同步脑转移的全脑放射治疗与保护海马的放射治疗与序贯脑转移的全脑放射治疗增强SCLC脑转移的放射治疗的比较:一项随机对照试验的研究方案

背景

本研究是关于同步脑转移的全脑放射治疗与保护海马的放射治疗与连续性脑转移的全脑放射治疗加强小细胞肺癌(SCLC)脑转移的放射治疗的比较。在治疗上，它们有明显不同的剂量分布。基于理论和模型研究，长期以来一直推测这些模式可能导致不同的预后结果。我们的目的是评估tomtherapy在治疗SCLC脑转移中的疗效，同时保护关键功能区海马区，并最大限度地减少放疗引起的神经认知损伤。

方法

这是一项随机、对照、前瞻性研究，包括102例脑转移的SCLC患者，随机(1:1)分为实验组(同步脑转移的全脑放疗，以保护海马)和对照组(序贯脑转移的全脑放疗，以加强放疗)。样本量通过单侧检验计算;102名参与者将需要主要结果具有统计学和临床意义。我们的目标是为SCLC和脑转移患者更好的预后治疗方案提供临床试验数据支持。临床试验数据包括主要和次要结果;主要结果是新技术应用后颅内无进展生存时间。次要研究结果包括神经功能、生活质量和总生存率的评估。后续协商将每两个月进行一次。在最终患者完成随访后，将使用统计产品和服务解决方案软件进行科学严谨的数据分析。协议1.0版本于2021年1月1日实施; the recruitment process for this clinical trial commenced on April 1, 2021, and will end on March 31, 2024.

讨论

该研究将提供高质量的临床证据，以支持全脑放射治疗同步脑转移的疗效和安全性，剂量照射保护海马与全脑放射治疗顺序脑转移的疗效和安全性，以治疗肺癌和脑转移患者。这在以前没有报道过。

试验注册

该试验已在中国临床试验注册中心注册(ChiCTR1900027539;2019年11月17日)(网址:https://www.chictr.org.cn/hvshowproject.aspx?id=20515）.

大约80%的小细胞肺癌(SCLC)患者在整个病程中发生脑转移[1，2］．颅脑是SCLC最常见的转移部位之一，以放射治疗为主，可显著延长患者生存时间[3.］．全脑放射治疗(WBRT)是一种基础放射治疗，特别适用于广泛脑转移的病人[4，5，6];然而，它与包括神经毒性和认知功能障碍在内的副作用有关。辐射引起的海马损伤在认知功能障碍中起重要作用;因此，避免使用海马体可以有效减少WBRT导致的认知障碍[6，7，8，9］．

研究表明SCLC在海马区的转移率约为3-5.1% [10，11，12，13］．现代放射治疗方式包括传统的三维适形放射治疗(3D-CRT)和调强放射治疗(IMRT) [14］．螺旋断层扫描(TOMO)是IMRT技术领域的另一种新方法，它使用螺旋360°辐射传输系统，类似于螺旋计算机断层扫描(CT)扫描。大多数规划研究表明，IMRT可以在保留健康器官和组织的同时，充分治疗目标体积，从而优于3D-CRT [15，16，17］．与传统的固定场IMRT相比，TOMO具有使用更独立的射线方向的优势，可以更好地适应目标的剂量。通过在患者周围旋转的准直器中快速打开和关闭叶片，TOMO可以在复杂形状的肿瘤区域保持辐射剂量，同时防止正常、健康的器官暴露于辐射[18，19］．与3D-CRT相比，TOMO可以减少与肿瘤剂量相当的照射剂量水平的组织数量，并将过量剂量重新分配到正常组织，从而获得比3D-CRT所需的总综合剂量更小的总综合剂量[20.，21］．

目前，TOMO常用于多种疾病[22，23，24];然而，TOMO在SCLC脑转移治疗中的临床价值仍存在争议。上述技术的剂量分布有很大差别。基于理论和模型研究，长期以来一直推测不同剂量可能导致不同的预后结果。因此，本研究寻求在保护海马关键功能区的同时，利用TOMO技术对脑转移瘤实施增加辐射剂量的WBRT同步照射。

我们的主要假设是，由于TOMO治疗方案在局部肿瘤控制的位置和剂量方面具有更高的准确性，它将使临床颅内无进展生存期(iPFS)延长约5-8%。我们的第二个假设是，由于这种疗法的准确性，神经功能将得到更好的保护。未来，我们希望在本临床试验结果的基础上，开发干预方法，完善相应的治疗方案。本临床试验有望进一步提高放疗疗效，提高患者的生活质量和生存期。

研究设置

该临床试验将在中国辽宁省肿瘤医院医疗中心(一家三级医疗中心)进行。这是一项前瞻性研究，共纳入102例患者。我们旨在探讨使用TOMO治疗装置治疗SCLC脑转移患者的安全性和有效性。采用随机数字表法，生成随机数字序列，将患者按1:1的比例分配到实验组和对照组。实验组采用TOMO，对照组采用三维适形放疗(常规3D-CRT)/调强放疗tomtherapy (IMRT)。本研究将不使用盲法，因为治疗程序明确区分了试验组和对照组。

项目资助单位为沈阳市重大科学研究计划项目(项目编号:1139111111);191124090]和国家癌症中心癌症研究计划[NCC2017A08]。这是2021年1月1日协议的1.0版本。这项临床试验的招募于2021年4月1日开始，将于2024年3月31日结束。

研究参与者

辽宁省肿瘤医院是辽宁省的三级专科医院，每年有大量的肿瘤放疗患者。患者的主治医生向符合入选标准的患者解释该临床试验，并获得患者的同意，以实现足够的参与者入选。计算机将使用随机数表的方法自动生成分配序列。团队调查人员将招募参与者并将他们分配到干预中。分配将使用按顺序编号的、不透明的和密封的信封来实现，在分配干预之前联系参与者的研究者不知道这些信封。由于试验均为临床治疗，依从性较好，可根据计算机中的治疗案例档案查看实验进展情况。

合格标准

入选标准

1. 1.

   满足常规3D-CRT/IMRT和TOMO的诊断标准

2. 2.

   年龄在18岁到70岁之间

3. 3.

   基线随访时KPS评分为> - 80分

4. 4.

   存在SCLC脑转移，脑转移≤5个

5. 5.

   没有脑干或球部转移

6. 6.

   没有重要器官衰竭

7. 7.

   同意参与并签署一份知情同意书

排除标准

1. 1.

   严重损害心脏、肝脏、肾脏等重要器官。

2. 2.

   不受控制的严重全身感染、败血症或毒血症

3. 3.

   血红蛋白< 80 g/L或白细胞< 3.0 × 10⁹/L治疗前

4. 4.

   伴有贫血、体重减轻或恶病质的晚期癌症

5. 5.

   参与过其他临床研究

样本大小

有必要评估两组人之间的差异;因此，实验组和对照组的样本量分别为n1和n2。两组的样本量应该相同;因此，采用单侧检验。样本量计算公式为:

其中σ为总体标准偏差(估计为1.84);δ，两组数值变量的差值(估计为1);Zα，检验等级α对应的标准正常值;Zβ为β对应的标准正常值。如果σ= 1.8个月，δ= 1个月，α= 0.05,βα= 0.20,Z / 2 = Z0.05/2 = 1.96,和Zβ= Z0.20 = 0.842;然后，将上式代入，得到

因此，对照组51例，实验组51例，总样本量102例。

主要研究结果

颅内无进展生存

主要研究结果为iPFS，定义为从TOMO或常规3D-CRT/IMRT开始到出现第一个疾病进展证据的月数，将根据实体瘤反应评估标准进行评估。

次要研究结果

神经功能评估

扩展残疾状态量表(EDSS)评估将用于神经系统检查的标准化，每个系统将根据功能障碍的程度进行评分。

生活品质

SCLC脑转移患者的生活质量(QoL)将在基线和治疗后每2个月使用欧洲癌症研究与治疗组织的生活质量问卷(EORTC QLQ-C30)(版本3)进行评估。调查问卷作为论文的附件提供。

总生存期

总生存期(OS)是指放射治疗过程与死亡时间或最后随访时间之间的月数。对于死亡前失访的患者，通常以最后一次随访时间作为死亡时间。

研究大纲

tomo是目前先进放射治疗概念的集合，是一种新的图像引导IMRT系统，它使用CT扫描以扇形螺旋发射辐射。螺旋照射、图像制导技术、适应性放射治疗等新技术的应用，提高了放射治疗的准确性，减少了辐射对正常组织的损伤。

设备及技术支持

放射科提供了三维治疗计划系统(3D-TPS)、治疗计划系统(TPS)、三维水箱、线性电子加速器、图像融合软件、TOMO、医用直线加速器、CT等。设备及技术支持详见表1．

CT定位扫描法

患者将仰卧在特殊定位颈肩支架上进行放射治疗，由聚合物低温水解头颈肩热塑性体膜固定位置。接下来，激光将被定位在头部的中线和两侧(使用特殊的外部定位系统)。在颈肩热塑性车体膜和车体表面标记出相应的参考点后，放置铅颗粒进行标记。在连续、平静呼吸时，螺旋CT以1mm的俯仰扫描整个大脑，在进行二维MRI图像采集之前，通过网络将数据传输到TPS，层厚1mm。用CT数据校正MRI图像的衰减后，使用迭代方法重建图像。

放疗计划的制定与实施

放疗科主任医师和经验丰富的图像诊断医师将在MRI和CT融合图像上勾勒出放疗靶区。将肿瘤面积、肿瘤总体积及其外倾0.5 cm作为临床靶区临床肿瘤体积(clinical tumor volume, CTV)。以CTV及其外倾0.3 cm和肿瘤运动范围作为规划靶体积(PTV)。此外，还将概述重要的功能区域，如海马体、内耳和患者晶状体，以及Pinnacle上的TOMO放射治疗计划^3.将开发治疗计划系统。将使用瓦里安的高能电子直线加速器6-MVX线，以及层状成像强度调制辐照场辐照。

治疗计划

符合纳入标准的患者将随机分为两组;实验组对同步性脑转移行全脑放疗，剂量照射保护海马;对照组对顺序性脑转移行全脑放疗，加强照射。实验组给予WBRT剂量40 Gy/2 Gy/20f，每周5次。同时，为脑转移提供每周5次60 Gy/3 Gy/20f的放疗剂量，保护海马。脑照射一般以内耳、晶体等重要功能区为基础;放疗将在4周内完成。对照组给予WBRT剂量40 Gy/2 Gy/20f，每周5次。此外，我们将对连续脑转移使用27 Gy/3 Gy/9f的放射治疗。实验组脑转移的生物等效剂量(BED)为72戈瑞。仅在对照组中，脑转移的BED总共为73 Gy (WBRT剂量为40 Gy，脑转移-连续增加33 Gy)。 Therefore, BED analysis of the experimental (BED: 72 Gy) and control (BED: 73 Gy) groups will be considered consistent, and the choice of prescribed dose will be in line with the clinical diagnosis and treatment norms. All patients will undergo neurological function assessment before treatment to assess the occurrence of any neurological functional changes.

对照组会出现海马回避现象;海马区轮廓和特定剂量限制的细节如图所示。1．

后TOMO治疗

根据目前的医疗实践，监测患者的康复情况(包括实验组和对照组)。如果出现副作用，可能有必要在这些治疗后进行额外的药物治疗。接受治疗的患者可以在几天后出院，没有任何并发症。

TOMO后的跟进

放疗后，患者每2个月复查一次，共6个月，评估是否复发，并确定其神经功能状态。治疗后6个月至2年，每6个月复查一次。此次检查将包括脑核磁共振(MRI)检查、血液常规检查、肝肾功能检查等，根据委员会制定的标准来评估治疗效果。iPFS和OS的随访期为2年。此外，我们将评估放疗后即刻、放疗后1个月、3个月、6个月、1年和2年的神经功能和生活质量。研究大纲如图所示。2和表2．

数据分析

在最后一位患者完成随访研究后，委员会将评估主要终点和次要终点的发生情况。参与者时间表内的治疗均为常规医嘱，患者将按照医嘱进行治疗。如有未按时复习的情况，电话提醒。如果患者未能在约定时间内完成相关检查、评估或随访，或无法中止研究，则暂停患者的部分临床试验。这些患者的数据将被记录在案，而不会进入最终的疗效分析系统。固定人员负责数据的输入，根据患者的治疗方案分别编码为1组和2组，并为数据库设置密码，以保护患者数据的隐私。数据质量由数据质量监督委员会控制。

数据将使用SPSS 25.0软件进行组织和分析P< 0.05在所有统计检验中均被认为显著。iPFS和OS将使用Kaplan-Meier方法计算。神经功能评估将使用EDSS评估量表评分，生活质量将使用FACT-G评分。卡方检验将结合倾向匹配分析，尽量减少吸烟、性别、体重减轻、地理因素、经济状况、教育程度的差异，最大程度避免基线效应。与方案不遵守相关的分析人群的定义是不遵守的患者。此外，我们还采用多重imputation方法来处理缺失数据。

数据监控

数据监测委员会(DMC)由所有作者组成，宋颖秋博士为组长，负责测试数据的准确性和真实性，并审查获取数据的操作是否规范。如果患者未能在约定的时间内完成相关检查、评估或随访或无法中止研究，则暂停该患者的部分临床试验。

不良事件报告

成立了一个委员会来收集、评估、报告和管理主动报告的不良事件和试验干预或试验行为的其他意外影响。总结，最大程度避免复发。

暂停临床试验标准

在以下情况下，如果患者未能暂停临床试验以完成相关测试，或未能在约定的时间框架内完成随访评估，或如果研究没有暂停，则该患者的特定临床试验的该部分将暂停。

角色及职责

研究发起人和资助者在研究中提供财务支持，他们对任何这些活动都没有最终权力。协调中心、指导委员会、终点决策委员会和数据管理团队由所有作者组成。每个项目每月定期召开一次会议，以监控其质量。协调中心负责协调所有资源，指导委员会指导临床试验的顺利进行，终点裁判委员会负责终点事件的裁决，数据管理团队负责监控数据的真实性和质量。

协议的修正案

课题组每月定期召开会议，如有修改，将予以沟通。

审计

每月由数据监测委员会(DMC)进行审计试验。程序是对每一项结果在审判结束后进行讨论和表决。

保密

在收集、共享和维护潜在参与者和已注册参与者的个人信息时，所有工作人员遵循保密原则，不公开或传播患者的个人信息。

辅助和试验后护理

对因参与试验而受伤的人的赔偿将根据医院的规定进行。给予相应金额的补偿。临床试验数据将尽快分析并公布。

传播策略

在我们团队发表报告之前，个体参与者将不能发表与试验直接相关的患者数据。我们的团队将获得最终的数据集，成立一个写作委员会，并在区域和国家会议上发表测试结果。最终结果将在一次科学会议上发表，并发表在同行评议的期刊上;这将与杂志的指导方针相一致。在我们团队发表报告之前，个体参与者不能发表与试验直接相关的患者数据。由于患者个人信息和隐私的保密性，公众不允许访问完整的协议、参与者级别的数据集和统计代码。

既往研究证据表明，与3D-CRT相比，脑转移的WBRT、动态IMRT、容量调节弧治疗和TOMO获得了令人满意的PTV脑覆盖和最佳的同质性指数[25］．然而，与对照组相比，在使用TOMO治疗SCLC脑转移的实验组中，对患者的预后影响和生活质量评估(包括神经功能)尚未报道。这项研究的结果将为这种方法的有效性和安全性提供证据，并可能为未来在更大人群中进行类似方法的试验提供信息。此外，这项试验的结果将在改善SCLC脑转移患者的治疗方案以及帮助一线医生为癌症患者制定放射治疗方案方面发挥重要作用。本研究的主要局限性是患者异质性和选择偏差导致的信息偏倚，这可能会影响数据的有用性。

试验状态

参与者招募于2021年4月1日开始，预计将持续到2024年3月31日。

在提交发布时，使用的是协议的1.0版本。2021年1月1日。

本研究的数据可根据合理要求从通讯作者处获得。

比较:

三维适形放射治疗

床:

生物等效剂量

CT:

计算机断层扫描

CTV:

临床肿瘤体积

eds:

扩大残疾状况量表

强度:

调强放射治疗

ipf:

颅内无进展生存

PTV:

规划目标卷

生命质量:

生活品质

SCLC:

小细胞肺癌

灰岩洞:

Tomotherapy

WBRT:

全脑放射治疗

我们非常感谢患者投入宝贵的时间参与研究。

本研究获得国家癌症中心癌症研究计划基金[NCC2017A08]、辽宁省自然科学基金[2020-ZLLH-47]、辽宁省自然科学基金[2020-MS-065]、辽宁省自然科学基金[2017225054]、中央高校基本科研业务费专项基金[LD202127, LD202221]、辽宁省科技厅联合基金、机器人国家重点实验室资助。中国项目[2019-KF-01-01]，肿瘤质谱中心项目[zp2012013, ZP202008]，辽宁省肿瘤放射增敏与正常组织放射防护重点实验室项目[2018225102]，辽宁省医工交叉基金项目[2021-YGJC-02]。

作者指出

1. 张晓芳和王天禄对这项工作同样做出了贡献。

作者及隶属关系

1. 110042辽宁省沈阳市大东区小河沿路44号，中国医科大学肿瘤医院，辽宁省肿瘤医院及研究所放射治疗科

   小芳,Tianlu Wang Chen Yu,彭赵,Bo黄&迎秋歌

2. 110042辽宁省沈阳市大东区小河沿路44号，中国医科大学肿瘤医院，辽宁省肿瘤医院及研究所放射治疗物理科，辽宁省沈阳市大东区小河沿路44号

   Lei他

贡献

所有作者都参与了本研究的开发和设计。XZ和TW对手稿的写作贡献相同。XZ写了第一个版本的手稿。TW和CW负责本项目的数据管理和统计考虑。PZ在本临床实验中担任治疗师。LH严格控制患者放疗过程的质量。BH在临床试验中为患者提供病理报告。YS对手稿进行了批判性的修改。所有作者都阅读并批准了手稿的最终版本。

相应的作者

对应到英秋歌．

伦理批准并同意参与

经辽宁省肿瘤医院医学伦理委员会伦理审定，审定号为2020X0114。在筛查之前，所有参与者将签署一份知情同意书。

发表同意书

不适用。

相互竞争的利益

作者宣称他们之间没有利益冲突。

出版商的注意

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