经myringeal通气管插入单侧Menière病:一项前瞻性、假对照、双盲、随机临床试验方案

背景

Menière的疾病是一种特发性疾病，其特征是反复发作的眩晕持续20分钟以上，单侧感音神经性听力损失和耳鸣。如果眩晕发作频繁，病人通常严重丧失行动能力。目前，对于Menière的疾病的治疗还没有达成共识。关于大多数治疗方案的证据很少，因为缺乏随机试验，随着时间的推移往往会自发缓解，而且有相当大的安慰剂效应。经输卵管插入是一种简单且相对安全的微创手术，以前的开放标签试验显示了有希望的结果。

研究设计

这是一项前瞻性、假对照、双盲、随机临床试验。

目的

本试验旨在根据Bàràny学会分类委员会制定的标准，评估在鼓膜中插入通气管与假手术治疗确诊或可能的单侧Menière病的效果。

结果

主要结果将是持续超过20分钟的自发性眩晕发作次数和治疗失败的时间。除了主要结局外，我们还将评估与听力、耳部丰满、头晕和严重不良事件相关的各种次要结局。

样本大小

估计总共需要104名参与者或每组52名参与者。

主要的分析将根据意向治疗原则。该试点将于2021年启动，预计于2025年结束。

试验状态

ClinicalTrials.gov：NCT04835688．2021年4月8日注册。

协议版本:1.8,26-09-2022。首次入学日期:2021年10月1日。研究结束:预计2025年1月。

背景资料及基本原理

Menière’s病是一种内耳疾病，表现为反复发作的眩晕、波动感音神经性听力丧失、耳鸣和听觉充盈[1］．潜在的发病机制尚不清楚。该病的病理解剖相关性是内淋巴积液，即死后颞骨显微镜检查可见的内淋巴间隙扩张。流行率在人口中介乎0.1至0.5%之间[2，3.］．在丹麦，Menière氏病的估计患病率为3500 [4］．这种疾病通常开始于人生的第四或第五个十年，发病率随年龄而增加[5］．

Menière的疾病有很多不同的治疗选择，包括利尿剂、钠限制、β -组氨酸和精神支持手段，其中大多数都没有得到验证[6］．唯一有效的治疗眩晕发作的方法是通过鼓室内注射耳毒性抗生素庆大霉素进行化学迷路切除术，两项双盲安慰剂对照试验发现其有显著疗效[亚博ag出账秒到7，8］．庆大霉素的治疗是消融性的，即治疗的目标是破坏受影响耳的前庭传感器。这将带来长期不稳定的风险，并导致接受治疗的耳朵永久性听力损失。尽管如此，似乎没有任何治疗方法可以保护与Menière的疾病相关的听力损失。

1966年，Tumarkin第一个主张使用经myringal通气管治疗Menière病[9］．Tumarkin等人认为，由于输卵管功能不良，中耳负压会导致内耳相对过压，这可能是Menière病背后的机制之一。此外，Tumarkin等人还介绍了几个病例，其中经输卵管治疗可缓解眩晕发作。Hall和Brackmann对患有Menière氏病的患者进行了鼓室测量，结果显示，一些患者(但不是所有患者)的中耳压力为负，他们对图玛金的建议提出了质疑[10］．Brattmo等人最近对中耳压力和输卵管功能的长期测量结果显示，大多数Menière病患者输卵管功能较差[11］．

比较国的选择

开放标签试验已经显示出有希望的结果，大约80-90%的患者在经输卵管治疗期间表现出明显的眩晕症状缓解。在一项随机、单盲、对照试验中，比较了经myringeal管与内淋巴囊手术12个月以上的长期疗效，两种治疗方法之间没有发现显著差异[12］．动物研究表明，在结扎内淋巴管后，插入经输卵管可防止内淋巴管积液的诱导[13］．然而，与MD治疗相关的安慰剂效应通常被认为是实质性的。因此，我们发现做一个假对照试验是相关的。在计划随机临床安慰剂对照试验时，AAO-HNS建议随访时间为2年或更长时间[14］．

丹麦和瑞典每年都有很多儿童接受经输卵管治疗，以预防急性化脓性中耳炎，缓解分泌性中耳炎引起的传导性听力丧失。由于分泌性中耳炎、输卵管腔和治疗Menière的疾病，在成人中插入数量不详的导管。在成人中，在局部麻醉或局部麻醉下，导管插入通常很容易作为办公室手术进行。通气管的主要并发症是插管时的化脓性中耳炎和插管挤压后的持续穿孔。

目标

主要目标

该试验的主要目的是评估经鼓膜通气管与不进行中耳通气的假手术的效果。

研究假设

插入通气管确实对Menière病患者的眩晕发作有影响。

试验设计

设计为平行、前瞻性、假对照、双盲、随机临床试验。

我们计划用意图-治疗集来测试优越性。我们建议只有在使用意向治疗分析集证明手术治疗优于假治疗时，才宣布手术治疗优于假治疗。

我们在制定方案时使用了SPIRIT报告指南[15］．该研究的流程图可以在附加文件中找到1:附录。

研究背景

这项研究将在丹麦约40家私人耳鼻喉诊所(ENT-clinics)和瑞典Skåne大学医院进行。

合格标准

研究对象

根据Bàràny学会分类委员会制定的标准，至少94名确定或可能患有单侧Meniére 's疾病的参与者将被招募。但为了获得安全边际并考虑到退出，我们决定招收总共104名连续参与者。

入选标准

根据Bárány学会分类委员会、日本平衡研究学会、欧洲耳科和神经学学会(EAONO)、美国耳鼻喉头颈外科学会平衡委员会(AAO-HNS)和韩国平衡学会制定的诊断标准，确诊或可能患有单侧Menière 's疾病的18岁或以上参与者[16]：

1. 一个。

   2次或2次以上自发性眩晕发作，每次持续20分钟至12小时

2. B。

   在眩晕发作之前、期间或之后至少有一次在受影响的耳中有低至中频感音神经性听力损失的听力测量记录

3. C。

   受影响的耳朵出现波动的听觉症状(听力、耳鸣或充盈)

4. D。

   前庭神经的另一个诊断也不能更好地解释

此外，患者必须在纳入前3个月内至少经历过两次眩晕发作。

在可能的Menière病中，诊断标准包括相同的点(A, C, D)。然而，眩晕或头晕发作可持续20分钟至24小时[17］．此外，患者必须在过去3个月内经历至少两次持续时间超过20分钟的自发性眩晕发作[16］．

排除标准

• 双边Menière病

• 儿童期后使用经输卵管通气管治疗

• 既往消融或手术治疗，如鼓室内庆大霉素或内淋巴囊手术

• 遵循研究方案的预期问题(痴呆、丹麦语不流利、药物滥用等)

干预措施

描述

参与者将被随机分为两个干预组，实验组和对照组。步骤如下所述。

两组鼓膜均采用局部局部应用原氯卡因(EMLA)或苯酚麻醉或外耳道浸润麻醉。方法的选择留给耳鼻喉科专家(耳鼻喉科专家)。

实验组将插入通气管。通常在鼓膜的前下象限进行切口，并插入经鼓膜管。这个过程通常是无痛的，耐受性良好。

对于对照组，耳鼻喉科专家将用鳄鱼耳钳触摸鼓膜，模拟进行穿刺。在相同的过程中，在鼓膜上放置一根通气管，然后在没有做穿刺的情况下再次取出。上述原因是为了模拟穿刺和插入通气管。

干预将在参与者被纳入试验后进行。为了提高干预的依从性，前3个月每月检查一次导管的位置。这是为了避免管子的自发挤压。

如果气管被自发挤出，则需要插入新的通气管。以同样的方式，如果一个接受假介入的病人认为试管已经自发挤出，那么就会进行一个新的假手术。

修改

我们在本研究中没有提供交叉治疗，因为眩晕发作在本质上是波动的，交叉治疗前后的“基线”特征存在潜在差异，因此难以进行比较。此外，如果参与者对治疗不满意、对伤害的反应或应参与者的要求，则不可能修改通气管的插入。因此，如果参与者对目前的治疗不满意，那么他/她有权退出研究。

依从性

在前3个月，每个月对参与者进行一次随访，以提高干预的依从性，并进行鼓室测量，以检测是否发生了自发的通气管挤压。

伴随的护理

纳入时患者服用的任何梅尼埃病药物在研究期间均以不变剂量继续服用。药物，如抗组胺栓剂，缓解急性眩晕发作是允许的。患者应记录此类挽救性药物的使用情况。

对于患有Menière’s病的患者，试验期间不允许使用其他相关治疗方案(即meniett治疗、鼓室内类固醇注射或手术)。

结果

主要结果(主要研究3个月)

比较两组在研究期间持续时间超过20分钟的自发性眩晕发作次数。

之所以选择这个结果，是因为眩晕是Menière的疾病最严重的致残症状。

次要结果(主要研究3个月)

本研究的次要结果是两个研究组之间关于以下方面的比较:

• 患耳的纯音测听，四音平均值为500,1000,2000和3000hz (dB)

• 患耳的纯音测听，三音平均值为125、250和500 Hz (dB)

• 患耳言语测听、辨别(%)

• AAO-HNS功能等级量表(1-6)

• 主观听力(0-10任意量表)

• 主观耳胀度/耳压强度(0-10任意刻度)

• 头晕/不稳的主观强度(0-10任意量表)

• 耳鸣的主观强度(0-10任意量表)

• 需要“逃避药物”

• 因治疗失败而退出研究的受试者人数

• 对治疗满意的受试者人数

• 严重不良事件(按ICH-GCP定义)

选择这些结果是为了评估治疗对听力、功能水平和主观症状的任何可能影响。

研究对象每周将在标准化表格上记录眩晕发作次数、逃避药物的需求和主观症状水平。入组时和3个月后将进行听力测试。1、2、3个月后进行鼓室测量。AAO-HNS功能水平量表将在纳入时和3个月后进行评估。Menière的疾病分期(I-IV)将在纳入时决定。近6个月最差听图四音平均:< 26 dB = 1期，26 - 40 dB = 2期，41-70 dB = 3期，> 70 dB = 4期。听力测试设备由每个研究中心维护和校准。

主要结果(24个月的延长研究)

将比较两个研究组治疗失败的时间，并用Kaplan-Meier图表示。

参与者的时间表

治疗开始后，将对参与者进行3个月的随访(表1)：

• 一个月±4天

• 两个月±4天

• 三个月±4天

然后询问参与者是否愿意参加随访研究，该研究包括每3至6个月随访一次，最长24个月。

样本大小

该研究的主要结果将是插入通气管后3个月内的发作次数。因为这是计数数据(即发病率)，所以泊松分布是预期的，泊松回归模型最有可能给出最适合分析主要结果的模型。

为使用的统计包STATA开发的仿真软件“Powersim”用于功率计算。

鉴于缺乏关于插入通气管的预期效果的已发表数据，我们选择假设干预组减少50%，我们认为这是现实的，也是必要的。降低50%的发病率比(IRR)为0.5,ln(IRR)为−0.69315。

假设α值为0.05，预期效应大小为0.5 (ln(0.5) =−0.69315)，并且要获得0.8的幂，预计总共需要94名参与者或每组47名参与者。为了调整退出因素，10%的安全边际意味着总共有104名参与者。

招聘

我们一直与DØNHOF(丹麦耳鼻喉专家组织)保持联系，DØNHOF也很乐意通过电子邮件传达我们的联系，并在他们的网页(http://www.doenho.dk)．此外，我们将在DSOHH(丹麦耳、鼻、喉、头颈外科组织)和DSFV(丹麦前庭学组织)等相关会议上介绍该项目。在这一点上，我们已经获得了健康研究伦理委员会的允许进行试验。因此，我们即将开始与耳鼻喉科专家联系。因此，我们还不知道确切的位置和负责的耳鼻喉科专家。一旦确定哪些诊所将参与这项研究，将通过健康研究伦理委员会的附加议定书宣布。

参加者将与丹麦和瑞典的私人耳鼻喉科执业专家合作注册。耳鼻喉科专家将获得一份纳入标准方案，以纳入相关参与者。估计需要104名参与者与估计40名耳鼻喉科专家合作。我们期望每家耳鼻喉科诊所平均每年招收2.5名参与者。

分配

序列生成

一旦获得知情同意，参与者将被随机分配到假手术组或试验组，分配比例为1:1，不按照计算机生成的随机化时间表进行场地分层。一个独立的统计人员将生成分配序列。

隐藏机制

参与者将使用基于网络的随机化服务REDCap进行随机化。分配的隐蔽性将得到保证，因为在患者被纳入试验之前，该服务不会发布随机化代码，这是在RedCap系统中完成所有基线测量后进行的。

实现

统计人员将生成分配序列。耳鼻喉科专家将进行筛选并获得知情同意。耳鼻喉科专家将获得项目护士的直接电话号码，该护士将对参与者进行注册和随机分组。

基础垫层

屏蔽

参与者、护理提供者、数据收集者、结果评估者、研究人员和数据分析师对治疗分配不知情。然而，实施插入通气管或假治疗的耳鼻喉科专家将不可避免地意识到治疗分配。

在最后一次访问结束时，参与者将被问及他们认为得到了什么治疗。这将有助于评估盲法的充分性。

紧急截断符号

在不知道治疗分配情况的情况下，治疗医生无法对参与者进行充分治疗的紧急情况下，参与者的治疗分配可能是公开的。调查人员将被通知，调查人员将联系数据管理团队进行揭盲。开盲的原因会被记录下来。

数据收集方案

在参与者进入研究时进行纯音听力测量、言语听力测量和AAO-HNS(美国耳鼻喉头颈外科学会听力与平衡委员会)功能水平评估，并在治疗3个月后重复进行。纳入后，参与者将填写一份关于症状的每周问卷。

听力测试

听力测试包括纯音听力测试:平均为500、1000、2000和3000 Hz，平均为125、250和500 Hz (dB)，语音听力测试:单音节语音平衡单词表，语音辨别(%)和鼓室测量(表明活动管道的功能和通畅)。入组时和入组3个月后进行听力测试。1、2、3个月后将进行鼓室测量，客观评估输卵管通畅情况。

功能等级量表

AAO-HNS功能等级量表(见附加文件)1附录5.1)由Menière的疾病如何影响参与者生活的书面描述组成，从完全没有影响(一级)到残疾和无法工作(一级)。参与者选择最合适的描述。表格将在纳入时填写，并在3、6、12、18和24个月后填写。

症状的自我评估

研究对象每周填写一次症状自我评估表(见附加文件)1:附录5.2)。表格包括超过20分钟的眩晕发作次数和持续时间、眩晕逃避药物的需要和类型及剂量、主观头晕/不稳强度(VAS量表)、主观听力损失强度(VAS量表)、主观耳塞/压耳强度(VAS量表)、主观耳鸣强度(VAS量表)。

除了功能水平评估和填写症状自我评估表格外，所有程序都是在丹麦和瑞典的每个耳鼻喉科诊所每天进行的临床常规程序。

保留

我们将尝试通过在前3个月每月跟踪参与者一次来提高参与者的留存率，然后每3个月跟踪一次，直到试验结束。我们会在数据收集前向参与者发送电子邮件，提醒他们即将进行的数据收集。如果参与者停止试验或撤回同意，并且在前3个月结束前退出，那么患者将被要求填写功能水平量表。如果在前3个月之后退出，我们将询问参与者是否可以继续记录与试验相关的数据。

数据管理

CRF数据将录入数据管理系统REDCap。REDCap根据丹麦数据保护局(即存储在私人服务器上)持有标准。在crf和数据库中，参与者身份识别将被代码取代，参与者身份识别列表将被安全保存，由当地调查人员与crf分开。

统计数据

根据意向治疗原则，对干预组和对照组的所有结果进行比较。也就是说，所有参与者都将在随机分组中进行分析，无论他们是否坚持分配的干预措施。

一般来说，计数数据将使用泊松回归分析，连续数据与混合线性建模，二元数据与逻辑回归分析。对于语音测听，我们计划将数据分为降低≥8%和不降低的两类，以便能够应用逻辑回归。对于AAO-HNS功能水平量表，出于同样的目的，我们计划将结果分为≥2或≥2的变化。

结果

额外的分析

我们计划对自发挤压第一根通气管后插入新通气管的患者进行亚组分析。

分析人口和缺失数据

我们计划使用意向治疗集来测试优越性，将所有患者视为随机，而不管他们是否接受随机治疗。我们建议只有在使用意向治疗分析集显示手术治疗优于假治疗时，才宣布手术治疗优于假治疗。进一步的分析可以使用每协议分析来完成。

数据监测:正式委员会

该研究在丹麦数据保护机构在西兰地区的当地分支机构注册[18]，编号为“REG-035-2021”。丹麦数据保护机构在当地的分支机构独立于赞助调查机构，不存在相互竞争的利益。

数据监测:中期分析

当50%的患者被随机化并完成3个月的随访时，对主要终点进行中期分析。中期分析由独立统计学家进行，治疗分配采用盲法。

危害

不良事件

不良事件是受试者报告的任何不良医疗事件，研究者尚未判断不良事件与所调查设备之间的关系。不良器械效应是指对医疗器械产生的任何不良和意外的反应。这包括由于设备使用或开发说明中的不足或不充分而导致的任何事件。此定义还包括由错误导致的任何事件。严重不良事件是导致以下情况的不良事件:

• 死亡

• 实验对象的健康状况严重恶化导致

  • 威胁生命的疾病或伤害

  • 身体结构或功能的永久性损伤

  • 为防止身体结构或身体功能受到永久性损害而进行的医学或外科干预

  • 需要住院或延长现有住院时间

• 胎儿窘迫，胎儿死亡或先天性畸形，或出生缺陷

严重不良器械效应是导致严重不良事件所具有的任何后果的不良器械效应，或者如果没有采取适当的行动或干预，或者如果情况不太合适，可能会导致这些后果中的任何后果。

可预见的不良装置影响主要是化脓性中耳炎和管挤压后持续穿孔。在主要研究中，应从插入试管之日起至第12周，以及在随访研究中至终点后3个月(提前终止或24个月)，评估不良事件和不良装置效应。

将报告下列活动:

• 化脓性中耳炎

• 管挤压3个月后持续穿孔>

以下事件将不予报道:

• 参与研究前计划的手术住院

审计

应要求，丹麦数据保护局和地方卫生研究伦理委员会等主管当局可查阅数据进行审计。

试验指导小组将每两个月举行一次会议，审查试验行为。项目管理小组也采用相同的过程。这一过程将不会独立于调查人员。

研究伦理批准

我们已获得西兰地区当地健康研究伦理委员会的批准，ID为:SJ-909。

道德声明

我们相信这次试验的潜在副作用是微乎其微的。假手术总是会引起道德方面的考虑。然而，插入通气管是一个快速的过程，在局部麻醉中进行，可以在几分钟内完成。最常见的并发症是感染或鼓膜持续穿孔。健康的耳膜不太可能发生这种情况，可以通过滴耳液或鼓膜成形术来修复。更重要的是，用通气管治疗数千名患者却没有任何有益效果，这是更大的伦理问题。

必须提供科学证据来证明通气管对Menière的疾病患者是否有效。阴性结果可能使患者避免无效的治疗。这一积极的发现将有助于Menière氏病的患者更好地控制疾病，特别是在使用通气管插入治疗Menière氏病的国家。此外，阳性的发现可能使患者免于消融治疗或侵入性手术，如内淋巴囊手术。

协议的修正案

如有重大协议修改，我们将及时通知有关方面。

同意

信息将由耳鼻喉科专家提供给参与者，而不是主要研究者。由于是由耳鼻喉科专家提供信息，因此耳鼻喉科专家与首席研究员之间将填写一份书面合同。该合同将包含以下内容:提供信息并获得知情同意的耳鼻喉科专家的姓名，以及耳鼻喉科专家的签字，以确认已经提供了书面和口头信息。

在确保符合纳入和排除标准后，将讨论知情同意。根据丹麦卫生研究伦理委员会(Videnskabsetisk Komite, Danmark)的建议，将以书面和口头形式告知潜在参与者有关调查目的的信息。参与者将从健康研究伦理委员会收到一份关于“他们作为生物医学研究项目中的试验者的权利”的传单。

当参与者第一次被介绍参加试验时，他或她将被负责的耳鼻喉科专家告知并获得书面信息。耳鼻喉科专家将提供一个安静、不受干扰和安全的地方来提供信息。此外，将为参与者提供一个信息会议，参与者可携带一名评估人员。信息传单本身包含有关试验及其利弊的详细信息，并且需要便于参与者阅读。此外，参加者将会获得有关计划的网页连结(http://www.meniere.dk)，并将所有必要的资料以书面形式直接电邮至调查员CGL。参与者将被告知这是他们参与研究的请求。

参与者将被告知他们有权拒绝提供有关重大健康状况的信息。提供信息的医生有责任确保信息被参与者理解。之后，参与者有24小时的时间决定是否参加。

在随机化当天，将收集参与者的知情同意书。参与者将被告知，他或她在任何时候都有权退出试验，而不影响当前或未来的治疗和控制。

当试验结果出来时，赞助研究者将通知患者结果。参与者的信息受《一般数据保护条例》和《数据保护法》保护。

患者补偿协会

根据丹麦国家伦理委员会网站上提供的信息，本研究的参与者将由丹麦患者补偿协会负责。19］．

保密

该试验将根据丹麦数据保护局的规定进行。只有与试验和中央随机化中心有关的人员才能访问数据。研究人员可以要求匿名的参与者数据。

利益申报

一个也没有。

数据访问

在丹麦数据档案的试验结束后，该数据集将以非个性化格式提供。只有研究者、发起人和统计学家才能访问最终的试验数据集。

传播策略

Menière疾病的丹麦患者协会将被告知试验以及最终结果。我们计划在丹麦Menière疾病患者协会的会议上展示我们的最终结果。试验结果将以丹麦文和英文出版。

研究结果将发表在同行评议的期刊上clinicaltrials.gov并在相关会议上发表演讲。阳性、阴性和非结论性结果都将发表。

所有作者身份将根据国际医学期刊编辑委员会的作者身份准则确定[20.］．第一作者是协调调查员Casper Grønlund Larsen，最后一作者是负责调查员Bjarki Ditlev Djurhuus。

赞助商联系信息

发起人-研究员:Casper Grønlund Larsen，医学博士，博士生，新西兰大学医院耳鼻咽喉和颌面外科。

地址:Lykkebækvej 1,4600 Køge。

电子邮件:caslar@regionsjaelland.dk．

赞助及资助者

该资金来源在本研究的设计中没有任何作用，在其执行、分析、数据解释或提交结果的决定中也不会有任何作用。

研究者的角色是计划相关的研究设计，编写方案，并协调试验过程。

组成、角色和职责

协调中心(西兰大学医院)将负责整个研究过程中数据的访问和安全。

发起者-研究者将准备方案和修订，创建RedCap系统，收集相关许可，联系研究中的相关合作者，并与每个中心的当地研究者协调纳入和随访。

在每个参与中心，将确定一名当地调查员，负责研究患者的识别、招募和随访，并遵守研究方案。

下面提到的金额将直接转到克格西兰大学地区医院下的一个内部银行账户。这笔费用包括工资、IT设备、通风管道以及统计项目的费用。本试验的作者与下文提到的捐赠者没有经济关系。

作者及隶属关系

1. 丹麦克格西兰大学医院耳鼻咽喉颌面外科

   Casper Grønlund Larsen, Preben homo øe & Bjarki Ditlev Djurhuus

2. 瑞典隆德市Skåne大学医院耳鼻咽喉头颈外科

   米凯尔Karlberg

3. 耳鼻喉私人诊所，罗内德，丹麦

   弗兰克Guldfred

4. 丹麦奥胡斯大学临床医学系

   路易丝Devantier

5. 丹麦克格西兰大学医院麻醉科

   马赛厄斯Maagaard

贡献

作者们阅读并批准了最终的手稿。

相应的作者

对应到Casper Grønlund Larsen．

相互竞争的利益

作者宣称他们之间没有利益冲突。

出版商的注意

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