最优目标血压在老年脓毒性休克(OPTPRESS)试验:随机对照试验的研究方案

背景

血流动力学稳定的核心组件在脓毒性休克复苏。然而,最优目标血压仍然是有争议的。以前的随机对照试验表明统一采用目标平均动亚博ag出账秒到脉压(MAP)超过65毫米汞柱为所有成人感染性休克病人不会是有益的;然而,它也被提出更高的目标映射可能有利于老年患者,特别是那些与动脉硬化。

方法

一个多中心、务实单盲随机对照试验进行比较目标的地图80 - 85毫米汞柱(高目标)和65 - 70毫米汞柱(控制)感染性休克患者的复苏在日本承认28家医院。≥65岁的脓毒性休克患者随机分配到高目标或对照组。72 h的目标地图应保持随机化或直到升压后不再需要改善病人的状况。儿茶酚胺相关的负面影响降到最低,如果去甲肾上腺素剂量的≥0.1μg /公斤/分钟需要保持目标地图,就会启动后叶加压素。其他治疗方法,包括液体管理,使用氢化可的松,和抗生素的选择,将由医生负责根据最新的临床指南。主要结果是全因死亡率随机化后90天。

讨论

这个实验的结果将提供伟大的洞察力在脓毒性休克复苏战略全球老年社会的时代。此外,它将提供更好的理解个性化治疗策略的重要性在危重病人血流动力学管理。

试验注册

UMIN临床试验注册中心;UMIN000041775。2020年9月13日注册。

背景和原理{6}

脓毒症是一个全世界范围内导致死亡的主要原因。感染性休克的死亡率是据报道约52.1%当使用Sepsis-3诊断标准(1]。初始复苏目标血流动力学稳定优化区域组织灌注的重要器官,维持氧代谢是一个治疗脓毒性休克患者的核心组成部分。2021年拯救败血症患者运动(SSC)指南推荐的初始目标平均动脉压(MAP) 65毫米汞柱为成人感染性休克升压(2]。然而,这个目标地图还没有足够的证据支持;最优目标血压仍在辩论(3,4,5,6]。

之前随机对照试验没有任何生存的利益目标地亚博ag出账秒到图时高于65 - 70毫米汞柱,而有减少肾脏替代治疗的频率在高血压患者(7,8]。这些结果表明,统一采用更高的目标映射为所有成人感染性休克患者,包括年轻的个体没有并发症,不会是有益的。Catecholamine-related副作用可能会影响结果,超过维持高血压的治疗效果(9,10]。此外,最近的一次血管扩张性休克试验比较患者65岁或以上的老人找到了降低死亡率的趋势组针对60 - 65毫米汞柱(地图11];然而,脓毒性休克患者的比例还不到一半。自组织需氧量在感染性休克是由于过度升高代谢状态和线粒体功能障碍,可能需要更严格的血流动力学管理患者的脓毒性休克(12,13]。

它也提出更高的目标地图可以为老年病人是有益的,尤其是那些与动脉硬化(3,4]。个性化管理的高危患者术中血压导致显著减少术后器官功能障碍与标准管理相比,(14]表明最优目标血压患者需要强化呼吸系统和循环系统管理可能不同,这取决于病人的背景(15]。

目标{7}

根据这些发现,有一个需要检查高血压管理的有效性脓毒性休克慢性高血压患者使用策略,减少儿茶酚胺剂量。我们假设老年脓毒性休克患者,通常已被证明有高血压在正常情况下,将受益于使用高血压管理目标。

试验设计{8}

试验设计是一个多中心、务实的单盲随机对照试验。

研究设置{9}

“最优目标血压在老年脓毒性休克(OPTPRESS)的审判是一个多中心、务实的单盲随机对照试验将在脓毒性休克患者进行65岁或更老。在这个实验中,受试者被随机分配到下面的两个组:(i)目标地图= 80 - 85毫米汞柱(高目标组)或(ii)目标地图= 65 - 70毫米汞柱(对照组)。虽然理想只包括慢性高血压患者,在实际临床中,血压正常的信息不可用对许多患者带来了急诊室的致命的条件。因此,为了使试验设计更实际的在现实世界中,潜在的慢性高血压患者包括基于他们的年龄。截止值的年龄是决定基于从日本和其他国家以人群为基础的调查16,17]。这些调查包括个人有或没有记录慢性高血压无论抗高血压药物和显示地图的超过65岁的人通常是在正常情况下大约90毫米汞柱。28医院在日本参与OPTPRESS审判,大学,非大学,城市、农村,公共,私人医院在附加文件中(表S1共存1)。

合格标准{10}

病人招生过程的流程图是在无花果。1。个人满足所有下列标准将包括:

1. (我)

   患者是65岁或以上的老人

2. (2)

   在临床上被诊断为感染性休克的病人

3. (3)

   进入重症监护室的病人

脓毒性休克(即开始的地方。,inside or outside the hospital) does not matter. Sepsis and septic shock are defined according to the Sepsis-3 standard, [18)感染性休克的定义为持续低血压要求升压维护一个地图≥65毫米汞柱,血清乳酸水平大于2更易与L尽管充分液体复苏。足够的初始流体替换根据指导方针是“管理至少30毫升/公斤3 h内晶体解决方案的脓毒症诊断,“但由于过度的最新发现表明有害影响流体替换,(19,20.]的决定“足够”是临床医生。

患者符合以下的标准将被排除在外:

1. (我)

   患者极有可能被转移到另一家医院在72 h的随机化

2. (2)

   病人一直在升压3小时以上

3. (3)

   随机化前病人经历心脏骤停

4. (iv)

   2019患者被诊断为冠状病毒疾病

5. (v)

   病人的高级指令限制实现标准急救护理(如儿茶酚胺使用、机械通气、和肾脏替代治疗)

6. (vi)

   其他疾病的患者,需要严格控制血压比维持血流动力学在脓毒性休克(出血无法控制的活跃,动脉瘤、动脉解剖等)。

7. (七)

   病人参加其他临床试验涉及干预措施

8. (八)

   病人需要被逮捕、拘留或由执法或法律机构托管

9. (第九)

   病人拒绝参加审判

10. (x)

    病人视为无资格参加由临床医生

任何病人最终是无法提供同意,自行或通过合法的授权代表,也将被排除在分析之外。目前的试验设计随机化患者在3 h(去甲肾上腺素,作为以前的荟萃分析显示瞄准更高的潜在风险地图6 h(去甲肾上腺素后管理(21]。

谁将知情同意?{26}

调查人员将解释研究口头和书面并提供同意书机构审查委员会批准的受试者或其合法授权代表获得自愿的书面同意。如果书面同意不能立即获得合法授权代表,解释和同意可以通过电话提供,和晚些时候将获得书面同意。如果无法获得同意提供紧急复苏时,必须提供一个解释,从患者获得知情同意或其合法授权代表在稍后的日期。

额外的同意参与数据收集和使用规定和生物标本{26 b}

N / A。没有计划收集额外的辅助研究参与者数据或生物标本。

干预措施

解释比较器的选择{6 b}

受试者将分配给以下两组在一个1:1比例:(i)高目标群体(目标地图= 80 - 85毫米汞柱)或(ii)对照组2021年SSC指南(目标地图= 65 - 70毫米汞柱)2]。

干预描述{11}

目标映射在当下试验应保持72 h后随机化或直到升压不再需要由于改善病人的病情。目标映射72 h后将由医生负责。如果执行手术,我们将试图保持分配目标映射在手术。分配集团不会改变目标无法实现地图的病人甚至通过增加血管加压的剂量或通过流体替换。由于入侵动脉内的血压可以只在资源丰富的重症监护病房监控,考虑到普遍性,将无创测量血压在左或右上臂原则。如果没有无创血压监测时,它将被评估的直接测量动脉压股动脉(优先级:桡动脉> >肱动脉>)。

中断或修改标准分配干预{11 b}

高目标组中,如果一个潜在不良事件相关的管理升压(出血需要输血,心肌梗塞、心律失常(室性心动过速,室上性心律失常,影响血流动力学),肠道缺血,外围肢体缺血)发生时,目标映射将改为65毫米汞柱。

策略提高依从性干预{11 c}

试验监测专家,谁是独立进行的试验,将监控的审判是按照协议进行。

相关伴随保健允许或禁止在审判期间{11 d}

流体的速度和数量管理将离开医生负责的自由裁量权。去甲肾上腺素将一线血管加压的;然而,尽量减少负面影响与儿茶酚胺有关,如果去甲肾上腺素剂量的≥0.1μg /公斤/分钟需要保持目标地图,就会启动后叶加压素和剂量可以提高0.04 U /分钟。这种血流动力学管理协议的设计是基于早期使用血管加压素的发现,随着儿茶酚胺,儿茶酚胺导致要求低剂量,减少肾脏替代治疗(22,23]。如果目标地图仍无法维持,医生负责可以添加另一个血管加压的,增加去甲肾上腺素剂量,或添加多巴酚丁胺或氢化可的松。原则上,医生必须遵循最新的SSC的准则或日本临床实践指南管理脓毒症(24),试着尽量满足目标地图。减少或停止升压的决定是由医生负责。

最初的抗菌药物选择的经验,包括耐多药治疗和随后的降级,适当地将由医生负责。机械通气的引入,肾脏替代疗法,和使用thrombomodulin,抗凝血酶、免疫球蛋白制剂等药物将由医生负责。虽然类型和剂量的止痛剂、镇静剂和肌肉松弛剂也将由医生负责,原则上,治疗应针对获得−3 - 0的得分在里士满Agitation-Sedation规模,与评估每天至少执行一次。

试验后护理规定{30}

如果审判参与遭受健康问题相关的缺陷试验协议后1年内参与,保险公司将提供补偿。

结果{12}

主要终点

主要终点是随机化后90天所有原因死亡率。

二次端点

1. 1。

   乳酸清除率在24小时计算乳酸水平随机化和后24 h

2. 2。

   室上性心律失常发生率的心律失常(室性心动过速,影响血流动力学)在72 h

3. 3所示。

   血栓栓塞的发生率(心肌梗死、脑梗死、肠坏死或不可逆的缺血周边四肢)在72 h

4. 4所示。

   出血性事件的发生率在72 h

5. 5。

   在28天的全因死亡率

6. 6。

   从脓毒症的死亡率在28天

7. 7所示。

   Ventilator-free天28天

8. 8。

   肾脏替代therapy-free天28天

9. 9。

   Catecholamines-free天28天

10. 10。

    从脓毒症的死亡率在90天

不良事件,如心律失常或血栓栓塞,将由医生负责临床判断基于实验室数据,图片,和其他发现。通风机、肾脏替代治疗和catecholamine-free天被定义为从第一天到28天的天数随机化后的病人还活着,自由支持连续至少24小时。如果病人死在28天或后仍然支持28天,零将分配。

{13}参与者时间表

试验的进度评估图所示。2。

样本大小{14}

我们假设主要终点的对照组的发病率为45%,干预的绝对差是10%,据估计基于之前报道患者的死亡率由Sepsis-3脓毒症诊断标准,(1),包括患者的年龄,和改善脓毒症的治疗25]。双向的α水平为0.05,0.80的显著性水平和权力,每组需要376例,共752例。假设大约10%将辍学由于病人退出或其他原因,我们需要计算出大约836例。

招聘{15}

为了实现目标样本大小,首席研究员将定期披露累积每个医院的研究小组的参与者数量并及时召开会议,如果任何问题。首席研究员将参与医院的负责人联系,适当,监测病人登记的确定性和问题。

干预措施:分配的任务

序列生成{16}

分层块随机化的存在与否高血压史和年龄(< 80岁或以上),和分配将在1:1高目标,对照组使用临床试验数据管理系统(希望eACReSS,https://acress-host2.tmd.ac.jp/gcp/index_top.htm)。

隐藏机制{16 b}

临床试验数据管理系统的机制是一个完整的黑盒的研究人员,以及那些招收患者无法预测哪一组,他们将被分配到。同时,块大小将不会披露所有研究成员除了程序员生成随机分配来减少随机序列的可预测性。

实现c {16}

程序员的独立进行审判的分配顺序生成的临床试验数据管理系统。在参与医院医生将招收参加者,然后通过电子平台分配的干预措施。

分配的干预:致盲

谁会蒙蔽{17}

由于试验的性质,医生不能蒙蔽负责病人的分配组。然而,分析统计学家将失明组分配。

如果需要程序无效符号b {17}

分析统计学家将选取组分配分析。

数据收集和管理

计划评估和结果的集合{18}

评估数据将使用电子记录试验数据采集系统(希望eACReSS,https://acress-host2.tmd.ac.jp/gcp/index_top.htm)。试验监测专家,谁是独立进行的试验,将监测数据报告的调查人员正在收集准确。

计划促进参与者保留并完成后续{18 b}

病人将随机化后随访了90天。如果一个病人从医院出院前90天,研究人员将通过电话联系病人获得有关病人的信息状态。

数据管理{19}

参与者的临床信息数据将电子注册通过临床试验数据管理系统(希望eACReSS,https://acress-host2.tmd.ac.jp/gcp/index_top.htm)。注册数据将被定期检查数据监测委员会独立于审判和确认必要的如果有问题的数据的可靠性。

保密{27}

注册临床试验数据管理系统的数据不包含个人信息。

计划收集、实验室评估和存储生物标本的基因或分子分析在这个试验/将来使用{33}

N / A。没有计划为遗传或生物标本收集或存储分子分析试验。

统计方法

统计方法为主要和次要结果{20}

最终的分析将获得90天之后进行结果的参与者。主要分析,意向处理人口检查通过比较不同组之间的90天死亡率使用确切概率法。二次分析将包括逻辑回归使用因素分层配置调整因素和生存分析使用时间从分配到死亡估计kaplan meier曲线的端点,生存率较,调整分析,和其他方法。测试将被双尾,和5%的显著性水平和信心系数估计的95%将被考虑。

二次端点的死亡率和不良事件的发生率,意向处理分析的人口将是相同的作为主要的分析主要终点。乳酸清除率和各器官的二次端点支持自由的日子,汇总统计计算每组相比,intension-to-treat人口和使用学生的t以及和其他方法,如合适。

临时分析b {21}

临时分析后将进行300例注册当生存/确认90天后死亡。主题注册将继续在临时分析。在贝叶斯统计分析,预测能力将计算注册计划的病例数时根据当前数据。如果这明显下降(约5%或更少),我们将考虑停止试验。因为没有决定是否暂停由于功效,显著性水平不会在最后的分析中调整。

额外的分析方法(如子群分析)b {20}

没有计划进行更多的分析。尽管研究人员参与站点可以使用从这个试验获得的数据进行辅助研究,具体分析方法尚未确定。

方法在分析处理协议缺乏依从性和任何统计方法来处理缺失数据c {20}

如果有许多缺失值,不能被忽略,将使用多个罪名进行灵敏度分析的缺失值。

计划给访问完整的协议,参与者水平数据,统计代码{31 c}

毕竟审判组织的辅助分析,数据分析在当前研究和统计代码可从相应的作者以合理请求,是完整的协议。

监督和监测

协调中心的组成和审判指导委员会{5 d}

这个试验是由日本急性医学协会。指导委员会由四个临床研究人员监督执行和检查试验的进展。临床研究中心内的主要机构设计临床试验数据管理系统,包括赋值序列,并监视注册数据。端点裁决委员会将不会成为主要的结果是一个困难的结果。

数据监测委员会的组成,其角色和报告结构{21}

临床研究中心内的主要机构是负责数据监测。他们是独立进行的审判。方法将中央监测数据注册电子数据捕获而非现场监测。主要端点安全端点,偏差项目,等等,将评估每6个月注册情况。安全隐患,偏差、不良事件报告,等等,将检查。结果将通知首席研究员和每个参与研究机构的代表。所有查询数据监测委员会指出必须做出回应。

不良事件报告和危害{22}

三个安全监测专家是独立进行的审判将监控,确保试验的可靠性对于人权的保护,安全,和社会福利的受试者。如果首席研究员通知试验干预相关的严重不良事件,及时报告将提交给安全监测委员会和伦理审查委员会的主要机构。此外,首席研究员将采取适当的措施并及时分享信息与其他调查人员参与试验的不良事件。安全监测委员会和主要机构的伦理审查委员会将审查和检查报告和发送书面建议应对首席研究员。

频率和审计计划审判行为{23}

适当的分解研究预算是适当性审查由日本促进社会科学一年一次,并且每个支出严格审计部门检查的主要机构是独立进行的审判。

计划沟通重要协议修改有关各方(如试验参与者、伦理委员会){25}

需要协议的改变将首先由指导委员会讨论,其次是会议代表每个审判参与医院。协议的变化做出决定之后,它将讨论机构审查委员会的主要机构。批准后,决定立即通过电子邮件或其他方式通知有关各方。任何修改注册表也将反映在审判。

传播计划{31}

毕竟数据收集和分析将会完成,这项试验的结果将会在相关科学国会通过发表在同行评议的杂志上发表和传播。

这名叫OPTPRESS务实多中心随机对照试验试验将调查的有效性高地图目标相比,传统的地图目标初始的脓毒性休克血流动力学管理潜在的慢性高血压患者。

因为信息通常血压通常不可用对许多与脓毒性休克患者转移,使试验设计更加务实,潜在的慢性高血压患者将由他们的年龄决定,包括基于全国人口调查的结果。后叶加压素用于休克的早期阶段管理与儿茶酚胺相关的负面影响降到最低。此外,本试验的目的是随机化患者在3 h(去甲肾上腺素,作为以前的荟萃分析提出针对高血压的潜在风险后6 h(去甲肾上腺素。

这个试验的主要限制是单盲设计。临床医生意识到分配病人组,无意识或有意识的偏见是一个问题。然而,这并不影响主要结果的测量,可以客观地决定。非侵入式地图的准确性取决于测量方法。休克患者的血压测量的示波的方法是不准确的。然而,连续动脉内的血压测量从侵入性导管并不总是准确由于导管麻烦或工件如和阻尼。同时,它是不切实际的监控连续的动脉内的血压通常在发展中国家尤其是资源贫乏的重症监护病房。因此,考虑到普遍性,将在这个试验无创测量血压。

这个试验的结果将提供新颖的证据使复兴的战略管理的脓毒性休克的全球老年社会的时代。此外,它将提供更好的理解个性化治疗策略的重要性在危重病人血流动力学管理。

试验协议版本。1was approved on 7 December 2020. The latest protocol is ver.3 that has been approved on 17 September 2021 after minor revisions regarding the addition of participating hospitals and the clarification for the statements of exclusion criteria. The trial was initiated in 23 participating hospitals on 1 July 2021; subsequently, 5 more hospitals joined the trial. The trial is still in progress, and approximately 170 patients have been enrolled at the end of July 2022. The estimated primary completion date is December 2024.

毕竟审判组织的二次分析,支持的协议可以提供所需的任何数据请求。

SSC:

拯救败血症患者运动

地图:

平均动脉压

不适用。

这项工作是支持的日本社会科学促进KAKENHI(批准号:JP21H03197)。

作者和联系

1. 创伤和急性重症监护中心,东京医疗和牙科大学医院,1-5-45 Yushima, Bunkyo-ku,东京,日本

   彰Endo & Yasuhiro Otomo

2. 急性危重病医学学系Tsuchiura共同社总医院,4-1-1 Otsuno, Tsuchiura、茨城、日本

   彰Endo &祐一荒木

3. 急诊医学、大阪医药大学,2 - 7日Daigakumachi,高摫之间,日本大阪

   Kazuma Yamakawa

4. 部门紧急和危重病医学,日本医学院Musashikosugi医院,1 - 396 Kosugimachi Nakahara-ku,川崎,日本神奈川

   隆Tagami

5. 创伤外科重症监护,分工大阪一般医疗中心,3-1-56 Bandai-Higashi, Sumiyoshi, 558 - 8558年,日本大阪

   Yutaka Umemura

6. 紧急和重要保健中心,兵库县全州西宫医院,13-9,Rokutanjicho,西宫城,日本兵库县

   Kyosuke高桥

7. 急性危重病医学、静冈市医院,顺天堂大学,1129长冈,Izunokuni城市,日本静冈县

   Hiroki Nagasawa

8. 紧急和危重病医学,东京女子医科大学医疗中心,足立4-33-1 Kohoku,建于,东京,日本

   三和木小岛

9. 危重病医学中心,广岛县医院,1-5-54 Ujinakanda, Minami-ku,日本广岛

   ——血清

10. 急诊医学和急性医疗手术,松户市综合医院,993 - 1 Sendabori Matsudo-shi,日本千叶

    小松八木

11. 部门紧急和危重病医学,庆应义塾大学医学院35 Shinanomachi,新宿,东京,日本

    山本良

12. 急性医学系,川崎医学院,577年松冈山县仓敷市日本冈山

    汪东城高桥

13. 部门紧急和危重病医学,山形大学医院,2-2-2 Iida-nishi,山形,日本

    正树强烈地震

14. 京都大学麻醉学系医院,Shogoin Kawaharacho54, Sakyo-ku,日本京都

    Chikashi武田

15. 急诊医学、静冈市总医院,4-27-1 Kitaando, Aoiku,日本静冈县

    神隐成田机场

16. 重症监护医学部门,札幌医科大学医学院南1,西16日东京都中央区日本北海道札幌

    Satoshi Kazuma

17. 部门紧急和危重病医学,医学院,福冈大学7-45-1 Nanakuma, Jonan-ku,日本福冈

    菩提树子的大仓酒店共同运营

18. 紧急和重要保健医疗中心Teine Keijinkai医院,1-jo 12-chome, Maeda Teine-ku,日本札幌

    高桥欲之

19. 麻醉学和危重病医学的急性和危重病医学,北海道大学医学院,N15,支W7, Kita-ku,日本札幌

    武和田

20. 急诊医学、Sunagawa城市医疗中心,3-chome1-1 Nishi 4-jo北城,Sunagawa-shi,日本北海道

    蜀Tahara

21. 部门紧急和危重病医学,医学院,传奇大学5-1-1锅岛窑瓷器,传奇的城市,传奇,日本

    绚香松岗

22. 先进的急救和重症监护中心,山口大学医院,1-1-1 Minami-Kogushi,山口、日本宇部

    Todani正树

23. 紧急和创伤中心,Kameda医疗中心929 Higashicho鸭川,日本千叶

    Atsushi受伤

24. 部门的紧急和危重病医学,东京医科大学,6-7-1,Nisi-Shinjuku, Shinjuku-Ku, 160 - 0023年,日本东京

    Keiichiro shinmoyama教授

25. 部门紧急和危重病医学,东北大学医学研究生院1 - 1 Seiryocho, Aoba-ku,日本宫城县仙台

    29岁川尚

26. 急诊医学、茨城县Seinan医疗中心医院,2190酒井法子,Sashima、茨城、日本

    Rintaro中村

27. 急诊医学、札幌城市综合医院,13-1-1,Kita-11-jonishi,东京都中央区日本北海道

    尚子Sageshima

28. 部门的紧急,福冈市医院的佳绩Yoshitukahoncho, Hakata-ku,日本福冈

    Yuichiro柳田

29. 东京M&D数据科学中心,医疗和牙科大学1-5-45 Yushima, Bunkyo-ku,东京,日本

    彦高桥

贡献

AE,肯塔基州,TT, YU JT, TW, TM,,和你的构思和设计OPTPRESS审判。AE起草了手稿。KT起草统计计划。AE和KT计算样本大小和发展统计模型。你审判监督计划。TT,肯塔基州,KT, HN,是的,可,TS,,, JT, MN, CT, CN, SK, HO HT、TW,圣,,toyota, KS, YY, RN,海关,和YY讨论了试验计划,包括病人和修订后的手稿。所有作者阅读和批准最终的手稿。

相应的作者

对应到彰Endo。

伦理批准和同意参加{24}

临床试验将根据赫尔辛基宣言的原则(2013年10月修订)和涉及人体受试者的医疗卫生研究中的伦理指南发布的卫生部、劳动和福利的日本和日本教育部,文化,体育,科学和技术。研究协议已经主要医院的伦理委员会批准(批准文号:r2020 - 015)和每个参与医院。如果任何修改试验协议将由主要研究者将立即沟通那些参与医院的负责人,主要医院的伦理委员会,安全监测委员会和数据监测委员会。

同意出版{32}

有可以从相应的作者以合理的要求。

相互竞争的利益{28}

作者宣称没有利益冲突。

出版商的注意

怎么样下载亚搏施普林格自然保持中立在发表关于司法主权地图和所属机构。

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