性和低敏感性pLDH、RDT对抗疟药和抗生素处方有负面影响[6，7，8］．这就对在初级卫生设施中正确管理发热疾病仅采用一步疟疾快速检测方法是否合适提出了问题。重要的是,Pf基于hrp2的RDT可用于主动检测新的疟疾感染和疟疾p乳酸脱氢酶监测寄生虫清除情况[6，9，10，11，12，13，14］．

在CRUN最近进行的一项研究中，据报道，实现了一种结合两步疟疾RDT检测的算法PfHRP2 /p与仅使用单一疟疾RDT相比，乳酸脱氢酶和以前抗疟疾治疗的信息可以改善疟疾的诊断[15］．虽然发现这种两步疟疾快速检测方法可以改善疟疾诊断，但初级卫生设施缺乏对非疟疾感染的PoC检测，如生物标志物(c反应蛋白和白细胞计数)和细菌快速检测来指导临床诊断，可能导致对患者管理不足和不必要的抗生素处方。这种做法是抗菌素耐药性的主要原因之一。利用对疟疾和人体免疫缺陷病毒(艾滋病毒)实施快速诊断治疗而取得的成功管理[16，17]和引进用于快速诊断其他感染的诊断包将为在没有实验室设施的地区改善温病管理创造机会。为了促进民众获得优质卫生保健并减少抗菌素的不当使用，布基纳法索采取了全民健康覆盖(UHC)政策。正确、及时和廉价的传染病诊断仍然是在合理时间内采取适当治疗干预措施的基石，以避免因迟开和/或错开抗微生物药物而导致死亡[18，19，20.］．在结合两步疟疾RDT和创新的细菌感染PoC检测的算法可以在农村环境的常规护理中推荐之前，应该在医学上、生物学上、社会上和经济上评估它们对温病管理的真正价值。

本研究的目的是评估一种包含两步疟疾RDT检测的算法的适当性和附加价值PfHRP2 /pLDH以及生物标志物和特异性抗原PoC检测，以指导细菌感染，用于初级卫生机构发热疾病的管理。该算法可以提高全民健康覆盖，同时改善疟疾诊断，减少不必要的抗微生物药物处方。这项研究的结果将作为政策变化的潜在路径，旨在支持以循证诊断为基础的儿童疾病综合管理(IMCI)，以产生更好的影响。依靠儿童疾病综合管理和布基纳法索的诊断和现有治疗指南，这一联合干预措施的政策执行将在国家和区域一级可扩展。

目标{7}

本研究旨在评估该算法结合两步疟疾RDT检测的诊断性能价值PfHRP2 /pLDH和PoC测试分别用于诊断疟疾和细菌感染，在全民健康覆盖过程中6至59个月儿童发热疾病的管理中。

本研究预计进行的PoC检测为疟疾快速诊断检测(PfHRP2 /pLDH)， c反应蛋白RDT，白细胞计数，尿试纸，脉搏血氧计，A组链球菌RDT, RDT for沙门氏菌,志贺氏杆菌用于快速检测粪便。

试设计{8}

本研究将是一项开放标签、优势、三臂个体随机对照诊断试验，以评估一种新算法，包括两步疟疾RDT和PoC细菌感染检测:(1)对照组，(2)RDT决策算法(RDT- da)组，(3)电子算法组。

在这三个部门，医护人员将接受培训，以正确进行临床检查。

• 在控制方面，诊断和管理将基于IMCI和诊断和治疗指南(GDT)。对参与者的管理将只得到卫生部为初级卫生设施的疟疾管理而推出的一步式疟疾实时检测的支持。根据儿童疾病综合管理(IMCI)和GDT，诊断和处方将由保健工作者自行决定。

• 在RDT-DA组中，假定诊断将基于IMCI和诊断和治疗指南(GDT)。生物标志物PoC诊断工具(CRP、WBC和尿试纸)、病原体特异性抗原RDT(两步疟疾RDT和细菌)和脉搏血氧仪将支持这一推定诊断，以确定是否需要抗生素处方。然而，在这个部门，诊断和处方将由医护人员根据临床检查和PoC测试结果自行决定。

• 在e-算法方面，临床检查将得到两步疟疾RDT和细菌感染PoC测试的支持，以确定是否需要抗生素处方。然而，在这一领域，疟疾两步RDT和细菌感染PoC检测的临床证据和结果将被数字化，以指导诊断和提出治疗方案。正确完成e-Algorithm后，算法和处方(主要是抗生素和抗疟药)一起进行最终诊断。

在决策算法组(RDT-DA)和电子算法组，PoC测试将由训练有素的护士完成。

在3个分支中，数据收集的研究crf(病例报告表格)将在平板电脑上数字化，用于电子数据收集。

算法的实施将基于PoC测试的实施，以支持临床诊断和指导治疗。研究参与者(儿童)在访问研究卫生机构时将被确认身份。在医疗机构就诊并符合纳入标准的儿童只有在其父母/法定监护人签署知情同意书后才会被纳入研究。纳入后，儿童将被随机分配到控制组、RDT-DA算法组或e-算法组。治疗开始后，将在第7天评估健康结果。将由一名实地工作人员在家中对那些不返回卫生设施进行第7天访问的人进行访问，以收集信息。如果患者的健康状况没有改善或恶化，他们将被要求在第7天之前返回卫生设施。如果患儿在第7天就诊时，临床体征和症状不再出现，则终止研究;否则，参与者将被转介给研究临床医生或儿科医生以获得更好的护理。

学习设置{9}

该研究将在布基纳法索Siglé的Nanoro临床研究单位(CRUN)实地站进行。为了确保按时达到样本量(1年招募)，选择Siglé和Pella的周边卫生设施作为本研究的一部分，是基于该年龄组在这些卫生设施的发烧或发烧史的咨询次数。根据2018年每个保健设施的每月出诊情况制定了每月目标登记计划(表2)1)．

在这种情况下，初级保健由护士提供，只有病情严重的病人才转到纳诺罗转诊医院接受更好的治疗。临床体征和症状仍然是可用于传染病诊断的唯一诊断工具，但疟疾除外，2010年在常规实践中引入了一步RDT检测HRP2的方法。根据CRUN进行的一项病因学研究，居住在该地区的5岁以下儿童几乎有一半被认为没有感染疟疾。这给卫生保健工作者提出了一个难题，即当疟疾推广时，如何正确处理5岁以下儿童的发热发作。当快速诊断检测的使用低于预期的诊断准确性时，这种情况会加剧[6，7，8］．不幸的是，细菌感染的治疗是基于大约10年前制定的指南[21］．

资格标准{10}

该研究将纳入符合以下纳入标准的患者:

1. 1.

   6至59个月的儿童;

2. 2.

   急性发热(腋窝温度≥37.5°)或过去7天内有发热史;

3. 3.

   可于第7天(±2)返回卫生机构进行随访。

4. 4.

   获得父母/法定监护人的书面知情同意。

符合以下任何一种情况的患者将被排除在研究之外:

1. 1.

   6个月以下或59个月以上的儿童;

2. 2.

   存在严重感染的体征和症状;

3. 3.

   慢性发热感染患儿(超过7天)。

谁会接受知情同意?{26}

在研究实施前，社区将通过他们的领导被告知研究的目的。所有讨论将由研究者确定的合格人员以患者的母语进行。我们会向家长/法定监护人提供书面资料及同意书。讨论结束后，参与者的患者/法定监护人将被要求在同意书上签字(如果他们不识字，则可按手印)，以确认他们是否愿意让他/她的孩子参与研究。知情同意书将描述研究的目的、应遵循的程序、参与的风险和益处等。如果父母/法定监护人不能读写，将获得参与知情同意讨论的公正证人的签名。家长/法定监护人将被告知参与研究是完全自愿的，他们可以随时让孩子退出研究，而不会产生任何负面后果。

关于收集和使用参与者数据和生物标本的额外同意条款

在知情同意程序中，研究参与者(和/或父母/监护人)将被告知对采集的血液样本的未来调查。他们将被解释说，未来的调查将只专注于了解诊断程序的性能和质量。将不会使用来自人体研究对象的材料进行基因检测。

干预措施

选择比较国的解释

招聘诊所的常规做法将作为拟议算法(电子算法和决策算法)的比较。不过，计划为三个兵种的参与者在保健设施进行后续访问。

干预描述{11a}

电子算法的发展

鉴于偏远地区缺乏管理传染病的临床医生，提出了《儿童疾病综合管理》(IMCI)和《诊断和治疗指南》(GDT)等指南，以帮助护士在初级卫生保健机构中根据临床体征和症状管理发热性感染(疟疾除外)。由于疟疾快速诊断检测在正确诊断疟疾感染方面的局限性，以及缺乏筛查其他发热原因的实用工具，导致卫生保健工作者对大多数没有疟疾或细菌感染的发热儿童开抗菌药物。在本研究中，我们建议开发一个使用诊断工具(PoC测试)的电子算法来支持假定诊断并指导最终诊断和治疗。

本研究提出的电子算法是一种整合多层临床信息的急性发热疾病医疗保健人工智能平台。该人工智能将整合以下内容:(1)发热性疾病的IMCI中描述的临床参数;(2)每种感染特有的临床体征/症状;(3)病史;(4) PoC检测结果，如生物标志物(CRP、WBC、尿试纸)、病原体特异性PoC检测和血氧测定。人工智能应该能够根据临床和生物学证据在原始数据中识别有意义的关系，并将有可能应用于初级卫生设施。数据将被直接捕捉到开发的算法中。数据采集将通过请求指导诊断和治疗所需的其他临床信息和实验室检测来指导诊断。在临床会诊结束时提出的算法可以指导诊断和处方。

这种干预(电子算法和RDT-DA)将由一组从事儿科护理的研究人员开发，如儿科医生(专业和学术)、临床医生、护士、生物学家和计算机程序开发人员。IRSS-CRUN拥有开发人工智能所需的专门知识，并可以将这种专门知识用于开发拟议的初级卫生保健人工智能。

算法的验证将在第一个参与者报名之前，在卫生部的利益攸关方的第一个研讨会(M6)上进行。

研究测试

将使用以下诊断测试:

• 疟疾RDT两步检测PfHRP2 /pLDH (SD Ag Bioline Malaria Ag)P.f/锅:标准诊断公司，韩国Hagal-Dong);

• c反应蛋白(CRP)检测(SD生物传感器标准f100定量CRP);

• HemoCue®WBC DIFF系统;

• 尿试纸(UroColor，标准诊断公司，韩国);

• 脉搏血氧计(BESCO指尖脉搏血氧计，bes500d);

• 咽炎:A型链球菌咽喉检查(SD BIOLINE A型链球菌);

• 沙门氏菌而且志贺氏杆菌腹泻/痢疾试验(CERTEST生物技术公司，沙门氏菌检测试剂盒及志贺氏杆菌检测设备)。

两步疟疾RDT检测PfHRP2/pLDH用于疟疾诊断和其他即时检测(PoC)的解释

• 疟疾RDT两步检测PfHRP2 /pLDH

发热发作的管理将基于以下提出的临床决策算法(见图1)。1)．每个到卫生机构就诊并符合资格标准的发热儿童(发烧或有发热史)将被邀请参加这项研究。将对干预部门的所有参与者进行两步疟疾实时检测。两步疟疾RDT的解释如下:

• PfHRP2 (+) /pLDH(+):恶性疟疾或与非恶性疟疾合并感染;

• PfHRP2(−)/pLDH(+):缺失的非恶性疟疾或恶性疟疾合2；

• PfHRP2(−)/pLDH(−):阴性结果

• PfHRP2 (+) /pLDH(−):不确定的结果，需要以前抗疟疾治疗的信息来区分:

  • ◦既往抗疟治疗是在过去4周(< 28天)内报告的疟疾诊断将报告为负．尽管如此，抗疟治疗的决定将基于疟疾显微镜;

  • ◦既往抗疟治疗不是在过去4周(< 28天)内报告的疟疾诊断将报告为积极的．

• 其他细菌感染的PoC检测

将检测CRP和WBC计数，以诊断所有患者的细菌或病毒感染。用血氧饱和度仪测量血氧饱和度，结合临床体征和症状诊断肺部感染。实施链球菌咽喉检查沙门氏菌而且志贺氏杆菌腹泻/痢疾检测将根据临床体征和症状进行。尿试纸测试将基于尿路感染的迹象。

在RDT-DA组中，其他PoC检测将由医护人员自行决定，并根据体检期间报告的临床体征和症状进行。在e-Algorithm臂中，将指导诊断所需的临床体征和症状等临床信息，以及疟疾细菌感染的两步RDT和PoC试验结果直接记录在AI平台上，指导最终诊断并提出治疗方案。

在研究实施期间，任何疑似COVID-19病例将被转诊给位于纳诺罗地区医院的当地COVID-19应对小组。

治疗将取决于临床证据和检测结果。在RDT-DA算法中，处方将由卫生保健工作者自行决定。然而，在e-Algorithm部门，完整的临床检查和快速诊断(疟疾和细菌感染)的结果将被记录在人工智能平台上。诊断和处方将由该算法完成。表2，3.,4根据临床症状和体征决定治疗方案。

招生

第0天:筛查访问/样本收集

1. 1 -

   知情同意:在与研究医生或研究团队成员深入讨论后，将要求潜在参与者的父母/法定监护人通过签署知情同意书来记录他的同意。在进行研究的任何数据或样本收集之前，必须获得签署的知情同意书(或当患者或父母/监护人是文盲时的拇指指纹)。不同意让自己的孩子参加研究的患者/监护人将接受布基纳法索卫生部建议的标准护理。

2. 2 -

   研究参与者的随机化:研究参与者将以1:1:1的比例随机分配到常规、RDT-DA或e-Algorithm组，使用随机顺序的20、30或40名受试者的不同块大小。随机化清单由crrun的数据管理和(生物)统计部门编制。

   在检查纳入和排除标准后，由训练有素的研究人员将研究参与者随机分为三个组。

3. 3 -

   人口统计数据和病史:将记录人口统计数据和过去和现在疾病的一般病史，包括过去一个月内任何药物的摄入量，以确定研究参与者的特征。

4. 4 -

   控制和干预部门

• 控制臂:

在对照组，参与者将根据国家指南遵循温病管理的常规护理标准。在这方面，基于HRP2的疟疾实时检测将是唯一可用于控制发烧发作的诊断工具。临床评估(提出投诉的历史和体检)将由卫生机构的工作人员(护士)进行。除可获得快速检测药物的疟疾外，该组的其他处方将基于儿童疾病综合管理中定义的临床体征和症状。

• RDT-DA手臂

研究护士将对参与者进行临床评估(提出投诉的历史和体检)。在这个部门，参与者将受益于两步疟疾RDT检测PfHRP2 /pLDH检测用于疟疾感染诊断，PoC检测用于细菌感染诊断。检测的样品将送往crrun微生物实验室进行培养。

然而，在本部门，诊断和处方将由医护人员自行决定，基于临床检查和PoC测试结果，并根据图。1和表2，3.,4．

• 算法的手臂

研究护士将对参与者进行临床评估(提出投诉的历史和体检)。在这个部门，参与者将受益于两步疟疾RDT检测PfHRP2 /pLDH检测用于疟疾感染诊断，PoC检测用于细菌感染诊断。检测的样品将送往crrun微生物实验室进行培养。

然而，在这一领域，疟疾两步RDT和细菌感染PoC检测的临床证据和结果将被数字化，以指导诊断和提出治疗方案。正确完成e-Algorithm后，最终的诊断将由算法完成，处方(主要是抗生素和抗疟药)也将由算法完成。

第七天:跟进

研究小组将在第7天对研究参与者(对照组、RDT-DA组和e-Algorithm组)进行积极随访，以评估他们的健康状况，并确定他们是否获得了与卫生机构规定的不同的其他治疗。如果参与者在第7天没有回来对照，研究人员将进行家访以收集信息。为此，将给予额外2天的时间来收集这些信息。在随访当天(第7天)，社会科学家还将在保健设施或照护者认为更适合自由表达自己的地方对照护者进行访谈。在这两种情况下，场所应符合保密和保护患者的要求。

第7天之前的临时拜访

如果儿童健康状况没有改善或出现或恶化，所有患者将被要求随时前往卫生设施。这将被记录为计划外访问，并在CRF中报告。

停止或修改已分配干预措施的标准{11b}

假设所提出的算法将减少干预组抗生素和抗疟药的不适当处方。但是，将建立一个有效的后续系统，以确保及时报告和管理需要医疗护理的不良事件。如相关严重不良事件频繁发生，则中断干预。

提高干预依从性的策略{11c}

拟议的检测可在市场上获得，但不是初级卫生设施常规卫生系统的一部分。在实施干预措施之前，将在研究区域进行探索性研究，以调查可能影响在常规卫生系统中实施干预措施(引入新的POC测试)的可接受性和可行性的因素，主要是在卫生保健工作者和父母/监护人中。这项探索性研究将由一支训练有素的社会科学团队进行。本探索性研究的结果将有助于培训研究人员对研究参与者采取良好的态度，并鼓励他们在随访期间坚持研究条件。

每个参与者，无论其随机分组，都将在第7天(±2天)在卫生机构进行随访，以评估儿童的健康状况和父母/监护人对处方的依从性。通过对家长/监护人和药量的定性深入访谈(家长/监护人将在第7天访视时要求家长/监护人带回包装和剩余药品)来评估对处方的粘附性，包括不接受处方的家长/监护人的行为，以了解他们是否购买了抗生素或其他药物，购买的地点和原因。

第7天未返回卫生设施的参与者将在家中或通过电话进行随访，以评估他们的健康状况以及返回卫生设施的必要性。

试验期间允许或禁止的相关伴随护理

如果症状持续存在和/或健康状况恶化，家长/监护人将被要求与参与者一起返回招募现场。然而，参与这项研究是自愿的，父母可以自由判断是否需要为他们的孩子提供陪同照顾。尽管如此，父母/监护人将被要求向研究人员报告任何伴随的护理。试验期间不禁止常规干预。

审判后护理的规定{30}

鉴于这是一项诊断性试验，而不是测试新药/设备的介入性临床试验，因此不需要这样的访问。

结果{12}

主要研究结果如下:

1. (我)

   各组发热病例在第7天出现良好结果的比例;

2. (2)

   在第0天，各组卫生机构为急性发热开出抗疟药和抗生素处方的比例。

次要结果包括:

1. (我)

   医护人员在第0天对算法的依从性;

2. (2)

   父母/监护人对治疗的坚持。这将在第7天进行评估;

3. (3)

   疟疾和其他PoC检测诊断算法的准确性，以指导细菌感染(生物标志物和病原体特异性PoC检测)。这将在第7天进行评估;

4. (iv)

   温病管理算法的安全性。这将在第7天进行评估。

参与者时间线{13}

该算法的实现将基于医护人员记录的临床证据和测试结果。研究参与者(儿童)将在前往卫生机构时被确认身份。在医疗机构就诊并符合纳入标准的儿童只有在其父母/法定监护人签署知情同意书后才会被纳入本研究。签名后，儿童将被随机分配到控制组、RDT-DA算法组或e-算法组。治疗开始后，将在第7天评估健康结果。如果孩子的健康状况没有改善或恶化，家长将被要求在第7天访视前带着孩子返回保健设施。如果儿童在第7天随访时临床体征和症状不再出现，则终止研究;否则，他将被转诊给研究临床医生或儿科医生以获得更好的护理(表5)．

样本容量{14}

样本量是根据Siglé和Pella卫生机构咨询书中收集的数据计算的。从2018年(1月至12月)收集的这些数据来看，5岁以下发热儿童因发热疾病在卫生机构就诊并开抗生素的比例为62.63%。该算法的实施有望将这一比例降低到至少20%。在本研究中，样本量计算到alpha的Bonferroni校正，用于多次比较;因此，alpha水平选择0.017。第二类误差控制在20%，即(β= 0.20或80%功率)。基于这些参数，每臂需要356个样本量。因此，本研究的总样本量估计为1068 (3 × 356)。进一步假设10%的个体将失去随访，则需要调整样本量为每组392名儿童。因此，本研究的最终估计样本量为1176名儿童。

招聘{15}

本研究选择了两个卫生机构作为研究的一部分，该年龄组在这些卫生机构进行咨询，以确保按时达到样本量:Siglé和Pella。将根据第一个参与者报名前每个保健设施的每月出勤情况，制定涵盖全年招募的月度目标报名计划。研究小组将遵循这一目标入学计划，以确保按时达到样本量，并在需要时进行一些调整(表2)1)．

干预措施的分配:分配

序列生成{16a}

这将是一项开放标签随机对照试验，分为三组，纳入6至59个月的发热儿童。计算机生成的随机化列表将由CRUN的数据管理部门准备和生成。只有中央数据管理团队才能访问随机化列表。

隐藏机制{16b}

每个随机化数字和对应的组(e-Algorithm、决策算法和例程)将密封在一个不透明信封中，只有在参与者登记后，研究人员才能打开。

实现c {16}

IRSS-DRCO的中央数据管理小组将生成分配序列。参与者将由护士登记，护士将在确认所有合格标准后将参与者分配到干预措施(e-算法，决策算法组)。

干预的分配:盲法

谁将被蒙蔽双眼

这是一个开放标签试验。因此，这并不适用于本研究。然而，在数据分析过程中，数据分析师将无法访问参与者的身份或任何可以将参与者与数据联系起来的信息。调查结果将以摘要形式报告。

如有需要，可进行开盲操作。

这是一个开放标签试验。因此，这并不适用于本研究。

数据收集和管理

评估和收集成果的计划

将使用标准病例报告表(CRF)收集每组患者的病史、临床检查以及处方等详细信息。CRF将被数字化。

在这项研究中，将开发一种功能易于在初级卫生机构工作的护士使用的算法，并将其安装在平板电脑上进行测试。基于IMCI和GDT做出临床决策所需的所有临床信息将被预先记录并数字化，以供研究使用。

在对照组，护士将系统地收集和输入体检期间与发烧有关的所有信息。这项体检将得到疟疾即时检测的支持，这是初级卫生设施可用的唯一诊断工具。

在RDT-DA组，护士将系统地收集并在e-CRF中输入体检期间与发烧有关的所有信息。该体检将由POC测试支持，由护士自行决定。最后的诊断和处方也将由护士自行决定。

在e-Algorithm部分，护士会系统地收集并输入体检时与发烧有关的所有信息。本次体检将由POC测试支持。医生将结合临床症状和PoC检查结果，制定程序，并将程序下载到平板电脑上，指导诊断和处方。

所有登记的参与者将在第7天进行随访，以评估他们的健康状况，并确定他们是否遵守处方。

如果持续发烧，参加者会被转介到儿科医生处接受更好的治疗。提供的所有治疗以及疾病的结果都将被收取。家长/法定监护人将被要求向卫生机构的临床研究工作人员报告随访期间对参与者进行的所有伴随治疗。

计划促进参与者保留和完成随访{18b}

这项研究计划随访7天，即使风险很低，随访失败也可能是一个问题。为了防止这种情况的发生，并根据我们以往的经验，在样本量计算中，预期10%的纠正措施已分配给该风险，以防止任何后续损失。研究人员进行了一项探索性研究，以评估在社区层面上促进所提出算法可接受性的因素。但是，研究工作人员将坚持在参与研究前与社区/家长/监护人进行沟通，以提高对研究测试和研究目的的知识和认识。

数据管理{19}.

我们将制订适当的个案记录表格，以便收集资料。在控制和RDT-DA算法方面，CRF将仅用于数据收集的数字化。而在e-Algorithm部分，该算法包括两步疟疾RDT检测PfHRP2 /p细菌感染的LDH和PoC检测将实现数字化，协助医护人员进行诊断和治疗，并给出最终诊断和建议的治疗方案。为此，政府将开发电子CRF (e-CRF)。我们会制定足够的程序，以确保电子算法组的电子记录准确、可靠和一致。数据管理系统将包括审计系统，以独立记录操作员输入的日期和时间，以及创建、修改或删除电子记录的操作。所有数据将定期备份和存档。为了避免任何不一致数据的输入，在crf的数字化中集成了数据输入控制。尽管如此，已经建立了一个查询管理系统，以系统地生成查询，并在有任何问题时向研究临床医生提出纠正。

保密{27}

所有研究文件和支持都秘密地提供给研究者和他/她指定的工作人员。没有主办方的书面许可，任何材料都不能透露给任何不直接参与研究的一方。

本试验/未来使用{33}的生物样本收集、实验室评估和存储计划用于遗传或分子分析

根据随机化组，将收集一些生物样本用于参与者的管理。此外，将收集生物样本，用于疟疾显微镜和PCR分子分析以及微生物学测试。这些作品将仅限于评审的存在恶性疟原虫和其他细菌种类。不会对人类遗传物质进行分析。收集的样本可用于其他分析，以提高温病的诊断，为此将获得研究参与者的具体知情同意。

统计方法

主要和次要结果的统计方法{20a}

在招募第一批研究参与者之前，项目第一次研讨会的参与者已经制定了数据分析计划并进行了验证。简而言之，由治疗组进行统计分析。分类变量将归纳为比例，并进行卡方检验或Fisher精确检验。对于连续变量，它们将用平均值或中位数描述，并使用Student 's进行比较t以及。符合主要结局标准(康复病例和抗菌药物比例)的患者比例将由arm提供。该分析计划可以根据事件和议定书的修改进行修改。将使用适当的数据分析软件(STATA 14.1)进行统计分析。和R)。

中期分析{21b}

暂不计划进行中期分析。

附加分析的方法(例如，亚组分析)

接下来对所提出的结合两步疟疾RDT检测算法进行了评价PfHRP2 /p将进行细菌感染的乳酸脱氢酶和PoC检测、社会科学调查和干预措施的经济评估，以确定在初级卫生设施一级实施护理点检测的瓶颈，并对干预措施进行成本效益分析。

社会科学调查设计

社会科学调查将重点关注医护人员对算法(RDT-DA和e-Algorithm)的依从性，以及他们的处方和患者/监护人对治疗处方的依从性。社会科学调查将分两个阶段进行。

第一阶段:勘探研究

这项研究将在伦理委员会批准该方案后的第4和第5个月立即进行。本调查的目的是确定可能影响在常规系统中实施干预(引入新的POC测试)的可接受性和可行性的因素，主要是在卫生保健工作者和父母/监护人中。

研究人群:为了实现这第一步的目标，将考虑三个不同的人群进行定性数据收集:卫生保健工作者、父母/监护人和作为家庭主要决策者的社区成员。

抽样和样本量估计:参与者将根据某些特征从3个选定人群中有目的地选择和招募:

• 卫生部在保健中心指派的至少有两年工作经验的保健人员。每个地点最多可面试5名医护人员。本样本是根据Siglé、佩拉和博洛戈卫生设施任命的护士人数确定的(卫生设施最多5名护士)。

• 接受采访的父母/监护人将是在卫生机构就诊的发热儿童不超过5岁的父母/监护人。每个站点将抽样采访5名工作人员，根据内容饱和度原则可以重新考虑这个数字。

• 将与16名社区成员进行两次小组讨论，其中8名男性和8名女性来自保健中心所在地区，他们是家庭的主要决策者。

数据收集工具:数据(深度访谈和讨论)将在参与者同意的情况下进行录音。

数据分析:采集的数据将被手动转录。NVivo软件将用于数据的管理和编码。在分析过程中，生成的关键主题和概念将被分类。

结果：

• 主要结果:对研究实施的障碍或优势有一个总的概述。

• 次要结果:为研究的实施创造良好的氛围。

第二阶段:评估研究

本研究将在研究实施期间进行。这项调查的目的是分析卫生保健工作者和社区对新算法的依从性。参与者将在第7天进行随访时接受采访。这将有助于减少健忘。

研究人群:研究人群为在不同地点实施研究的医护人员和父母/监护人。

抽样和样本量估计:参与研究的医护人员是在现场实施研究的人员(预计在两个地点将有六名护士)和参加招募地点的研究参与者的父母/法定监护人(将对参与者进行访谈，直到达到内容饱和为止)。

数据收集工具:数据(深度访谈)将在参与者同意的情况下进行录音。

数据分析:采集的数据将被手动转录。NVivo软件将用于数据的管理和编码。在分析过程中，生成的关键主题和概念将被分类。

调查结果：

• 主要结果:分析父母/监护人和卫生保健工作者对算法的依从性。

卫生经济调查的构想

卫生经济学部分的目标是，与纳诺罗卫生区卫生设施中现有的检测做法相比，估计所提出算法的成本-效果比。

具体目标

• 估算所提出算法在纳诺罗卫生区卫生设施中的成本;

• 估算纳诺罗卫生区卫生设施常规做法的费用;

• 计算增量成本效益比;

• 确定最划算的算法。

方法

调查类型:我们将开展一项前瞻性研究，将所提出的算法与卫生机构的常规算法进行比较，评估其成本效益。

研究地点:研究地点为e-MANIC研究的地点，即Siglé和Pella的保健中心。

研究的角度在布基纳法索，5岁以下儿童是全民健康覆盖政策的一部分。因此，所有与他们的医疗保健相关的费用都是免费的。为此，我们假设所有费用都由卫生机构承担，即使是由政府承担的费用，如每组(控制和干预)卫生人员的工资。简而言之，我们的研究视角将是护理提供者的视角。

成本估算要比较具有相同目标的医疗干预措施与另一种干预措施，最合适的经济评估类型是成本-效果研究。这两种算法具有相同的效率指标，即抗菌素(抗疟药和抗生素)的治愈率和处方率。

成本估算所采用的方法是拉森等人的方法。[22]用于赞比亚的梅毒检测项目。

该方法包括六个参数，分别是:(1)每次测试的材料成本，(2)每次测试的工作人员时间，(3)每次测试的工资成本，(4)每日启动和质量控制成本，(5)设备成本，以及(6)每天进行的平均测试次数。考虑到所使用的算法类型，我们将选择要包含的参数。已经将天平、听诊器、卷尺、桌子和椅子等设备的成本排除在外，因为它们的成本已摊销。此外，检查室、候诊室等建筑费用也被排除在外。电力成本和时间运动方法也将用于估计实施诊断算法所花费的时间。

样本大小: e-MANIC诊断研究中的所有医疗机构将被邀请参与这项辅助研究。来自该研究和参与该研究的健康中心的卫生工作者也将被邀请通过访谈参与该研究，以评估所提出算法的可接受性。

收集工具和技术:数据收集将包括观察在现场进行的协商，并根据访谈指南进行问卷调查。

观测技术将用于时间运动的研究。这将使人们有可能估计使用所提出的算法和常规咨询所花费的时间。将为此目的开发一个观测网格。

口头访谈技术将用于收集卫生工作者对算法可接受性的看法。为此，将进行个别面谈。此外，还将编制一份调查表，以收集有关保健设施的资料。

数据分析:将使用SPSS(社会科学统计软件包)和Excel等定量数据处理软件。将制定数据分析计划。

本文将重点介绍不同算法的主要成本。每个算法的治愈率将被估计，并将作为效率比较器。增量比例按下式计算:

通过个别访谈收集的数据将被转录。将开发一个转录编码网格。随后将进行专题分析。

处理协议不遵守的分析方法和处理缺失数据的统计方法{20c}

由于样本收集是基于参与者的临床表现，并且仅计划在第0天进行，因此方案不遵守的风险较低。然而，为了防止这种情况，在样本量的统计计算中考虑到这一点，增加了样本量的10%。

提供完整协议、参与者级别数据和统计代码的计划{31c}

该研究已在一个可访问的临床试验登记册中注册，该登记册中包含的信息为完整的试验设计提供了足够的洞察力。这项研究的最终结果将发表在同行评议的开放获取期刊上，并在科学会议上发表。未经项目主办方书面许可，任何试验材料不得透露给任何非直接参与研究的一方。试验结果的介绍和发表将由项目调查人员共同进行。CRUN将负责与有关卫生当局分享相关结果。这将通过特别会议、数据传播讲习班和会议来完成。试验数据将可供适当的卫生和监管当局查阅。

监督和监测

协调中心和试验指导委员会的组成

在实地研究开始之前，将成立一个试验指导委员会。该委员会将包括8人:2名儿科医生、2名临床医生、1名生物统计学家、1名国家疟疾控制方案代表、1名国家初级保健机构代表和1名纳诺罗卫生区代表。该委员会的作用是通过定期的电话会议和实体会议(在实施干预期间两次)评估试验的进展，就一些行动的科学可信度提出建议，并在研究实施期间可能出现的具体问题。委员会的决定原则上以协商一致方式作出。但是，如果未能达成协商一致意见，将进行表决，以多数决定为准。

数据监测委员会的组成、作用和报告结构

IRSS-CRUN将与一名独立监督员签订合同，以确保该研究得到充分的监督。在每次监测访问中，监测员将通过与首席研究员和其他研究人员的电话检查研究的最佳进行情况。在第一位参与者入组前计划进行一次研究启动访问，在研究实施期间计划进行两次现场监测访问，在最后一位参与者最后一次访问后计划进行一次结业访问。

不良事件报告和危害{22}

这是一项诊断性试验，实施了市场上已有的PoC测试，而不是一项测试新药/设备的介入性临床试验。因此，如果在参与者随访期间病情恶化或其重要预后受到威胁，则报告不良事件。将开展有效的随访访问，以确保及时报告和管理需要医疗护理的不良事件。

审核试运行的频率和计划{23}

研究方案得到了国家健康研究伦理委员会和IRSS健康科学研究机构伦理委员会的批准。如果需要，这两个当局可以在任何时候对这项研究进行审计。

与相关方(如试验参与者、伦理委员会)沟通重要议定书修正案的计划{25}

所有的方案修订将报告给上述伦理委员会以及资助者和赞助者批准。更新也将张贴在临床登记https://register.clinicaltrials.gov/prs/app/action/SelectProtocol?sid=S000BO17&selectaction=Edit&uid=U0002BK3&ts=2&cx=burdqn．

传播计划{31a}

研究结果的传播计划通过科学论文、会议、与利益攸关方和各种受众的会面(取决于他们的兴趣)(卫生保健工作者和当地社区)。

在撒哈拉以南非洲(SSA)，急性发热疾病是寻求医疗保健的常见原因之一，与相当高的发病率和死亡率有关[23］．在初级保健站一级的常规保健实践中引入疟疾快速诊断测试，大大改善了疟疾感染的管理，减少了不必要的抗疟疾药物处方。然而，有证据表明，疟疾控制项目的这一积极进展也有不利影响，因为在发烧的疟疾RDT阴性组中抗生素的使用增加，这可能威胁到抗生素的疗效。此外，当所使用的疟疾快速诊断检测在敏感性和特异性方面仍低于预期的诊断性能时，这种情况就会加剧。因此，必须在布基纳法索通过的全民健康覆盖(UHC)政策框架内调整初级卫生设施目前的做法。

该项目旨在促进循证诊断，以更好地管理疟疾流行地区的疾病，并减少不必要的抗微生物药物处方。该项目将允许评估一种算法的贡献，该算法涉及两步疟疾RDT检测PfHRP2和pLDH，并得到护理点测试(PoC测试)支持，用于急性发热疾病和抗菌处方的细菌感染管理。该项目将有助于(i)通过确定发烧的真正原因来拯救生命，(ii)降低因抗生素处方不当导致的发烧期间高昂的治疗费用，(iii)并解决抗微生物药物耐药性(AMR)。因此，该项目符合到2030年实现可持续发展目标3的全球努力。

这是该协议的02版，日期为2021年10月1日。已获得国家伦理委员会(审议N°2021-04-084)和IRSS健康科学研究机构伦理委员会(N/Réf)的伦理批准。a07 - 2021 / CEIRES)。研究人员被招募和培训。在提交研究报告时，研究参与者的招募于2022年3月4日开始。试验仍在进行中，预计将于2023年2月28日完成，研究的最终结果预计将于2023年底公布。

支持该协议所需的任何数据均可应要求提供。

人工智能:

人工智能

AMR:

抗菌素耐药性

楚:

大学医院中心

COVID-19:

2019冠状病毒病

CRF:

病例报告表

控:

病例记录表

c反应蛋白:

c反应蛋白

CRUN:

Nanoro临床研究单位

算法:

电子算法

e-CRF:

电子病例报告表格

EDCTP:

欧洲和发展中国家临床试验伙伴关系

GDT:

诊断和治疗指南

艾滋病毒:

人类免疫缺陷病毒

HRP2:

问题

儿童疾病综合管理:

儿童疾病综合管理

国税局:

法国科学研究所Santé

IRSS-DRCO:

irss方向Régional du Centre Ouest

中低收入国家的要求:

低收入和中等收入国家

M6:

月6日

卫生部:

卫生部

聚合酶链反应:

聚合酶链反应

PfHRP2:

恶性疟原虫富含组氨酸的蛋白质

pLDH:

寄生虫乳酸脱氢酶

PoC:

医疗点

RDT:

快速诊断试验

RDT-DA:

RDT决策算法

方法:

快速诊断测试

SDG3:

可持续发展的目标

SPSS:

社会科学统计资料包

SSA:

撒哈拉以南非洲

UHC:

全民健康覆盖

白细胞:

白细胞

人:

世界卫生组织

现阶段还没有人可以承认。

欧洲和发展中国家临床试验伙伴关系(EDCTP)通过EDCTP职业发展奖学金TMA2019CDF-2697资助了这项研究。资助者在研究设计、数据收集、数据分析、数据解释和手稿写作中没有任何作用。

作者及隶属关系

1. 国家科学研究所Santé -布基纳法索纳诺罗的纳诺罗临床研究中心(IRSS-CRUN)

   Francois Kiemde, Adelaide Compaore, Athanase M. Some, Berenger Kabore, Daniel Valia, Toussaint Rouamba, Fadima Yaya Bocoum, Seydou Sawadogo, Diane Y. Some, Nadine A. Kone, Valentin Pagbeleguem, Inoussa Sangare, Antonia W. Bere, Massa dit Achille Bonko和Halidou Tinto

2. 儿科- CHU Yalgado Ouedraogo，瓦加杜古，布基纳法索

   佛罗里达州Koueta

3. 布基纳法索纳诺罗卫生部纳诺罗卫生区

   Macaire娜娜

4. 国家疟疾控制方案，卫生部，瓦加杜古，布基纳法索

   Gautier Tougri

5. 布基纳法索瓦加杜古卫生部国家初级保健机构

   Sylvie Yeri Youl

6. 阿姆斯特丹大学医学中心，阿姆斯特丹大学学术医学中心，医学微生物学和感染预防系，实验寄生虫学实验室，阿姆斯特丹感染和免疫研究所，阿姆斯特丹Meibergdreef 9，阿姆斯特丹，1105 AZ，荷兰

   Henk Schallig

贡献

KF、AC、FK、AS、BK、DV、TR、FB、HS、HT制定了研究概念，KF、AC、FK、AS、BK、DV、TR、FB、SS、MN、SD、NK、VP、IS、AB、HS、HT制定了研究方案。KF、AC、FB、BK、DV、HS、HT起草稿件。所有的共同作者都对手稿的修改做出了贡献，并批准了最终版本。

相应的作者

对应到弗朗索瓦Kiemde．

伦理批准并同意参与{24}

包括参与者知情同意文件在内的研究方案已提交给伦理委员会(国家研究伦理委员会:discuss N°2021-04-084;IRSS健康科学研究机构伦理委员会:N/Réf。A07-2021/CEIRES)。将获得所有研究参与者或父母/监护人的知情同意。任何对该方案的实质性修改都需要得到每个伦理委员会的批准。

发表同意{32}

本文不提供参与者的识别图像或其他个人或临床细节，也不会在试验结果报告中显示。应要求，通讯作者可提供知情同意材料。

利益竞争{28}

作者宣称他们之间没有利益冲突。

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