内皮素拮抗剂治疗非动脉性前缺血性视神经病变:内皮素拮抗剂(ENDOTHEL在拮抗剂受体中我schemicO所NEuropathy) -多中心随机对照试验方案

背景

非动脉性前缺血性视神经病变(NAAION)是50岁以上人群失明的主要原因，目前尚无有效的治疗方法。口服双内皮素受体拮抗剂波生坦可增加健康人和青光眼患者视网膜视神经头部血流量。本试验的目的是评估急性期波生坦在改善NAAION患者预后方面的疗效。

方法

内皮素拮抗剂受体(内皮素拮抗剂受体在缺血性视神经病变)是一项III期、介入、前瞻性、多中心、安慰剂对照、随机双盲临床试验。主要结果是3个月时视野平均偏差(MD)的变化(Humphrey 30-2 SITA标准方案)。次要预后包括长达24个月的MD和视力改变，通过光学相干断层扫描测量受累眼乳头周视网膜神经纤维和黄斑神经节细胞层厚度的变化，2年NAAION双侧化率，以及生活质量。年龄超过50岁，近期发病(少于21天)的典型NAAION患者被随机分配给125 mg口服波生坦或安慰剂，每天两次，持续8周。除治疗阶段的随访外，患者还在2、3、6、12和24个月进行随访。2015年8月，法国大学医院5个眼科部门和2个专业眼科中心开始纳入患者。该试验计划纳入86例患者。到目前为止，我们纳入了72例患者，49例完成了完整的随访过程。

讨论

内皮素受体拮抗剂是改善NAAION患者解剖和功能预后的潜在方法。这项多中心双盲随机对照试验是评估(1)波生坦对NAAION患者3个月视神经结构和功能的影响，(2)波生坦对24个月双侧化率的影响，以及(3)该人群对波生坦的耐受性。

试验注册

ClinicalTrials.govNCT02377271．2015年3月3日注册。

注:本协议中花括号内的数字为SPIRIT检查项编号。项目的顺序已被修改，以对相似的项目进行分组(请参阅//www.rentenangebot.com/submission-guidelines/preparing-your-manuscript#preparing+main+manuscript+text．

背景和理论基础

非动脉性前缺血性视神经病变(NAAION)是50岁后最常见的急性视神经病变，全世界每年的发病率为10 / 10万人，法国估计为6000例/年[1］．该疾病的病理生理学尚不清楚，可能与短的睫状体后动脉急性低灌注导致乳头微循环损伤有关。这种情况与各种易感的全身因素有关[2]例如在75-80%的个案中出现阻塞性睡眠呼吸暂停综合症[3.，4，5，6]，高血压占38-60% [7，8，9，10]，糖尿病占12-23% [7，8]， 36-48%的人血脂异常[10，11]和解剖性眼因素(小乳头挖掘[12，13，14，15])。

由于中央视力和视野(VF)的不可逆性丧失，NAAION的预后通常是不利的。虽然一些研究报告了轻微的自发改善(22%)[16]，其他人报告视力(VA)或VF没有改善或恶化[9，17］．在最初表现为最小或轻微的VF缺损的眼睛中，26%的病例在第一次就诊后3个月观察到恶化，27%的病例在第2年就诊后恶化[16］．

为减少视神经损伤，在急性期开发新的治疗策略至关重要。虽然已经尝试了皮质类固醇和左旋多巴，但这些治疗方法还没有完全得到验证[18，19，20.，21，22，23］．已经提出了其他治疗策略，但其疗效尚未得到证实。其中包括视神经头小(ONH)和玻璃体后部部分脱离患者的后路玻璃体切除术[24]、桡骨神经切开术[25]、玻璃体内注射曲安奈德[26，27]、经角膜电刺激[28]，注入溴莫尼定[29]和低密度脂蛋白单采[30.］．目前尚无有效治疗缺血性视神经病变的方法。表格1综述了近年来NAAION处理的主要研究。

单侧受累后，9.5-24%的病例可在5年内发生双侧化[45，46，47]，导致严重的视力障碍。我们最近发现，严重阻塞性睡眠呼吸暂停综合征(OSAS)患者不坚持持续气道正压治疗会增加对侧NAAION的风险5.5 [47］．

在治疗NAAION的新策略中，使用全体性内皮素受体拮抗剂治疗最近成为一种有前途的新策略，原因如下:

• 75-80%的NAAION病例与OSAS相关[47，48，49］．OSAS患者的内皮素系统被激活，而内皮素1 (ET-1)与间歇性缺氧有关，间歇性缺氧是OSAS的一个主要特征[50，51］．它也参与心血管疾病的生理病理(高血压、心肌梗死和/或血管重塑，这些都是OSAS的常见共病)。

• 内皮素1与视神经血管损伤有关。在动物模型中，ET-1直接作用于视神经或眼睛，可诱发缺血性视神经病变。NAAION患者血浆ET-1水平也有升高[52］．

• 在眼部水平，波生坦，一种双ET-1受体拮抗剂，可增加健康人和青光眼患者视网膜和视神经的血流量[53］．

• 波生坦是一种已被认证的药物，用于肺动脉高压和与系统性硬皮病相关的指部溃疡，并具有良好的耐受性。虽然约10%的患者出现肝酶异常高水平，其中3%的患者停止治疗，但任何肝毒性都很容易检测到[54］．

目标{7}

的主要目标本试验的目的是比较口服波生坦治疗8周后与安慰剂治疗后的结果，并通过3个月时自动视野参数的变化进行评估。选择3个月的时间框架来评估功能和解剖演变(视盘肿胀的解决)[55］．

的二级目标比较纳入后3、6、12和24个月时乳头状视网膜神经纤维厚度(RNFL)， 6、12和24个月时的视觉功能，即视力(VA)和视野(VF)， 3和12个月时的生活质量，3个月时炎症标志物和血浆前内皮素水平，以及24个月时NAAION的双边化程度，这两组患者(波生坦和安慰剂)。

试设计{8}

这是一项三期、介入、前瞻性、多中心对照随机双盲试验。试验设计如图所示。1．

学习设置{9}

这是一项多中心研究，包括在6所法国大学(或大学附属)眼科中心招募的患者，这些中心在神经眼科方面具有公认的专业知识(格勒诺布尔-阿尔卑斯、波尔多、圣埃蒂安、昂热和巴黎)。在巴黎，有两个学院附属中心(Quinze-Vingts国立医院眼科中心和Adolphe de Rothschild基金会医院)参与了这项研究，这些中心在神经眼科疾病方面有大量人员和专业知识。

资格标准{10}

NAAION的诊断标准为近期(≤21天)，快速无痛性VF丧失，伴有视盘弥漫性或扇形肿胀[56］．试验纳入和不纳入标准见表2．在每个参与中心，可能的鉴别诊断都由具有神经眼科专业知识的医生仔细评估。

谁会接受知情同意?{26}

在向患者提供清晰详细的信息后，在进行任何试验程序之前，由试验调查员在证人在场的情况下，获得符合条件的患者的书面知情同意。参与是自愿的，参与者可以随时退出，参与试验不影响患者的日常护理。

关于收集和使用参与者数据和生物标本的额外同意条款

在知情同意书中包含了对血清库的许可。患者被告知，他们的匿名数据在未来可能成为临床研究的主题，他们可以通过通知研究人员来反对这一做法。

选择比较国的解释

选择安慰剂作为比较剂是基于缺乏任何有效和可用的治疗NAAION的药物。

干预描述{11a}

治疗开始后，根据患者被分配到的组进行随机分组:组1:口服125 mg波生坦，每天两次(BD)(总剂量，250 mg/天);第2组:口服安慰剂，BD，治疗8周。

协调药房制备了从pharmaccience Inc.获得的临床试验药品(IMP)。蒙特利尔,魁北克。pms-BOSENTAN 125 mg和62.5 mg片剂通过1号不透明胶囊进行过包。Pms-BOSENTAN 125 mg安慰剂和Pms-BOSENTAN 62.5 mg安慰剂是相同尺寸1号和颜色不透明胶囊的空胶囊。协调药房还执行了IMP和匹配安慰剂的包装和标签。因此，imp和安慰剂是无法区分的。

停止或修改已分配干预措施的标准{11b}

不计划根据年龄调整剂量，符合产品特性总结(SmPC)。如果肝转氨酶有任何增加，可预见减少剂量(表2)3.)．只有当转氨酶水平恢复到基线值时，才能恢复正常波生坦剂量。恢复波生坦后3天必须检查转氨酶水平，然后每2周检查一次。类似地，在收缩压持续下降的情况下，计划减少波生坦的剂量(或中断其使用)3.)．

参与者可应患者要求和/或由于严重不良事件而退出。此外，如果肝酶超过正常上限的5倍，患者可以停止参与研究。停止治疗后，患者每2周进行一次会诊，直至异常肝酶水平消失。已退出或已退出试验的受试者不予替换。因此，纳入的受试者数量将超过样本量计算所需的数量。

发起者可以在任何时候因以下原因停止研究:研究人员无法按照计划的时间表纳入患者，缺乏签署的知情同意，严重违反方案或数据不完整或错误。

如果研究者认为不良事件严重并可能损害其患者的健康，研究者可以在获得主办方同意的情况下停止其参与研究。

提高干预依从性的策略{11c}

在筛查和纳入访视时向患者解释了良好坚持研究治疗的重要性。没有采取其他直接措施来提高依从性。

试验期间允许或禁止的相关伴随护理

在整个试验过程中，应尽可能避免引入或修改现有的伴随治疗。

对于有复杂颈动脉粥样硬化或冠状动脉粥样硬化史、卒中、下肢动脉病变或腹主动脉动脉瘤史的患者，如果需要二级预防心血管疾病，则可耐受阿司匹林75 ~ 300mg /d的处方。在一级预防方面，建议在停止波生坦或安慰剂治疗后的第3个月开始服用阿司匹林。如有必要，可在随访3个月后开始持续气道正压(CPAP)治疗。

辛伐他汀治疗需要根据患者的脂质(胆固醇水平)调整剂量，因为波生坦可以降低辛伐他汀的血浆浓度。禁止的治疗或需要密切监测的治疗，以及相关的风险，在表中总结4．

审判后护理的规定{30}

随访结束后，患者接受与病情发展相适应的正常护理。如果由于参与试验而造成任何损害，赔偿将包括在主办单位投保的保险中。

结果{12}

的主要终点(a)为纳入后3个月VF的平均偏差(dB)。这一终点被认为足以评估此时视盘肿胀消失后的功能和解剖恢复[57］．

的二次端点(b)入组后3、6、12和24个月用SD-OCT测量视网膜乳头周神经纤维厚度(RNFL)和黄斑神经节细胞层厚度;(c) 6、12和24个月时的视觉功能(使用ETDRS量表的VA和VF):(d) 24个月时NAAION的双边化程度;及(e)使用视觉功能问卷(VFQ-25)评估的生活质量参数[58]在3个月和12个月时。

参与者时间线{13}

图中总结了参与者纳入、评估和访问的时间表。2．患者会诊以评估耐受性(包括血液测试)、依从性和治疗效果(分别为2周、1个月、2个月和3个月)。

随机分组后，在眼科进行第一次治疗。4小时后检查血压(BP)，根据Weber等研究中的药理学数据，与波生坦的血浆峰值相对应。[59］．

病人监控/随访包括磋商星期2,1,2,3,6日12和24个月的调查眼科医生在几个考试进行:一个眼科检查(VA、VF SD-OCT和眼底检查),临床检查搜索应用波生坦的副作用,office-measurement BP和血液检查包括血像和测量肝酶(直到,包括2月访问)。在治疗的第1周和第4周以及治疗的最后一周(第8周)进行血压自测。

主要终点设定为3个月，以便在开始OSAS治疗前评估波生坦的疗效，这是视觉功能通常稳定、乳头状水肿消失、直至乳头状萎缩的公认时期。Contreras等人[60]显示，急性期后1.5个月，患眼RNFL厚度与未患眼相似，表明视盘肿胀部分缓解。第一期过后，视神经头开始萎缩，在3个月的随访中，与对侧正常眼相比，RNFL变薄了39% [60］．此后视网膜神经纤维层的损失趋于稳定，在12个月的随访中仅增加了6%的变薄。在另一项研究中，Hayreh等人[57]估计乳头状水肿缓解的中位时间为7.9周(IQR, 5.8-11.4周)。

在本试验中，3个月时，重复纳入时进行的临床检查和实验室分析(包括内皮功能的研究)、眼科检查(VA、VF、SD-OCT和眼底检查)和血液检查(含血清库)。3个月后计划进行多导睡眠描记术。

6个月和12个月的随访以及24个月的方案结束随访包括眼科检查(VA, VF, SD-OCT和眼底检查)。生活质素问卷(VFQ-25) [58]在3个月及12个月访视时完成。

样本容量{14}

样本量计算基于一项已发表研究的VF数据(主要结果)[61]，以及来自格勒诺布尔-阿尔卑斯大学医院患者队列的回顾性分析(个人数据)。贝鲁西等人。[61]显示，VF缺陷在诊断时介于−11.7±2.7到10.3±3 dB (n弥漫性缺陷范围为−15.5±7.4 ~−16.4±7.9 dB (n= 7)和中心缺陷在同一时间跨度内变化从−5.3±0.7到4.8±1.7 dB (n= 4)。在我们的回顾性队列中，一致地，下海拔VF缺损的进展(n= 14)显示3 - 6个月间平均偏差(MD)恶化11%(从最初的- 15.2±9到- 15.8±7.8 dB)，而上海拔缺陷的MD恶化21% (n= 8，从最初的−14.9±4.2 dB到−17.08±5.7 dB)。

我们假设纳入时的平均偏差为- 15±9 dB，并且治疗将使缺陷改善40%，即从- 15 dB进展到- 9 dB，而在安慰剂组中预计没有变化。因此，每组36例患者的样本量将提供90%的能力来检测这种差异，使用一般线性模型，公共标准偏差为9,alpha风险为0.05,anr协变量(基线时的VF)为0.3的平方。考虑到失去随访的患者和/或过早停止方案的患者(包括与波生坦副作用相关的中断，占样本的20%，n= 14)，共需要纳入86例患者(n=每组43)。

该样本量应提供>90%的能力来检测视网膜神经纤维变薄的显著差异，假设治疗后RNFL厚度减少较小(安慰剂组患者减少43%，而波生坦组患者减少25%)，使用ANCOVA。

招聘{15}

所有符合条件的参与眼科的患者都被建议参加本试验。招募期于2015年8月开始，目前仍在进行中，预计将于2022年12月结束。估计招募率为每月1或2名患者。2016年，由于波生坦的供应问题，该研究停止了9个月，2020年和2021年，由于新冠肺炎，招募速度缓慢。2022年8月，86名患者中有72人被招募。

序列生成{16a}

采用计算机生成随机数的集中随机化，按研究中心分层，将符合纳入标准的患者随机分配到波生坦组或安慰剂组。MEDSHARING IWRS(交互式Web响应系统)服务器用于随机化。

隐藏机制{16b}

使用MEDSHARING IWRS(交互式Web响应系统)安全服务器进行随机操作。

实现c {16}

研究调查员招募参与者，并在纳入访问期间使用个人ID和密码访问网站，并因此被告知分配给参与者的干预措施。

谁将被蒙蔽双眼

研究人员、患者和医院药房对分配的治疗方案一无所知。只有协调药房对发送到参与中心的治疗批次不透明。波生坦片和安慰剂片在视觉上无法区分。

如有需要，可进行开盲操作。

如果发生需要医疗干预的严重不良事件，则计划在向临床试验警戒股申报的同时进行开盲。研究人员可以直接从IWRS网站上获得盲法，但建议研究中心在进行盲法之前联系发起者和协调研究人员。开盲的原因必须在源文件和病例报告表(eCRF)中明确提及。

评估和收集成果的计划

来自会诊和临床检查的所有数据(构成源数据)都输入并存储在电子CRF中。统计分析只会在验证数据输入和数据的一致性后进行。

以下眼科检查在研究期间进行:

• VA采用ETDRS(早期治疗糖尿病视网膜病变研究)量表进行评估。±5个ETDRS字母的波动被认为不显著;

• 每只眼睛用戈德曼眼压计测量三次平均眼压值;

• 使用双眼测厚仪测量角膜中央厚度(仅在初次筛查时);

• 双眼眼轴长采用非接触式生物测量法测量(仅在筛查时);

• 瞳孔扩张后每只眼(45度)进行眼底检查和眼底彩色视网膜成像。

眼镜描述包括以下内容:视盘肿胀的乳头状水肿地形、后极视网膜水肿、垂直杯盘比和视盘大小(对于未受影响的眼睛，测量时考虑使用的检查晶状体类型)以及任何后玻璃体脱离的状态。在筛查来访时，拍摄9个象限的眼底图像，然后在一张以视神经为中心的照片和一张以黄斑为中心的照片之后。

包括视野(VF)采用自动视野测量法(Humphrey 30-2 SITA标准程序)对双眼进行评估(首先是健康眼，然后是患眼)，每隔24小时重复一次。如果自动视野测量不可行，则进行戈德曼视野测量。VF根据缺陷的类型(11种可能的类型[62]):弥漫性，上或下半野，上或下拱廊，鼻上，鼻下，颞上，颞下象限，中央盲点或同心缺陷。

定量分析是基于平均偏差分贝(dB)。考虑到学习和长期波动，两次考试之间的最小显著变化为2 dB。如果固定缺失、假阴性或假阳性的比率小于33%，则VF评估被认为是可靠的。

考虑到其在所有临床站点的可用性，我们选择使用Cirrus OCT 5000 (Carl Zeiss Meditec, Dublin, CA, USA)用于光学相干层析成像(SD-OCT)的采集方案和RNFL厚度分析，视盘立方体200×200，神经节细胞复合体(GCC)的研究和黄斑立方体200×200方案，所有这些都是健康的对侧眼首先检查。如果获得三幅高质量的图像(信号功率>6)，则验证了测量结果。

RNFL平均厚度的单个值，无论是总厚度还是按象限(颞部、鼻腔、上部、下部)测量，以微米为单位，将用于统计比较。对侧眼视盘大小(直径)和垂直杯盘比的OCT测量结果将进行比较。除了RNFL厚度数据外，黄斑数据也被用于检测细微的黄斑病变或视网膜下液的存在。这也使得测量黄斑中心厚度(CMT)和黄斑神经节细胞-内丛层(GCC)厚度成为可能。

荧光素和吲哚青绿血管造影以确认视盘肿胀，并检测脉络膜缺血，以鉴别动脉性前缺血性视神经病变与NAAION。如果病人对荧光素过敏，血管造影只能使用吲哚青绿染料。

动态血压监测(ABPM)使用在就诊1期间08.30之间安装的动态血压监测仪进行我和10.30我然后在第二天，至少在安装后24小时内拆卸并读取。所使用的设备是SPACELABS 90207(由英国心脏协会和医疗仪器先进协会认证)。白天每15分钟测量一次血压，晚上每20分钟测量一次血压。

每次记录均根据以下质量标准进行验证:袖带尺寸与臂围相适应(根据美国心脏协会的建议)，设备校准(设备记录的第一次测量值与同时进行的SBP和DBP血压测量值之间的差异不超过5 mmHg)，记录持续时间>24小时，包括至少70%可用测量值，每个时间段(夜间和白天)至少两次可用测量值。收缩压> 260 mmHg或< 70 mmHg，舒张压> 150 mmHg或< 40 mmHg自动消除。如果测量不充分，我们建议改装设备。患者被要求填写一份记录所涉及的24小时内的活动表。

收集以下参数:收缩压(SBP)，舒张压(DBP)，平均血压(MBP)和心率(HR)，在白天(7.00我到10.00点)和夜间(10点点到7.00我)，包括收缩压、舒张压、中压和心率的夜间下降。

为自我测量血压一台血压监测仪(欧姆龙MIT Elite Plus M10-IT电子产品，欧姆龙医疗保健有限公司。日本京都)在整个治疗期间(2个月)向所有患者提供。患者需要每天进行两个系列的阅读:早上早餐前(和治疗前)和睡前。他们应该在第1周、第4周和第8周连续3天，每次阅读1分钟。

临床血压测量在3个月访视期间的每次访视中测量血压，在休息10分钟后测量办公室坐姿血压(三次测量间隔1分钟的平均值)。在第二次测量血压时测量静息心率。

为实验室分析，在第1 ~ 4次随访时取8ml空腹血样，测定ASAT (IU/L)、ALAT (IU/L)、肌酐(μmol/L)和全血计数。在就诊1时取另外两个样本(测量HAb1c和同型半胱氨酸水平)。

在纳入期和治疗后第3个月(治疗后第5个月)的随访中采集额外的7ml血液样本。血清和血浆等分匿名保存于−80°C，以供后续补充分析(血清库)。基因分析将无法实现。

计划促进参与者保留和完成随访{18b}

在筛查访问中向所有潜在参与者解释了参加所有随访随访直到试验结束的重要性，以确保只有那些能够承诺遵守整个方案的参与者被包括在内。还解释了坚持治疗的重要性。预约由当地临床研究助理(CRA)和调查员组织，他们负责组织和与患者沟通。

数据管理{19}.

在所有ecrf上实现了数据监控和数据管理。由经验丰富的眼科医生检查视野和SD-OCT评估数据。

保密{27}

本试验符合试验发起人(格勒诺布尔-阿尔卑斯大学医院)认可的独立法国数据保护机构(CNIL)的参考方法(MR-001)。在实践中，根据法国法律，当病人被纳入研究时，病人的数据是匿名的。此外，IRB和研究发起人要求匿名化和数据保护。每个中心只有一名调查人员可以访问与身份证号相关联的患者个人身份，这些身份证号保存在安全的服务器中。在e-crf中输入的数据也存储在一个安全的服务器中，需要个人密码才能访问，仅限研究人员和研究临床研究助理使用。eCRF由Medsharing (Fontenay Sous Bois，法国)管理。

计划收集、实验室评估和储存生物标本，用于本试验/未来的遗传或分子分析{33}

在3个月前的所有研究访视中采集血液样本，用于肝酶、炎症标志物和血浆前内皮素水平的生物学实验室分析(图2)。2)．此外，在纳入和M3来访时采集血液样本用于生物银行。对血清和血浆等分进行匿名处理，并保存在- 80°C下，用于后续补充分析(血清库)。没有基因分析的计划。

主要和次要结果的统计方法{20a}

本研究纳入的所有患者的数据将纳入最终分析，遵循改良意向治疗(mITT)原则。如果未获得自动VF评估和/或VF参数值不可靠，则数据可从分析中排除。

将列出对方案出现重大偏差的患者数量，并对每个方案人群进行敏感性分析。主要偏差将由试验数据和安全监测委员会(DSMB)进行审查。

定量变量将以均值和标准差表示。定性变量将以数字和百分比表示。统计分析将使用STATA®软件版本14.2或更高(STATA Corporation 4905 Lakeway Drive College Station, TX 77845 USA)进行。数据正态性将以图形方式评估，并使用Shapiro-Wilk检验进行测试。统计检验将从两方面进行解释p-value < 0.05为显著性。

为主要终点分析，在基线(纳入访视，D1)和3个月访视(M3)之间使用自动视野测量测量的VF的MD(分贝)进展，即delta M3 - D1，将在两组之间使用线性混合效应模型进行比较，并将组作为固定因素。研究中心将作为随机效应包括在模型中，基线的MD将作为协变量包括在模型中。

将建立同类型的第二个模型，根据OSAS的存在和两组之间可能存在差异的其他基线参数进行调整Y变量为RNFL的差值:M3 - D1)。如果定量变量的分布不是正态分布，则对其进行对数变换，以满足应用线性模型的条件。

为次要终点分析，与用于主要终点相同类型的分析将用于VA。两组之间的其他比较将使用学生进行t或者曼-惠特尼测试U检验(取决于数据分布的正态性)定量变量。定性变量将使用卡方检验(或Fisher精确检验，取决于理论患者数量)进行分析。

中期分析{21b}

没有中期分析计划。

附加分析方法(如亚组分析)

在接受或未接受OSAS治疗的患者中，上述参数在3至6个月或12个月之间的进展将使用混合模型进行比较。访问，小组和OSAS治疗之间的相互作用将被调查。模型也将调整中心(随机效果)。

处理协议不遵守的分析方法和处理缺失数据的统计方法{20c}

所有可用的数据将包括在最终的mITT分析中，即使在不遵守协议的情况下。但是，缺失的数据将不会被替换。

提供完整协议、参与方数据和统计代码的计划

在试验结果发表后，该数据集将根据相关作者的合理要求提供给研究界。这将是与赞助商签订合同的对象。

协调中心和审判指导委员会的组成

试验调查人员名单见表5．该试验由格勒诺布尔-阿尔卑斯大学医院协调。试验指导委员会负责方案的批准和任何修改，接受协调中心的报告，监督试验，监测研究进展，撰写和提交文章以供发表。协调CRA负责整体数据管理、血清库管理、与其他参与地点的团队沟通、协助招募和通讯。

数据监测委员会的组成、作用和报告结构

数据和安全监测委员会DSMB)由Cracowski教授(法国格勒诺布尔-阿尔卑斯大学医院药理学部)、Labetoulle教授(法国巴黎Bicêtre医院眼科)和Bron教授(法国第戎第戎大学医院眼科)组成。在发生意外的严重不良事件或不寻常的严重不良事件(就发病频率而言)时，应主办方药物警戒经理的要求，并在试验进行到一半时(2021年3月17日)召开DSMB，以评估与试验相关的任何安全性问题。该委员会可以要求开盲，而研究人员或患者不知道治疗分配。会议将是闭门会议，独立于调查人员。如果认为患者的安全性不足，DSMB还可以向发起人和协调研究者建议停止研究或要求修改方案。

不良事件报告和危害{22}

波生坦已知的不良反应及其发生频率见表6．

申办者使用SmPC评估严重不良事件的预期或意外方面，并确定治疗的任何可能影响。申办方应向欧洲药物警戒数据库(eudravigance)、法国卫生当局(ANSM)、独立伦理委员会和调查人员申报所有未预料到的严重不良反应。

审核试运行的频率和计划{23}

试验可由主要资助者法国卫生部进行审计。

向相关方(如试验参与者、伦理委员会)传达重要议定书修正案的计划{25}

协调CRA和协调首席研究员负责向所有相关方传达有关试验的重要信息，包括任何方案修订。

传播计划{31a}

我们的目标是在同行评议的科学期刊上发表试验结果，并通过国际会议和/或研讨会传播结果。结果将根据CONSORT随机试验的建议进行报告。

尽管NAAION是50岁以上人群失明的主要原因之一，但目前还没有有效的治疗方法。由于内皮素与视神经血管损伤有关，双重内皮素受体拮抗剂波生坦可能是NAAION急性期的有效治疗方法。通过VF和RNFL厚度的评估，本随机试验评估了其对疾病影响的疗效。

在功能层面，VF异常是NAAION患者诊断、量化初始功能丧失和随访的重要临床标准。侧凸缺陷典型为束状。VF检查是评估NAAION不可缺少的，因为VA不一致地减少，特别是在没有黄斑束累及的情况下。VF损伤可以很容易地用平均偏差(MD)和模式标准差(PSD)参数进行量化，这些测量目前用于所有NAAION研究[63，64，65］．

贝鲁西等人。[61]评估了一小组未经治疗的患者6个多月的功能丧失进展。他们观察到劣质缺陷在6个月时稳定(从基线的−11.7±2.7 dB到−10.3±3 dB (n= 5))，而弥漫性缺陷(从−15.5±7.4 dB到−16.4±7.9 dB (n= 7))和中心缺陷(从−5.3±0.7到−4.8±1.7 dB (n= 4))有恶化的趋势。Contreras等人[60]在一项27例患者的前瞻性研究中报道，平均MD恶化2 dB或以上的患者占29.6%，改善2 dB或以上的患者占48.2%，保持稳定的患者占22.2%。

费尔登等人[66]对接受IONDT试验筛查的非随机患者进行了调查，结果显示，与基线相比，在那些存在上弓状缺损、下弓状缺损或中心状缺损的患者中，MD在6个月时的稳定性，在那些存在上弓状缺损的患者中，MD明显恶化，而在那些存在下弓状缺损或旁中心状缺损的患者中，MD略有改善。

鉴于初始损伤的可变性，VF的定性(缺陷类型)和定量评估都是必不可少的。因此，这种评估应尽可能严格地进行，考虑到患者的学习情况以及假阴性和假阳性的可能性。自动VF评估的主要限制是在黄斑严重受累并失去固定的情况下不能评估VF。在IONDT研究中，对照组128只眼睛中有11只(8.6%)，治疗组125只眼睛中有5只(4%)。

在解剖水平上，视盘肿胀在急性期后减少，并在4-8周内消失[57]，被视盘苍白所取代，这是神经组织萎缩的迹象。使用SD-OCT评估RNFL厚度，通过间接测量轴突和视网膜神经节细胞轴突损失，提供了解剖受累的客观分析。研究表明，NAAION诊断后2个月，患眼RNFL厚度与未患眼相似，但在3至4个月时，与健康眼相比，RNFL厚度减少40% [67，68］．Garcia-Basterra等人的研究(NAAION组23只眼vs对照组43只眼)，急性NAAION眼的平均RNFL从第3个月随访至12个月随访结束时(59.50±11.52 μm vs 88.86±10.74 μm)明显较对照组粗(203.63±81.41 μm vs 88.86±10.74 μm)，明显较薄[55］．

OCT测量在不同OCT设备之间是可重复的。SD-OCT (Cirrus HD-OCT, Zeiss)的访内重现性为5.12 μm (95% CI: 3.87 ~ 6.37)，而RNFL平均厚度的访内重现性为4.86 μm (95% CI: 3.65 ~ 6.07) [69］．最初(功能体征开始出现后1-15天)，乳头状水肿表现为RNFL厚度增加。然而，RNFL测量的局限性与媒体不透明、自动分割、掩盖效应和人工制品的存在有关。本协议中使用的Cirrus OCT设备不允许手动修改分割，必须排除低质量的采集。OCT采集也依赖于良好的眼内固定，这在一些患者中很难获得，特别是如果有明显的中央视力受累。

最后，由于难以获得自动VF评估和可靠的视神经OCT图像，中枢受累患者存在分析偏倚的风险。

一项有趣的前瞻性研究将定义基线解剖和功能因素，这些因素可用于预测治疗和未治疗人群3或6个月解剖-功能预后。目前在文献中没有这样的数据。

到目前为止，还没有有效的治疗NAAION急性期的方法。许多作者认为NAAION的发病机制是多因素的，发生在继发于全身紊乱的视神经头短暂性低灌注的背景下。

在NAAION患者中观察到的低杯盘比可能使视盘特别容易受到局部灌注压波动和乳头充血的影响。轴突的缺血性肿胀可导致视乳头狭窄空间的毛细血管受压[70，71］．经试验，皮质类固醇治疗可通过减少水肿和增加视神经的血流量来减少视神经头毛细血管的压迫，从而改善存活但无功能视神经的轴突功能[20.］．视神经鞘减压术［62]被提出用于治疗由于NAAION水肿引起的视神经头压迫引起的腔室综合征，该综合征可导致邻近的睫状体后动脉压迫和缺血扩散。同样的概念也是桡骨神经切开术的合理性[25]，在视神经盘鼻缘开两个切口，手术打开巩膜管，理论上减少视神经头的筋膜室综合征。然而，这些治疗方法已被证明是无效的。

一个神经保护方法也是可能的。溴莫尼定的神经保护作用已在对多种动物和人类视网膜缺血等病理病变的多项实验研究中得到证实[72]、视神经损伤[73，74]和高眼压[74］．溴莫尼定尚未在NAAION的背景下进行测试。视觉的许多方面似乎受到多巴胺水平的影响，特别是VA，色觉和视觉敏感性[75］．因此，左旋多巴(L-dopa)，多巴胺的前体，已被测试为人类NAAION治疗。左旋多巴穿过血脑屏障，它的使用增加了大脑和视网膜中的多巴胺水平。然而，在Johnson等人报道的一项回顾性非随机研究中。18]， 6个月时VF的MD没有显著差异，尽管治疗组VA有更大的改善。Fujikado等人应用了经角膜电刺激，可刺激视网膜神经节细胞和轴突。[283例NAAION患者和5例外伤性视神经病变患者。3例NAAION患者中有2例VA改善至少为0.3 LogMAR。3个月时，3眼(1例NAAION和2例外伤性视神经病变)外周VF明显改善，4眼(1例NAAION和3例外伤性视神经病变)外周VF保持不变，1眼(NAAION)外周VF恶化。最近，一项双盲、随机、假对照研究评估了玻璃体内注射小干扰核糖核酸以暂时阻断caspase 2的产生(目前尚未获得数据)[76］．迄今为止，这些疗法都没有在NAAION患者身上得到验证。

其他方法包括改善视神经的眼部灌注情况通过低密度脂蛋白单采或波生坦治疗低密度脂蛋白apheresis利用体外循环选择性地清除血浆中的纤维蛋白原、低密度脂蛋白、胆固醇、甘油三酯和低脂蛋白。这可在一次手术后将纤维蛋白原和LDL降低约50%，并立即改善出血状况[77］．在为期3个月的前瞻性随机对照试验中[78]， 40例NAAION患者接受肝素诱导的体外纤维蛋白原或LDL沉淀(HELP)治疗、血液稀释或己酮可可碱静脉灌注。虽然在两个HELP组和血液稀释组之间没有发现显着差异，但47%的HELP组获得了2线或更大的改善，10(52.6%)保持稳定，没有恶化。在血液稀释组，7例患者VA升高(33%)，9例(42.8%)保持稳定，5例(23.8%)VA下降。平均计算的VF灵敏度显著改善(P< 0.01)，从6.83±4.52 dB增加到8.27±4.89 dB，而在血液稀释组无明显变化(6.25±4.12 dB到6.12±3.92 dB)。两组平均差异有显著性变化(P< 0.005)。

的内皮素受体拮抗剂波生坦可增加健康人和青光眼患者视神经头的视网膜血流量[53，79］．内皮素也与心血管疾病(高血压、梗死、血管重塑)和OSAS引起的间歇性缺氧密切相关，出现在70-85%的NAAION患者中[3.，4，5，6］．提示波生坦可降低内皮素在NAAION急性期的血管收缩作用，并可能改善视神经灌注状况。

波生坦最显著的副作用是肝功能障碍(通过转氨酶水平升高检测)。这种肝脏受累的生理病理尚不清楚，但可能与波生坦对胆道排泄的影响有关。在最大的安慰剂对照研究中80到目前为止，报告的血浆转氨酶水平异常升高(超过3倍)的发生率在9.7 ~ 14.9%之间，其中3.0%是正常上限的8倍。在一项较长时间的观察性研究中，4.2%的人超过正常上限的8倍[81］．在波生坦的欧洲上市后监测中，4623名treatment-naïve患者中，352名患者出现转氨酶升高，对应的原始发病率为7.6%，年增长率为10.1%。在肺动脉高压领域，波生坦治疗因150例(3.2%)患者转氨酶升高naïve而中断[54］．因此，应在开始治疗前测量转氨酶水平，然后每月测量一次。

在大约5%的接受治疗的患者中观察到血红蛋白水平下降[80］．这可能与肾小球内皮受体阻塞引起的稀释效应有关。

波生坦治疗开始后报告的其他副作用包括头痛(15%)，潮红和意识丧失，可能与其对全身血管系统的作用和相关的血管扩张有关。

在目前的试验中，该药物的肝脏和血液系统副作用很容易在治疗前和治疗期间通过血液检查和血细胞计数进行监测。

总之，内皮素受体拮抗剂是改善NAAION患者解剖和功能预后的潜在方法。这项随机多中心双盲随机对照试验是评估(1)波生坦对NAAION患者视神经结构和功能的影响，(2)波生坦对24个月时双侧化率的影响，以及(3)该人群对波生坦的耐受性。

2015年8月开始招聘，目前正在进行中。2022年5月30日，72例患者被纳入并随机分组。最后一名患者预计将于2022年12月纳入。本手稿报告了8.0版协议(2020年5月30日)。

统计学家、数据管理员、首席研究员和报告试验结果的出版物的作者将有权访问最终的试验数据集。在试验结果发表后，该数据集将根据相关作者的合理要求提供给研究界。这将是与赞助商签订合同的对象。

ANSM:

法国国家卫生机构sécurité médicament et des producits de santé

CRA:

临床研究助理

弗吉尼亚州:

视敏度

VF:

视野

ETDRS:

糖尿病视网膜病变早期治疗研究

人力资源:

心率

LSN:

最后一次见到正常

ABPM:

动态血压测量

MD:

平均偏差

NAAION:

非动脉性前缺血性视神经病变

RNFL:

视网膜神经纤维层

10月:

光学相干层析成像

英国石油公司:

血压

SBP:

收缩压

菲律宾:

舒张压

群:

阻塞性睡眠呼吸暂停综合征

VFQ-25:

视觉功能问卷25

SmPC:

产品特性总结

我们感谢Alison Foote博士(法国格勒诺布尔)对我们的手稿进行批判性阅读和大量编辑。

ARFO(眼科学研究与学习协会)，格勒诺布尔，法国;AgiràDom，梅兰，法国;法国VISIO基金会;以及法国卫生部PHRC(医院临床研究项目)。资助机构在研究设计、数据收集、分析和解释或撰写手稿方面没有任何作用。研究发起人法国格勒诺布尔阿尔卑斯大学医院帮助设计了这项研究，医院工作人员参与了数据的收集和分析。

作者及隶属关系

1. 格勒诺布尔阿尔卑斯山大学医院眼科，38043，格勒诺布尔，法国

   克利斯朵夫气质

2. HP2实验室，法国格勒诺布尔阿尔卑斯大学INSERM U1300

   Christophe Chiquet, Mathieu Roustit和Jean-Louis Pepin

3. 阿道夫·罗斯柴尔德基金会医院眼科，75940，巴黎Cedex 19，法国

   凯瑟琳Vignal

4. Quinze-Vingts国立医院眼科中心眼科和内科，75940，法国巴黎

   凯瑟琳·维格尔和伊曼纽尔·赫伦

5. 朱德昂热眼科，49100，法国昂热

   菲利普Gohier

6. 法国圣埃蒂安眼科，42055，圣埃蒂安

   Gilles Thuret

7. 眼科，Hôpital Pellegrin, CHU de Bordeaux, 33000，波尔多，法国

   玛丽Bénédicte鲁吉尔

8. 格勒诺布尔-阿尔卑斯大学医院药剂科，法国格勒诺布尔38043

   奥黛丽莱曼

9. PTMC临床试验药学系，CHU de Nantes, 44000，法国南特

   Laurent些

10. 法国格勒诺布尔阿尔卑斯大学医院临床药理学部

    Jean-Louis Quesada和Mathieu Roustit

11. 视觉神经科学小组，新加坡眼科研究所(SERI)，新加坡国家眼科研究所(SNEC)，杜克-新加坡国立大学研究生医学院，新加坡，新加坡

    丹Milea

12. Pôle法国格勒诺布尔阿尔卑斯大学医院胸腔和维索

    jean - louis Pepin

财团

贡献

CC为主要研究者;他构思了这项研究，并领导了提案和方案的开发。CV, PH, EH, GT和MBR是包括患者在内的共同研究者，并在不同中心协调研究。LF和AL是药剂师，分别负责药物的制备和管理。J-LQ是试验统计员。MR是试验方法学家。J-LP参与了这项研究的构思，并且是睡眠实验室的主要协调人。所有作者均已阅读并批准最终稿。

相应的作者

对应到克利斯朵夫气质．

伦理批准并同意参与

该试验是根据《赫尔辛基宣言》进行的，适用于涉及人体受试者的研究，并遵循良好临床实践指南。在受试者对试验进行解释后获得书面知情同意。患者知情同意材料可根据要求从通讯作者处获得。该试验在开始前获得了当地机构审查委员会(irb# 6705, Grenoble, France)的批准。

发表同意书

不适用。本文不提供参与者的识别图像或其他个人或临床细节，也不会在试验结果报告中显示。

相互竞争的利益

作者宣称他们之间没有利益冲突。

出版商的注意

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