食管鳞状细胞癌(HI-SIRI)的大剂量调强质子治疗与标准剂量调强放疗:一项随机对照临床试验的研究方案

背景

放化疗是食管癌的标准护理，作为手术前的新辅助治疗，或作为不可切除疾病的最终治疗。调强放射治疗(IMRT)已被认为是标准的放射治疗技术。然而，患者遭受与治疗相关的毒性，大多数死于疾病进展或复发。随着技术的不断进步，质子治疗在理论上优于IMRT，因为它提供了明显的剂量学优势，允许剂量上升到目标，同时更好地保护周围组织，如肺、心脏、肝脏和脊髓。本研究方案的目的是调查使用现代调强质子治疗(IMPT)与标准IMRT治疗食管癌的生存获益。

方法

这是一项两组开放II/III期多机构随机对照试验。符合条件的患者将有组织学证实的胸段食管鳞状细胞癌，没有气管食管/食管支气管瘘或远处转移的证据。根据可切除状态(可切除vs.边缘可切除/不可切除)进行分层后，共有232例患者将按照1:1的分配比例随机接受IMPT或IMRT。在可切除的病例中，对于手术时身体健康的患者，将尝试在同步放化疗后进行手术切除。对于那些最初处于可切除/不可切除边缘的疾病，将进行明确的同步放化疗。II期研究将评估每组40名患者的安全性(毒性和术后并发症)和可行性(招募率和放化疗剂量调整)。该研究将继续进入III期，每组进一步招募76名患者，比较IMPT组和IMRT组之间的无进展生存期。次要终点为总生存期、局部和远处控制、毒性、与健康相关的生活质量和成本效用。本方案详细描述了放疗和化疗。

讨论

这项随机临床试验将证明IMPT在食管癌治疗中的生存和毒性结果的临床益处，这将进一步为胸椎食管鳞状细胞癌的放射治疗方式提供高水平的证据。

试验注册

TCTR20200310006．2020年3月10日注册。

注:本协议中花括号内的数字为SPIRIT检查项编号。项目的顺序已被修改，以对相似的项目进行分组(请参阅http://www.equator-network.org/reporting-guidelines/spirit-2013-statement-defining-standard-protocol-items-for-clinical-trials/）.

背景和理论基础

食管癌是全球第六大死亡原因和第八大常见癌症[1］．食管癌切除术是治愈性治疗的主要手段，但只有30-40%的患者有潜在可切除的疾病，需要新辅助放化疗(CRT)。其余的无法切除，需要明确的CRT，但局部晚期疾病的局部失败率超过50% [2，3.］．为克服复发，两种选择包括食管癌切除术，即所谓的三重治疗[4，5，6]，以及高剂量CRT [7，8，9，但随之而来的是治疗相关并发症的费用。我们使用新辅助大剂量(≥60Gy) CRT治疗胸部食管鳞状细胞癌(ESCC)并进行食管切除术的经验显示，与<60Gy的食管鳞状细胞癌(ESCC)相比，其病理完全缓解率(59%)较高，生存期良好[10］．然而，最近的一项随机对照试验(RCT)和ARTDECO研究显示，高剂量调强放疗(IMRT)比标准剂量(61.6 Gy vs 50.4 Gy)没有生存益处，这可能是由于5级毒性高剂量组略高(8% vs 3%) [11］．

放射治疗(RT)的技术进步一直在改进，可以向肿瘤提供高剂量的辐射，同时最大限度地减少对肺、心脏和脊髓等正常结构的剂量。与IMRT相比，质子束治疗(PBT)具有深远的剂量学优势，允许剂量增加到目标，改善疾病控制，同时最大限度地减少辐射引起的并发症[12，13，14，15，16］．两项回顾性研究显示，与IMRT相比，PBT具有更好的总生存期(OS)和更低的心肺剂量，这意味着更低的≥3级心肺毒性发生率[17，18］．此外，减少整体剂量可降低淋巴细胞减少的风险，从而改善免疫监测，并可能提高生存率[19，20.，21］．最近，MD Anderson癌症中心的第一个比较PBT和IMRT的RCT表明，PBT组的3年无进展生存期(PFS)和OS相似，且毒性显著降低[22］．由于退出率高，该试验提前终止，但预计NRG-GI006将于2019年3月启动(质子束治疗与调强光子放疗治疗食管癌的III期随机试验，NCT03801876)。

而西方国家大多数患者为远端食管癌腺癌或胃食管交界处肿瘤。相比之下，ESCC在亚洲人群中更为常见[1]有证据显示剂量-反应关系[10，23]，主要位于胸椎上部和中部区域，手术不太可行。因此，剂量递增方案可能对这些患者有益，并且在亚洲研究中显示PBT可安全使用[24，25，26］．此外，先前的PBT研究报告了基于传统技术的结果，被动散射质子治疗，其提供的剂量一致性低于现代铅笔束扫描或强度调制质子治疗(IMPT)。但IMPT在食管癌治疗中存在许多挑战，如肿瘤-肺界面密度不均，呼吸和心脏运动的相互作用，以及治疗过程中的解剖变化[27，28］．迄今为止，只有少数文献报道了该技术在食管癌中的临床结果[29，30.］．因此，我们旨在探讨IMPT与IMRT治疗胸椎ESCC的临床疗效。

目标{7}

主要终点是比较IMPT和IMRT治疗胸椎ESCC的无进展生存期(PFS)。本研究的假设是，与标准剂量IMRT相比，高剂量IMPT(≥60Gy)是可行的、安全的，并有可能将PFS提高20%。次要终点包括OS、局部区域无失败生存期(LRFFS)、远端无转移生存期(DMFS)和治疗相关毒性。其他预先设定的终点是可切除病例的手术结果(病理肿瘤反应、住院时间、围手术期并发症和死亡率)、与健康相关的生活质量和成本-效用分析。本RCT的最终目标是为IMPT对ESCC治疗的影响建立高水平的证据。

试设计{8}

HI-SIRI试验是一项多机构、随机、II/III期优势试验。计算的样本量为232例(每组116例)，以检测无进展生存期(PFS)增加20%α= 0.05，功率= 80%，校正了10%的辍学率。患者将由经验丰富的外科医生根据可切除状态(可切除vs.边缘可切除/不可切除)进行分层，随后，患者将按照1:1的分配比例随机接受IMPT或IMRT。在可切除的病例中，手术时身体健康的患者将尝试新辅助CRT并进行手术。对于那些不能切除的疾病，将行明确的CRT。II期研究将重点关注IMPT联合化疗在每组40例患者中的有效性和安全性，以及研究的可行性(招募率和CRT剂量修改)。此后，每组76例患者将继续随访2年。

学习设置{9}

为了在泰国制定PBT国家指南，将在泰国各地(曼谷、春武里、华武里、Chanthaburi省)的9家学术医院和社区医院开展一项多机构研究。

资格标准{10}

纳入标准为(i)经活检证实为ii - iva期胸部鳞状食管癌，(ii)年龄20-70岁，(iii)东部肿瘤合作组(ECOG) 0-2岁，(iv)进入研究时体重> = 45kg， (v)血液、肝脏和肾脏功能正常。如果患者有(i)远处转移，(ii)气管食管(TE)或食管支气管瘘(T4b)， (iii)过去2年内既往或同时发生恶性肿瘤(皮肤癌除外)，(iv)既往有重叠视野的胸部或纵隔放射治疗，(v)未控制的并发疾病，以及(vi)怀孕或哺乳。

谁会接受知情同意?{26}

所有符合资格标准的患者将使用个人代码进行注册。同意书、患者信息表和其他相关文件将提供给参与者和授权代理人。一旦调查人员获得知情同意，将收集基线数据和研究测量值。参与者将根据其可切除状态进行分层，并使用分层块随机化方法随机分为IMPT和IMRT两个治疗组。使用有盖信封将确保匿名。

关于收集和使用参与者数据和生物标本的额外同意条款

不适用。本研究不会收集任何参与者的生物标本。

选择比较国的解释

A组(实验组)是IMPT 50 Gy的相对生物有效性(RBE)，分为25个部分，然后在5-7个部分中向高风险体积增加10-14 Gy的收缩磁场。辐射将在1周内给予2 Gy每日5次的分数。

B组(对照组)的IMRT为50-50.4 Gy，分25-28份，1周内给予5份，每天1.8-2 Gy。同时集成增压(SIB)技术允许向高风险区域提供更高的辐射(高达54 Gy)。

干预描述{11a}

患者评估表

所有患者将接受包括身体检查、营养评估、食管胃十二指肠镜(EGD)活检和实验室检查(全血细胞计数、肝脏和肾功能)在内的预处理评估。允许对可疑淋巴结进行超声内镜(EUS)细针穿刺(FNA)检查。如果肿瘤位于隆突上方，怀疑有TE瘘，则需要进行支气管镜检查。诊断放射学包括胸部和上腹部的计算机断层扫描(CT)和骨闪烁成像，所有这些都可以被正电子发射断层扫描(PET)/CT扫描所取代。此外，肺功能测试将用于计划食管切除术的患者。

在治疗期间，每周CRT期间和每个辅助化疗周期之前，使用不良事件通用术语标准(CTCAE)版本5评估毒性。将相应地提供适当的毒性管理。治疗结束后，每3个月× 3次，每6个月× 2次，然后每年对参与者进行临床反应、毒性和生活质量评估。放射治疗结束后12周，将进行诊断性成像和EGD，并进行活检，以考虑残留、复发性肿瘤和转移性疾病。所有患者的原发肿瘤和淋巴结反应将根据实体肿瘤反应评价标准(RECIST标准1.1版)进行CT扫描评估。

详情见表1．

治疗

放射治疗

患者采用伸展翼板平卧位固定，手臂举过头顶。当锁骨上淋巴结被纳入目标体积时，头肩热塑性口罩将被使用，手臂伸直放在身体旁边。将使用四维(4D) CT模拟来解释2.5 mm切片厚度的呼吸运动。规划的4D CT图像将传输到治疗计划系统，并与EGD结果和(PET/) CT扫描一起使用和合并，如果有的话，用于目标描述。目标体积、选择性节点水平、正常结构圈定和约束条件在补充中进行了描述1．IMRT和IMPT计划的示例如图所示。1而且2．

化疗

患者将接受以下方案之一的CRT治疗:(i)顺铂(80 mg/m)²)和5-氟尿嘧啶(1000毫克/米²(2)卡铂(曲线下面积2 mg/ml/min)和紫杉醇(50 mg/m)，每4周给药2个周期²)每星期给药5-6个周期。对于明确的CRT，辅助化疗包括顺铂和5-氟尿嘧啶，每隔4周进行2个周期。对于术后有残留病理性疾病的患者，允许使用nivolumab辅助用药[31］．

食管切除术

根据机构方案，手术将在新辅助CRT完成后8-12周内进行。手术的类型取决于原发肿瘤的位置和范围。患者将接受食管切除术和吻合口重建，并进行完整的胸内淋巴结分期，并使用食管进行术后营养支持。

如果癌症不能切除或患者在手术时医学上不适合，将对患者进行肿瘤反应、局部和远处控制以及生存期的随访。额外的治疗将基于治疗医师的判断。

停止或修改已分配干预措施的标准{11b}

化疗剂量的调整将基于前一个周期的最低点计数和中期非血液学毒性，如附录所示2．如果参与者要求或中期分析发现4-5级治疗相关毒性≥20%，则允许退出研究。

提高干预依从性的策略{11c}

调查人员将根据患者评估计划中的活动清单进行检查(表2)1）.

试验期间允许或禁止的相关伴随护理

在COVID-19大流行期间，允许接种COVID-19冠状病毒疫苗。试验期间禁止使用草药治疗或抗氧化剂等替代药物。

审判后护理的规定{30}

所有参与者将被作为辅助和试验后的常规练习。如有需要，将立即给予适当治疗。

结果{12}

主要终点为PFS，定义为从放射开始日期到任何复发、死亡或最后随访日期的时间。次要终点包括OS(定义为从放射开始到因任何原因或最后随访而死亡的时间间隔)、LRFFS、DMFS和与治疗相关的毒性。其他预先设定的终点是可切除病例的手术结果(病理肿瘤反应、住院时间、围手术期并发症和死亡率)、与健康相关的生活质量和成本-效用分析。

分析将在意向治疗和方案基础上进行。生存分析将采用Kaplan-Meier方法。将使用对数秩检验分析组间差异，并使用Cox比例风险回归模型进一步检验显著因素，以确定独立的预后因素。统计分析将使用SPSS 22.0软件(IBM, Armonk, NY, USA)和STATA版本11 (STATA公司，College Station, TX, USA)进行。P<0.05为有统计学意义。

参与者时间线{13}

参加者报名、干预、评估及探访的时间表见表2．

样本容量{14}

计算样本量为232例(每组116例)，以检测高剂量IMPT组PFS增加20%α= 0.05，功率= 80%，校正了10%的辍学率。

招聘{15}

这项前瞻性的、多机构的全国性研究在泰国的9家学术和社区医院进行。

序列生成{16a}

分配顺序之后将使用四组法由计算机生成随机数。随机分组前，根据外科医生确定的可切除状态(可切除vs.边缘可切除/不可切除)对患者进行分层。

隐藏机制{16b}

在筛选和招聘过程结束后，分配顺序将通过密封信封从中央机构远程发送到地方机构。

实现c {16}

分层分配顺序将由项目统计人员生成。研究助理将在密封的信封中确定干预小组，这些信封将被发送到当地机构。然后，治疗医师会相应地安排干预措施。

谁将被蒙蔽双眼

在治疗过程中，参与者和护理人员不会失明，因为质子治疗机位于一个明确命名的独立建筑中。治疗医师将负责每日影像引导IMPT或每周影像引导IMRT，并将每周例行评估治疗期间的毒性结果。因此，结果评估员将了解干预组。但是，在进行统计分析时，数据分析人员会被蒙蔽。

如有需要，可进行开盲操作。

不适用。只有数据分析师会被蒙蔽。

评估和收集成果的计划

数据将由治疗医生记录，并由研究助理收集。中央病例记录表和问卷将以纸质和基于网络的方式提供。将采用标准标准，即用于毒性评价的不良事件常见毒性标准(CTCAE) 5.0版和用于肿瘤反应评价的实体肿瘤反应评价标准(RECIST)标准1.1版。

计划促进参与者保留和完成随访{18b}

方案完成后(2年随访)，参与者将作为常规临床实践继续每年随访一次。对于完成或停止干预方案的参与者，仍将收集治疗结果(疾病控制和毒性结果)。

数据管理{19}.

所有参与者将根据他们的机构编号和他们的顺序进行编码。当地机构将被允许在方便的时候使用纸质或网上的案件记录表。如果使用纸质版本，研究助理将填写电子病例记录表。

保密{27}

不会记录任何可识别个人身份的信息。当地机构将分配参与者的个人代码，该代码将与中央机构共享。

本试验/未来使用{33}的生物样本收集、实验室评估和存储计划用于遗传或分子分析

不适用。本试验不收集或保留生物标本用于遗传或分子分析。

主要和次要结果的统计方法{20a}

PFS定义为从RT开始之日起至任何复发、死亡或最后一次随访之日。从RT开始日期到特定事件定义其他次要端点。分析将在意向治疗和方案基础上进行。生存分析将采用Kaplan-Meier方法。将使用对数秩检验分析组间差异，并使用Cox比例风险回归模型进一步检验显著因素，以确定独立的预后因素。统计分析将使用SPSS 22.0软件(IBM, Armonk, NY, USA)和STATA版本11 (STATA公司，College Station, TX, USA)进行。P<0.05为有统计学意义。

中期分析{21b}

当50%的参与者(116例患者)完成2年随访时，计划进行中期分析。根据ARTDECO研究结果，当≥20%的患者出现4级或5级毒性时，将决定终止研究[11］．

附加分析的方法(例如，亚组分析)

亚组分析将对可切除病例与可切除/不可切除病例进行比较。

处理协议不遵守的分析方法和处理缺失数据的统计方法{20c}

缺失数据将采用多重imputation方法进行处理。

允许访问完整协议、参与者级数据和统计代码的计划

参与者级别的数据集和统计代码将根据要求提供。

协调中心和试验指导委员会的组成

在试验开始之前，由来自所有9个机构的放射肿瘤学家和医学物理学家组成的试验指导委员会将召开会议制定方案，并举行研讨会以实践描述、治疗计划和计划评估。然后，安排6个月一次的例会。

数据监测委员会的组成、作用和报告结构

数据监测委员会(DMC)由放射肿瘤学家和生物统计学家组成，进行中期分析。我们声明DMC独立于赞助商，没有竞争利益。

不良事件报告和危害{22}

在CRT和辅助化疗期间每周进行毒性评估，治疗结束后每3个月× 3次，每6个月× 2次，然后每年使用版本5 (CTCAE)进行毒性评估。集中报告4-5级毒性，当4-5级毒性发生率≥20%时终止研究。

审核试运行的频率和计划{23}

项目管理小组每月召开一次会议，审查试验情况。试验指导小组和独立的数据监测和伦理委员会每6个月召开一次会议，审查整个试验期间的行为。

与相关方(如试验参与者、伦理委员会)沟通重要议定书修正案的计划{25}

根据机构审查委员会(IRB)的规定，该议定书必须每年进行审查和更新。

传播计划{31a}

研究结果将发表在国际期刊上。

几项回顾性研究证实了PBT与IMRT治疗食管癌的剂量学和临床益处[17，18]以及IIB期随机研究[22］．然而，这些研究的结果仍然局限于食管下段腺癌。腺癌与鳞状细胞组织学在组织学、部位、剂量-反应关系以及可切除性方面存在差异。此外，使用高剂量辐射的高保形技术(IMPT)尚未在任何前瞻性研究中进行过研究。

因此，这项多机构的II/III期RCT旨在比较高剂量IMPT和标准剂量IMRT治疗食管癌的总体治疗结果。我们期望在鳞状细胞癌流行地区，使用现代技术质子治疗可以安全地增加剂量(60-64Gy)，并可能改善肿瘤控制和生存结局。本研究的最终目标是为IMPT在ESCC治疗中的意义建立高水平的证据。

协议版本1，日期2020年3月10日。

招聘开始日期:2021年8月1日

招聘完成日期:2026年7月31日

本研究中使用和/或分析的数据集可根据合理要求从通讯作者处获得。

不适用。

本研究由泰国科学研究与创新基金朱拉隆功大学CU_FRB65_hea(30)_037_30_18资助。资助者没有参与研究设计;数据的收集、管理、分析和解释;报告的撰写;以及提交报告发表的决定。

作者及隶属关系

1. 朱拉隆功大学医学院放射学系放射肿瘤科，朱拉隆功国王纪念医院，泰国曼谷Pathumwan Rama IV路1873号，10330

   Chawalit Lertbutsayanukul, Sarin Kitpanit, Danita Kannarunimit, Chakkapong Chakkabat, Sornjarod Oonsiri和Anussara Prayongrat

2. 泰国曼谷玛希隆大学西里拉吉医院医学院放射学系放射肿瘤科

   Kullathorn Thephamongkhol

3. 泰国曼谷玛希隆大学Ramathibodi医院放射科放射肿瘤科

   Putipun Puataweepong

4. 泰国曼谷Navamindradhiraj大学Vajira医院医学院放射学系放射肿瘤科

   Kanyarat Katanyoo

5. 泰国华武里癌症医院放射治疗科

   Jirasak Sukhaboon

6. 泰国春武里市春武里癌症医院放射肿瘤科

   Chokaew Tovanabut

7. 泰国曼谷国立癌症研究所放射肿瘤科

   Sirikanya Chongsathientham

8. 泰国曼谷Chulaphorn研究所放射肿瘤科

   Pornravee Treeratsapanich

9. 泰国昌他武里癌症医院放射肿瘤科

   Jirarat Soonthornrak

贡献

CL是首席研究员;他和AP构思了这项研究，并领导了提案和协议的开发。CL、KT、KK和AP对这一概念做出了重大贡献。CL, SK和AP起草并大幅修改了工作。所有作者都设计了作品，并批准了最终的手稿。

相应的作者

对应到Anussara Prayongrat．

伦理批准并同意参与{24}

随机分组前需获得书面知情同意。该研究方案已获得当地机构审查委员会(IRB no。280/63)，并在泰国临床试验注册中心注册(TCTR20200310006)。将获得所有参与者的书面知情同意

发表同意{32}

不适用。

利益竞争{28}

作者宣称他们之间没有利益冲突。

出版商的注意

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