反复刺激胫骨神经以改善帕金森病失禁的电子(STRIPE试验):一项使用自给式可穿戴设备的胫骨神经刺激治疗帕金森病膀胱症状的随机对照试验

背景

膀胱症状在帕金森病(PD)中很常见，影响了所有个体的一半。这些对生活质量有重大影响，对发病率也有影响，导致跌倒和住院。PD患者服用抗毒蕈碱类药物可能会产生包括认知障碍和步态不稳在内的副作用，从而使膀胱症状的治疗复杂化。因此，开发新的更好的治疗方法是有必要的。胫骨神经刺激是一种神经调节形式，在非神经源性队列中被证明可以改善过度活跃的膀胱症状。以前需要住院治疗，我们的目标是通过一种简单的设备来探索这种干预的使用，这种设备可以让患者在家使用。

方法

STRIPE是一项由Geko™设备提供的胫骨神经刺激的II期随机对照试验，Geko™是一种小型自粘神经肌肉刺激设备，目前用于术后预防血栓栓塞。积极的胫骨神经刺激将与假刺激进行比较，参与者对治疗分配不知情，并在仍然不知情的情况下进行结果评估。参与者将被要求每周在家进行两次自我刺激，每次30分钟，持续3个月。主要结果测量将在第12周进行尿失禁膀胱过度活动国际会诊问卷(OAB)。次要结果将包括干预前后的膀胱日记(频率、急症发作、夜尿症)、患者对整体变化的感知、肠功能和膀胱相关的生活质量。参与者将从前瞻性综合管理和赋权(PRIME)横断面试验中招募，该试验对参与者进行了膀胱症状筛查，并邀请他们参加，同时该地区的临床医生也将进行转诊。

讨论

该试验将涉及在患者自己家中对一种新颖且易于使用的胫骨神经刺激方法进行随机对照试验。这可能有巨大的潜在好处，避免了抗毒蕈碱类药物的副作用问题，并提供了一种新的潜在治疗方式。

试验注册

ISRCTN11484954。于2021年6月22日注册。

背景和理论基础

帕金森病是第二大最常见的神经退行性疾病，每37个人中就有一人在一生中受到影响[1］．最近的一项大规模研究表明，高达57%的帕金森患者报告有膀胱症状[2］．这些都对生活质量产生了深远的负面影响。3.]并已被帕金森病患者确定为研究的优先领域[4］．对自制的担忧会影响行动和独立性的信心，比如出家门的能力，夜尿症会影响睡眠。尿尿症状的影响因运动障碍而恶化，人们无法迅速对紧急事件采取行动，导致尿失禁，而夜尿症由于PD药物在夜间效果较差而成为问题。泌尿系统症状与导致跌倒密切相关，并增加住院的风险[5]，从而给卫生系统和更广泛的社会带来成本。

抗胆碱能药物最常用，但耐受性差，尽管有证据表明其有效性。这些会导致口干和便秘(对多巴胺能药物的吸收产生负面影响)，导致认知障碍，并可能通过夸大步态功能障碍而导致摔倒[6］．

最近，β -3激动剂已被开发出来，它们没有认知方面的副作用，但其益处可能是适度的，并加重仰卧位高血压——PD的另一个非运动特征[7］．膀胱肉毒毒素注射是该领域相对较新的发展，尽管通常与全身效应无关，但资源密集型，需要行动不便的人群经常去医院。因此，如果新的治疗方法能够克服现有疗法固有的局限性，它们就具有高度的优先级。

膀胱症状的神经调节

神经调节是通过间接调节控制膀胱的神经供应来控制膀胱症状的一种方法。除了植入式骶神经根刺激器外，还有一种方法是经皮胫骨神经刺激(PTNS)。这包括使用针电极对内踝水平的胫骨神经进行脉冲刺激。这是在泌尿科诊所进行的，需要患者参加为期数周的疗程。这可显著改善特发性膀胱过度活动症状[8］．其作用机制尚不清楚，但可能涉及异常脊髓反射的调节[9］．三项研究证明了PTNS对PD人群的疗效，其中两项研究证明了尿动力学参数的显著改善[10，11，12］．这种方法的优点是它避免了使用药物治疗时限制因素的系统性和认知影响。

PTNS的进一步发展是通过经皮胫骨神经(经皮胫骨神经刺激- ttns)传递神经调节。这允许在家庭环境中进行非侵入性治疗，克服了在PD中使用PTNS可能受到移动和定期去医院负担限制的情况。TTNS已被证明并不比PTNS差[13]并已成功用于多发性硬化症等疾病[14］．初步研究表明TTNS可能对PD患者有益且耐受性良好[15，16，17]，但目前在样本量和与假治疗的比较方面受到限制。目前大多数探索TTNS的研究都使用了TENS机器(经皮神经电刺激)。虽然能够提供有效的非侵入性刺激，但这些设备复杂且笨重。它们需要连接多根电线，并精确地放置电极，以实现对特定神经的刺激。脉冲发生器的设计倾向于提供一系列的设置，通常具有许多按钮，刻度盘或触摸屏界面。这对那些总是有移动或灵巧问题以及潜在的认知障碍的人来说是一个重大的实际困难。

研究理由

从科学文献和患者报告的优先事项中可以明显看出，膀胱症状对帕金森患者的重要性[4］．目前的治疗方法具有有限的耐受性和有限的疗效。我们打算招募参与者参加由Geko™设备提供的TTNS的随机对照试验(RCT)。这是一个简单的独立设备，可以很容易地附着在脚踝上，与TENS设备的使用相比有许多优点，包括易于使用和缺乏拖尾电线作为安全考虑。此前，不同作者进行了一项试点研究，支持使用Geko™设备治疗膀胱症状的可行性[18]，在特发性膀胱活动过度和多发性硬化症的队列中进行评估。

目标{7}

假设

与假(安慰剂)刺激相比，使用Geko™设备的胫骨神经刺激将改善帕金森病患者的膀胱症状。

主要目标

目的:评价Geko经皮刺激胫骨神经的效果™在有PD和膀胱症状的患者中，在国际失禁咨询问卷膀胱过度活动(ICIQ-OAB)评分上进行了设备与假刺激的比较。

二级目标

评估Geko的效果™对有膀胱症状的PD患者进行胫骨神经刺激与假刺激的对比:

• 尿失禁总次数及夜尿程度

• 肠功能

• 抑郁症

• 生活品质

• 非侵入性尿动力学参数

试设计{8}

该研究被设计为二期随机对照试验，分为两组:胫骨神经的主动刺激和假刺激(分配比例为1:1)，持续24周。在盲视的情况下，参与者将对治疗分配和评估进行盲视。本研究的目的是证明主动刺激相对于假刺激的优越性。数字1以流程图格式演示试验设计。

学习设置{9}

我们的目标是招募220名特发性帕金森病(PD)患者，他们有急症、夜尿症或两者兼有。参加者将从几个来源招聘;prime -帕金森横断面研究(IRAS 285401)通过广告、研究数据库和英国各地适当临床医生的转诊，包括巴斯、西威尔特郡和萨默塞特东北部地区的帕金森症患者的大样本。

将在注册点进行现场评估以进行基线评估和设备培训，并在干预期后进行虚拟跟踪(电话/视频电话)以进行最终评估。该设备将由患者在评估访问之间在自己的家中应用和使用。亲自评估将通过英国巴斯的老年人护理研究所(RICE)进行。在参加试验期间，布里斯托尔大学的团队将提供持续的支持。

资格标准{10}

入选标准

1. 1）

   特发性帕金森病的诊断

2. 2）

   膀胱过度活跃的症状

3. 3）

   能够给予知情同意

排除标准

1. 1）

   认知障碍到无法参与评估的程度

2. 2）

   双下肢畸形，不能在至少一个脚踝上放置器械，包括最近在该区域做过手术

3. 3）

   心脏起搏器，植入除颤器，骶神经刺激器或深部脑刺激器

4. 4）

   在病情的最后姑息阶段，预期寿命有限

5. 5)

   帕金森病的其他病因包括但不限于药物性帕金森病、进行性核上性麻痹、多系统萎缩、皮质基底变性和血管性帕金森病

6. 6)

   膀胱治疗药物包括抗毒蕈碱，β -3激动剂，α -阻滞剂，5- α还原酶抑制剂开始于入组前3个月，或在最近3个月内改变剂量

7. 7）

   最近3个月内诊断为深静脉血栓

8. 8）

   确诊的尿路感染-在过去1个月内(新出现下尿路症状或非特异性疾病，并在中段尿标本上发现微生物生长)

9. 9)

   目前泌尿系癌症(不包括前列腺癌)的治疗(除非CI判断合适)

10. 10)

    严重的良性前列腺肥大，基于主要排尿症状的病史

11. 11)

    膀胱肉毒毒素注射，经皮胫骨神经刺激或入组前一年的骶神经刺激

12. 12)

    严重夜间多尿症(夜间多尿指数> 50%)，孤立性夜尿症，无急症

13. 13)

    膀胱空后残留> 300 ml或> 100 ml，有膀胱不完全排空的症状史

14. 14)

    “膀胱过度活动症状”的纳入是患者报告的紧急或频繁症状，超声扫描显示无明显的膀胱后残余容积

谁会接受知情同意?{26}

所有参与者将由接受过良好临床实践培训的研究团队成员获得书面同意。在正式登记前，申请人须经电话口头同意收集膀胱日记资料，以协助确定资格。这是为了避免潜在的参与者，后来被发现不适合/不符合资格，参加不必要的亲自访问。没有参与决定能力的个人将不符合纳入的资格。

关于收集和使用参与者数据和生物标本的额外同意条款

本研究将向20名参与者提供一项辅助定性研究，评估膀胱症状对PD患者的影响，并同意记录和分析该数据，包括在STRIPE同意书中。

参与者可以选择是否保留他们的详细信息，以便将来就潜在的相关研究联系他们。

干预措施

选择比较国的解释

有越来越多的证据表明，在几十年的PTNS经验的基础上，TTNS可以为一系列情况下的膀胱症状提供有意义的改善。TTNS具有非侵入性和使用更简单的优点。该干预可在家中使用，并已被证明不低于PTNS。之前的大多数TTNS研究都使用TENS机器，我们选择使用Geko™设备(图2)。2)，因为使用简单。它是自粘的，很容易定位在脚踝上。它有两个按钮，唯一可以调整的变量是脉冲宽度(相当于刺激的能量)，使用“+”和“-”按钮。如果长时间拿在手上，这些按钮还能打开或关闭设备。这些特性使它非常适合在具有不变的灵巧性问题和/或认知障碍的人群中使用。此外，Geko™没有TENS设备中连接刺激单元的拖尾导线，这可能会对步态不稳定和摔倒的人群构成绊倒危险。Geko™在过去十年中已被批准在英国用于预防深静脉血栓[19]，用作腓总神经的神经肌肉刺激器，诱导腿部肌肉收缩而不活动。先前对特发性膀胱活动过度和多发性硬化症队列的研究表明，Geko™设备可能用于治疗膀胱症状[18]，并证明了剂量-反应关系(尽管是相反的，评估每周和每日使用)，表明生物学效应和神经元“编码”对膀胱功能的潜在影响。

假刺激的使用在医疗设备的试验中是极其重要的，并已纳入本研究。之前对TTNS的研究，特别是PD的研究，表明假刺激有一定程度的安慰剂效应[20.]，尽管这种改善明显低于主动刺激所看到的改善。我们进行了探索性工作，开发了一种假刺激范式，对参与者来说是可信的(有感觉反馈)，同时最大限度地降低提供任何程度的主动胫骨神经刺激的风险。

干预描述{11a}

STRIPE的两个分支包括一个主动刺激方案和一个虚假刺激方案。受试者将被要求使用Geko™设备30分钟，每周两次，持续12周。参与者将在基线评估访视时接受现场使用设备的培训。第一个刺激课程将在面对面的课程中进行，提供培训和指导，使参与者能够在家自我管理干预措施。

Geko™使用当前的T3模型，以固定频率1hz提供神经肌肉刺激，可变脉冲宽度为35-560 μs。在更换新设备(以减轻导电胶的磨损)之前，单个Geko设备将用于四次增产作业(两周)。在使用期间，Geko™设备将粘附在A4醋酸薄片上存储。

分配到主动臂的参与者将被指示将Geko™设备与长臂直接放置在内踝后面，设备沿腿平行运行，书写垂直。理想情况下，刺激将滴定到运动刺激的程度(脚趾弯曲或扇动)，并鼓励参与者继续进行可以舒适地容纳30分钟的最强水平的运动刺激。或者，对于无法可靠地激发运动刺激的个体，将寻求可耐受的最大水平的感官刺激。不充分的感觉反应将被排除在研究中。

假刺激臂的参与者将被指示将Geko™设备与长臂放置在外踝骨突出处，并将设备沿腓骨平行沿着腿部向上移动。刺激将保持在最低设置，提供轻微的感觉，而不冒任何大的神经纤维去极化的风险。数字3.直观地展示了每个试验臂的Geko™设备定位。

鼓励参与者携带护理人员进行试访，使他们能够在必要时提供帮助，以优化一致性，例如实现正确的设备放置。这一点尤其重要，因为帕金森氏症患者会出现灵巧困难。因此，护理人员将与参与者一起接受设备放置方面的培训。

停止或修改已分配干预措施的标准{11b}

如果调查人员认为继续干预可能会对参与者的健康或福祉造成潜在的伤害或损害，他们将停止干预。

中止的原因包括:

• 自愿退出试验

• 无法完成评估

• 研究人员确定的不可接受的不良反应或并发疾病，特别是导致治疗计划偏离

• 患者病情有任何改变，需要停止治疗

停止干预的参与者将被要求留在试验中，并在可能的情况下继续评估。它们将被纳入最终的数据分析。

提高干预依从性的策略{11c}

参与者将得到尽可能多的帮助，以便继续参与试验，并提供专门的帮助热线。第一周后将进行随访电话，以评估进展和依从性，并回答任何问题。参与者还将获得一本日记册，供他们简要记录每次刺激过程，包括是否比要求的时间短。

将为每个试验臂的个人提供定制的彩色指令集，并为培训课程量身定制，以促进相关臂的设备正确放置，而不影响可信度。参加者将获得一个冰箱贴，记录相关的放置位置，以提醒他们最佳的技术。

试验期间允许或禁止的相关伴随护理

已经存在的治疗膀胱症状的药物和其他可能对膀胱功能有影响的相关治疗可以在试验期间继续使用，只要它们稳定而不改变剂量。参与者服用的所有药物都将记录在他们的病例记录文件中，研究期间的任何变化都将得到确认。在前三个月内开始使用新的相关药物是排除的标准，但一旦达到3个月的时间点，将不排除招募。

对于通过专业泌尿科服务介绍的参与者，目前正在考虑接受专业治疗，如膀胱肉毒杆菌毒素、骶神经刺激或导管插入术，是否纳入研究将取决于患者是否同意暂停治疗，直到干预期结束。

审判后护理的规定{30}

在主要干预期结束后，将使用干预后问卷评估任何冲洗效应。参加者的日常护理将继续由联合王国国家保健服务机构提供。

结果{12}

评估将从多个时间点进行。在初次就诊期间，在正式获得书面同意并实施第一次刺激(基线评估完成后)的情况下，将在基线上进行亲自评估。数据将从嵌入在参与者刺激日记中的问卷和进一步的干预后问卷包中收集。参与者还将被要求在首次访问前完成膀胱日记，以及在干预期的最后一周完成膀胱日记(包含在刺激日记中)。最初的膀胱日记将被用作基线评估，以及招募的筛选工具。在干预期结束后，将通过电话/视频电话进行第二次随访，并使用邮寄的问卷和跟踪交付来收集试验材料(刺激日记、随访问卷、使用过的设备)。

将收集每个参与者的基本人口统计学信息、用药史、相关共病和诊断持续时间，并记录在病例参考档案中。每位参与者亦将接受帕金森病症状的全面评估(运动障碍学会-帕金森病统一评定量表[21];MDS-UPDRS)在每次就诊时评估基线血压和躺/站血压(0-和3分钟时间点)。表格1显示每个评估事件的参与者时间表。

主要的结果

主要结果测量将包括介入期结束时第12周的ICIQ-OAB评分。

选择ICIQ-OAB是因为它直接关系到PD(膀胱活动过度)膀胱症状的主要形式以及TTNS干预主要辅助的症状类型。ICIQ-OAB很简短，仅包含四个简短的问题，便于重复，以便在最大程度上减轻参与者负担的同时进行长期监测。ICIQ-OAB也建立了最小临床重要差异的数据[22］．ICIQ- oab评分来自大型ICIQ男性/女性下尿路(mLUTS和fLUTS)问卷的四个问题。这些药物已被“推荐并注意”用于帕金森病[23］．我们将探索有效性与疾病分期等因素之间的潜在关联，根据Hoehn和Yahr评分进行测量，作为预定义的子分析。

二次结果

次要预后指标将根据在基线和干预后立即进行的亲自访问和膀胱日记进行评估。重要的是，这将包括排尿频率的差异和紧急/失禁发作的发生。作为研究的一部分，参与者将接受非侵入性尿动力学测量和更详细的问卷评估(见表1)2)．在这些次要结果中，有一项是基于“与开始使用前相比，使用Geko设备12周后，您的膀胱症状有多大差异?”的全球变化评分。基线后，参与者将被要求每两周在家自行完成ICIQ-OAB问卷，同时在刺激日记簿中接受干预(第2、4、6、8、10和12周)。这将在虚拟随访预约后通过跟踪交付返还。另外一份ICIQ-OAB问卷将在干预后第16周、第20周和第24周填写。在完成调查后，还将包括一个贴上邮票的地址信封，以便将其归还给调查人员。

参与者时间线{13}

参与者时间轴见表1．

样本容量{14}

随机对照试验的样本量是根据Seth等人(2018)的一篇论文的初步数据计算的。［18这表明Geko设备提供的胫骨神经刺激有显著改善，标准偏差为2.5。使用他们的主要结果测量(ICIQ-OAB问卷A部分评分)，这也将作为本研究的主要结果，我们能够估计每个试验组所需的样本量为110人(总计110人)n= 220)。这是基于80%的幂值，双侧显著性为0.05，并能够检测出1分的问卷评分差异，这在一些初步工作中已被建议作为临床重要差异的最低评分[22］．10%的流失率也被考虑在内。

招聘{15}

招募将从prime -帕金森横断面队列(巴斯及周边地区)和该地区内外临床医生的病例识别中进行。PRIME-XS的参与者具有高表型，包括男性和女性分别完成ICIQ mLUTS和fLUTS问卷评分，表明膀胱症状的存在及其性质。将对这些个体进行紧急和夜尿症症状的具体评分，并确定相关评分阈值，以指示具有潜在适当症状特征的个体参与。只有积极同意就进一步研究联系的PRIME-Parkinson横断面参与者才会以这种方式被招募(包括在书面同意过程中)。

基于ICIQ mLUTS或fLUTS评分的PRIME-Parkinson横断面队列的邀请阈值为:

• 任何一项:

  • “大部分时间”或“所有时间”的紧急程度得分(问题7a mLUTS, 3a fLUTS)

  • “有时”的紧急评分为6分或以上

  • 从膀胱日记中自我报告夜尿频率为每晚三次或以上，NPi小于50%(问题14a mLUTS, 2a fLUTS)

将在该地区开展STRIPE试验的宣传活动，与所有参与护理帕金森病患者的临床医生进行接触。这将包括神经科医生，老年病学医生和PD专科护士，以及泌尿科医生。

该试验将申请在针对患者的帕金森病英国研究目录上进行广告宣传，并将在帕金森病英国当地分支机构举办的研究活动中提高对该试验的认识。STRIPE还将通过PRIME-Parkinson研究组合的社交媒体提要进行宣传。

序列生成{16a}

提供知情同意的符合条件的参与者将被随机分配到两个组中的一个(主动或虚假刺激)。使用最小化的随机序列将使用在线软件生成(密封信封有限公司，伦敦，英国)。年龄类别(18-64岁，> - 65岁)和使用当前膀胱药物将用于最小化算法。

根据受试者在基线时的主要症状类型，特别是急症和夜尿症，将对他们进行预先指定的亚组分析。

处理协议不遵守的分析方法和处理缺失数据的统计方法{20c}

主要分析将涉及对有意治疗(ITT)人群进行的主要结局测量。将对每协议种群(PP)进行二次分析。次要结果测量也将基于ITT人群。安全数据将基于安全人群进行分析。在数据锁定之前，将编写统计分析计划并达成一致。未能完成随访评估的受试者将使用一系列敏感性分析进行评估，并酌情使用上次测量和多种imputation方法等技术。

提供完整协议、参与方数据和统计代码的计划

在STRIPE完成并发表结果后，可应要求提供匿名试验数据。

协调中心和审判指导委员会的组成

该试验在英国布里斯托尔大学(UoB)布里斯托尔医学院人口健康科学部门进行管理。有关招聘和数据分析的活动将在大华银行进行，并为参与者提供日常虚拟支持。现场活动在RICE中心进行。

该试验嵌入在更广泛的prime -帕金森计划中，并由计划治理结构监督。

数据监测委员会的组成、作用和报告结构

数据将由一名独立的医疗顾问进行监测。

不良事件报告和危害{22}

Geko™设备具有公认的安全性，其许可用于预防DVT，并涉及位于下肢胸部的替代刺激部位(胫神经与腓总神经)的干预。预期的设备相关事件是刺激过程中的不适和与用于设备放置的导电胶相关的皮肤刺激。我们预计帕金森病患者可能同时出现与帕金森病或合并症相关的疾病。

不良事件(AEs)将由参与者记录在刺激日记中，在干预期结束时收集，或通过支持电话记录。所有不良事件，无论其严重性、严重程度或与研究设备的假定关系如何，都将记录在源文件和病例记录表(CRF)中，以及从同意到最终数据收集和试验结束(第24周)所采取的任何措施。这些信息将被收集在参与者的刺激日记中，以及任何常规接触点。已记录并指定为持续的不良事件将在随后的评估中进行审查。

器械相关的不良事件将被记录为不良事件，并按照向MHRA和研究伦理委员会的报告要求每年报告。预计的严重不良事件和反应将每月报告给UHBW(代表赞助商)和独立医疗顾问。

这是可行的，许多临床情况可能会出现，需要具体的转诊和行动。具体情况包括但不限于报告的血尿、提示潜在尿源的新感染症状以及在初步评估中发现的无痛性和疼痛性尿潴留。自杀倾向也可以作为PHQ-9问卷的一部分进行报告。在这些情况下，将使用标准化操作程序来评估严重性和紧迫性，并将遵循预先商定的转诊途径。这些方案是与巴斯皇家联合医院泌尿外科团队共同制定的，与膀胱功能有关。

审核试运行的频率和计划{23}

调查人员将允许监督员(代表主办方)、负责审计的人员以及伦理委员会和监管机构的代表直接访问源数据/文件。这反映在参与者信息表(PIS)中。研究监测将代表主办方使用其监测标准操作程序进行。

患者和公众参与

在试验的准备阶段进行了具体的患者和公众参与(PPI)工作，包括对帕金森患者的访谈。这包括设备的设计和关于干预方案的讨论。在大流行期间，对PPI工作方法进行了修改，但继续确保试验的设计和实施，并与受该病影响的人一起传播结果。

向相关方(如试验参与者、伦理委员会)传达重要议定书修正案的计划{25}

如果方案有任何修改，这些修改将提交给卫生研究管理局，以提供进行试验的正式授权。

传播计划{31a}

本研究结果的出版将按照布里斯托尔大学的出版指南进行。研究结果将在会议和同行评议的期刊上发表，以供传播。研究结果也将在PRIME-Parkinson网站和社交媒体上发布给帕金森病患者。

在试验结束时，在科学发表时，将向参与者提供一份简单的英文结果摘要。

实施计划

我们还没有制定一个全面的实施计划，因为这是不成熟的，并将取决于结果是否有希望。假设数据支持有益的效果，我们不相信这项研究本身就能提供足够有力的证据直接转化为临床管理。我们预计需要更多的资金来进行多中心试验，并进行经济评估，以建立足够的证据基础来改变当前的指导方针并影响现实世界的护理。

STRIPE旨在彻底评估Geko™设备提供的TTNS在具有代表性和现实意义的PD患者队列中的有效性。设备的选择是基于实用性和适合这一人群的需求，应该代表一个优雅的解决方案，在一个迫切需要新的治疗方法的领域。

试验设计的目的是满意地确定以这种方式递送的TTNS是否具有生物学上的有效性。安慰剂效应的发生是一个重要的考虑因素[30.，特别是关于神经调节装置的评估，这些装置在外部起作用，而不是像药物调查中的糖丸一样简单地消失。事实证明，开发一种既可信又不会无意中提供主动刺激的虚假刺激方案具有挑战性。

大多数关于TTNS的证据是基于PTNS的历史使用，选择胫骨神经是因为它易于进入而不需要侵入性治疗。我们的假模型旨在最大限度地减少可能介导膀胱神经调节效应的主要神经的显著去极化，特别是试图避免影响位于踝关节外侧的腓肠神经。这是通过将其放置在踝关节上，并使用最低的设置来实现的，仅提供轻微的感官刺激，并帮助混淆假臂中的分配状态。的确，对其他周围神经目标的刺激也可以对膀胱功能产生积极影响，这突出了确保活动臂外刺激最小化的重要性。针对隐神经等部位的研究已经证明了动物的尿动力学效应[31］．此外，骶神经刺激(SNS -与PTNS同时发展)已变得广泛[32]，为过度活跃的膀胱症状提供了更持久的解决方案，而不需要多次前往泌尿科诊所进行PTNS。然而，SNS需要侵入性放置和设备植入，这限制了其在患有神经退行性疾病的老年人群中的应用。TTNS的发展可以在家里进行无创治疗，现在已经重新点燃了神经调节作为这一群体的一种选择。

根据已建立的PTNS经验，另一个持久的特征是刺激的频率和间隔等参数，这些参数往往涉及诱导期的会话刺激，然后是通常每月进行一次的维持治疗[33］．经常使用10 - 20hz的频率[8]，而由Amarenco开发的协议通常被引用[34］．Geko™设备使用1hz的较低频率，这与大多数PTNS和TTNS文献不同，然而，另一组研究人员已将其用于胫骨神经刺激的重新用途研究[18］．在这里，它证明了每日和每周使用之间的反向剂量反应效应，表明了一种生物学效应，尽管它没有与安慰剂进行测试，这是STRIPE的意图。包括1hz在内的较低频率影响的证据已在动物身上得到证实[31，35]，尽管强度极高。有了一些由动物研究支持的初步临床数据，我们使用Geko™设备的具体理由是其简单易用。

选择合适的人群来测试这种干预是在检测小影响的能力和获得可能更异质但现实的研究队列数据之间的谨慎平衡。膀胱症状，特别是在老年人中，可以由许多问题引起。以前，一些研究仅限于女性[20.]，可能是为了限制极其常见的前列腺功能障碍的影响。然而，通过将尿急症状和夜尿症作为纳入标准，我们预计该研究可以代表帕金森病引起的膀胱功能障碍的负担，相对较大的样本量和随机化减少了任何相关共病的影响。

最后，我们选择排除使用深度脑刺激(DBS)的个体。这是一个潜在的限制，因为它排除了潜在的参与者池，如果TTNS被证明有效地整合到主流实践中，将不可避免地存在泛化问题。这一决定是基于安全考虑做出的，因为在类似设备上几乎没有可用的有用数据。然而，Geko™的制造商目前正在对心脏起搏器人群进行试验(ClinicalTrials.gov标识符:NCT04391257)。这一结果可以在接受DBS的患者中合理地推断和测试。

英国研究伦理委员会(REC)于2021年6月批准了伦理批准，布里斯托尔大学于2021年9月批准了完全赞助。目前的协议是3.0版本，日期为08/02/22，最近一次更改是在28/02/22批准的修订之后。第一个参与者在21年10月25日被招募。

资料可应总研究员Emily Henderson博士的要求提供。

CRF:

病例记录文件

星展银行:

深部脑刺激

ITT公司:

治疗人群的意图

帕金森病:

帕金森病

页:

每个协议种群

PTNS:

经皮胫骨神经刺激

矩形:

研究伦理委员会

十:

经皮电刺激

TTNS:

胫骨神经刺激

作者要感谢布里斯托尔泌尿学研究所的Hashim Hashim教授在该方案开发和伦理提交之前对同行评审的贡献。

本研究由盖茨比慈善基金会授予YBS和EH的PRIME-Parkinson基金资助。

作者及隶属关系

1. 英国巴斯，英国国民保健制度皇家联合医院信托基金会老年人部门

   马修·d·史密斯，艾玛·特尼森，约夫·本·什洛莫和艾米丽·j·亨德森

2. 人口健康科学，布里斯托尔大学布里斯托尔医学院，英国布里斯托尔

   马修·d·史密斯，艾玛·特尼森和艾米莉·j·亨德森

3. 布里斯托尔泌尿学研究所，北布里斯托尔NHS信托，布里斯托尔，英国

   马库斯·j·德雷克

4. 英国伦敦帝国理工学院外科与癌症系

   马库斯·j·德雷克

贡献

MS构思了这项研究，领导了方案开发并起草了手稿。ET协助方案设计，并参与稿件撰写。医学博士协助方案设计，并审查最终手稿以供出版。YBS协助了协议设计和开发统计分析，对手稿做出了贡献，并且是联合资助持有人。EH协助方案设计，稿件撰写，是联合资助持有人。所有作者都同意发表最终稿。

相应的作者

对应到马修·d·史密斯．

伦理批准并同意参与{24}

该试验得到了Camden和Kings Cross研究伦理委员会的伦理批准(Ref. 21/LO/0418)。该试验也得到了布里斯托尔大学研究治理部门的批准。

发表同意{32}

将定性子研究的内容纳入STRIPE同意书中。预计发表的分析中所包含的措辞和摘录过于笼统，以至于其他人无法具体识别出个人。我们不会收集任何图片或视频资料。

利益竞争{28}

这项研究完全独立于Geko™的制造商，没有得到他们的认可或财政支持。设备将以市场价格从医疗批发商处购买。

出版商的注意

怎么样下载亚搏施普林格自然对出版的地图和机构从属关系中的管辖权主张保持中立。

开放获取本文遵循知识共享署名4.0国际许可协议，允许以任何媒介或格式使用、分享、改编、分发和复制，只要您对原作者和来源给予适当的署名，提供知识共享许可协议的链接，并注明是否有更改。本文中的图像或其他第三方材料包含在文章的创作共用许可协议中，除非在材料的信用额度中另有说明。如果材料未包含在文章的创作共用许可协议中，并且您的预期使用不被法定法规所允许或超出了允许的使用范围，您将需要直接获得版权所有者的许可。如欲查看本牌照的副本，请浏览http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/．创作共用公共领域奉献弃权书(http://creativecommons.org/publicdomain/zero/1.0/)适用于本条所提供的资料，除非在资料的信用额度中另有说明。

转载及权限