一项使用新型足神经肌肉电刺激器的8周治疗计划对居住在社区的老年人的身体功能、腿痛、腿症状和腿血流量的影响:一项随机假对照试验

背景

神经肌肉电刺激(NMES)是一种成熟的治疗方法，几十年来一直被广泛用于改善腿部循环。然而，在老年、流动和其他明显健康的人群中使用NMES设备的研究缺乏;尽管使用这种设备是为了治疗老年人经常出现的小腿症状(如疼痛、疼痛和抽筋)。本研究的主要目的是评估无创足部NMES(使用Revitive Medic进行治疗)的效果^©)对这些症状进行了12周的比较。

方法

这是一项单中心、单(参与者)盲、平行组、随机、安慰剂对照(假手术组)、介入性研究。参与者将被随机分为3组(1:1:1)，每个研究组接受不同类型的足部NMES:恢复性假手术;Revitive医生^©程序1;或Revitive^®项目2。每个参与者将被指导自我管理足部NMES设备30分钟，每天两次，持续8周。在研究期间，所有参与者将继续正常的生活、活动、药物和饮食，不受限制。在为期8周的NMES治疗计划之后，参与者将接受加拿大职业绩效评估(COPM-P)和满意度(COPM-S)评分、小腿疼痛、小腿症状(沉重、疲劳、疼痛和痉挛)以及血流量和强度的评估。

讨论

Revitive^®足部NMES已被证明可以在使用过程中增加腿部的血液循环，这可能有助于缓解疼痛、沉重、抽筋和疲劳等症状。当NMES应用于脚底表面时，它间接诱导小腿肌肉收缩，激活肌肉静脉泵，从而改善循环。本研究旨在提供足部NMES在老年人(>岁65岁)社区人群中用于腿部症状管理的适用性数据信息，这些症状可能表明血液循环不良。

试验注册

ISRCTN10576209。

注:本协议中花括号内的数字为SPIRIT检查项编号。项目的顺序已被修改，以对相似的项目进行分组(请参阅http://www.equator-network.org/reporting-guidelines/spirit-2013-statement-defining-standard-protocol-items-for-clinical-trials/）.

背景和理论基础

小腿疼痛、腿部沉重、疲劳和抽筋等症状在老年人中很常见，对身体功能和生活质量有很大影响。由于小腿症状而导致的身体机能退化通常被认为是正常衰老过程的一部分[1］．功能限制的起源是多因素的，但在一定程度上反映了自我限制活动以减少腿部不适的发生[2］．然而，这些小腿症状可能是由于长期不活动、久坐不动的生活方式，以及由于医疗情况而限制运动/活动造成的。疼痛、低水平的身体活动和身体限制之间的联系导致了一种“恶性循环”模型的发展，其中腿部症状限制了身体活动;活动水平的限制反过来会加重腿部症状的严重程度[3.］．这些症状可能表明腿部血液流动不畅[1，4，5，6］．

外周动脉疾病是由于限制血液流向腿部的动脉粥样硬化病变而发生的一种疾病。由于外周动脉疾病导致的血流量减少与下肢的许多生理表现有关，包括血管功能障碍、肌肉代谢改变、血管生成受损和炎症激活，所有这些都有助于肢体不适和功能限制的症状[2］．人们认为，长时间保持静止或久坐的姿势不仅会导致血流减少，还会加剧动脉粥样硬化病变的发展，因为血流会在内皮表面施加剪切应力[7］．

外周动脉疾病的传统症状是间歇性跛行，即含氧血液流向腿部有限，导致行走时疼痛，休息后疼痛消退[8];但明确诊断需证明踝肱指数偏低[1］．大多数外周动脉疾病患者不表现为间歇性跛行:20% - 50%的患者无活动腿症状;40%至50%的人报告有非典型腿部症状，如休息时疼痛/不适、未导致他们停止行走的疼痛/不适，或休息后未缓解的疼痛/不适[1］．一些患有外周动脉疾病的患者报告说，他们没有运动腿的症状，但可能会限制他们的身体活动作为一种逃避机制。

人们普遍认为，外周动脉疾病诊断不足，部分原因是与该病相关的多种腿部症状，但也因为高达60%的患者出现无症状疾病[9］．低正常和异常踝臂指数在久坐的社区居住人群中的患病率和意义很大程度上是未知的。在LIFE研究中，考虑了1566名70至89岁的社区居民，久坐不动的人，14%的参与者根据踝臂指数被确定患有外周动脉疾病;16%的患者有边缘性外周动脉疾病，33%的患者踝肱指数正常偏低，37%的患者没有外周动脉疾病。这突出表明，外周动脉疾病在社区居住人口和久坐不动的老年人口中很常见，但往往未被诊断。在400米步行时间和4米步行速度方面，低踝臂指数与年龄较大和流动性较差有关[10］．

NMES是一种成熟的疗法，已被广泛应用数十年，用于治疗与各种肌肉骨骼、神经和血管疾病相关的肌肉损伤[11］．它包括重复施加低电流以促进肌肉收缩。NMES程序通常由一系列频率和强度范围内的刺激-休息循环组成，以产生重复的肌肉收缩[12］．当NMES应用于脚底表面时，它间接诱导小腿肌肉收缩，从而:激活肌肉静脉泵，增加动脉和静脉流动和微循环，减少静脉停滞，增加间质静液压力，促进间质组织液重吸收，增加淋巴流动，改善肌肉张力[13，14，15，16，17，18，19］．改善循环为腿部、脚部和脚踝输送更多含氧血液，有助于保持腿部循环健康，而定期的肌肉刺激可以增强肌肉力量，帮助提高灵活性。

足部NMES设备已被证明可以促进血液循环[20.，21，22]，从而缓解疼痛、沉重、疲劳和抽筋等症状。在健康个体中，使用Revitive脚板将NMES应用于足部，在手术过程中显著增加了中位下肢动脉和静脉血流量[23］．在有外周动脉疾病的个体中使用复兴踏板的NMES的后续研究显示，在设备使用期间，血容量流量和时间调整的平均血流速显著增加;这与运动中跛行症状的改善、运动能力的增加以及疾病特异性生活质量的改善有关[24］．同样，对慢性静脉疾病患者的研究表明，NMES显著增加了静脉流动参数，并改善了使用过程中体位平衡对液体积聚的影响[25，26］．

本研究旨在探讨通过踏板装置(Revitive Medic^©)对65岁以上社区居民下肢血流量和症状的影响。

本研究将考虑由两名复兴医生提供的NMES的影响^©程序与假治疗的比较;Revitive医生^©程序1使用15个波形的NMES程序，在30分钟内运行两次，以刺激脚部和小腿的血液流动;Revitive^®程序2包括6个波形，在10个包中传递，在30分钟内运行3次。

目标{7}

本研究的主要目的是评估使用Revitive Medic进行无创足部NMES治疗的疗效^©计划1超过8周与假手术相比。次要目的是评估使用Revitive治疗无创足部NMES的疗效^®计划2超过8周与假手术相比。

试设计{8}

这是一项单中心、单(参与者)盲、平行组、随机、安慰剂对照(假手术组)、介入性研究。参与者将被随机分为3组(1:1:1)，每个研究组接受不同类型的NMES:

• 第一组:恢复假手术

• 组2-NMES使用Revitive Medic^©程序1

• 组3-NMES使用Revitive^®项目2。

每个参与者将被指导自我管理足部NMES设备30分钟，每天两次，持续8周。治疗将以坐姿进行，参与者将脚底放在橡胶脚板上。设备定时连续运行30分钟。

一种分层测试方法将用于比较复苏假和复苏医疗^©方案1作为主要终点;如果主要终点有统计学上的显著差异，则假组与复组^®计划2将作为次要终点进行测试。这项研究将调查苏醒医学计划1与假手术相比是否“优越”，如果是这样，那么将继续调查苏醒医学计划2与假手术相比是否“优越”。

学习设置{9}

这项研究将在英国哈特菲尔德的赫特福德郡大学健康与社会工作学院进行。

这是一项社区研究，参与者在家中自行管理随机NMES设备。复兴医生^©在家庭环境中使用，无需临床专业人员的监督;这种设备很容易买到，不需要处方。该设备使用简单，只需最少的指导。试验参与者将在首次研究访问时熟悉该设备，并可联系研究人员以解决任何疑问或担忧。

资格标准{10}

符合资格的参加者为居住在社区、年龄为>至65岁的成年人，其一条或两条腿均有以下一种或多种症状:腿痛/疼痛、腿沉、腿累或在白天或夜间任何时间出现腿抽筋。

排除标准包括(但不限于)严重糖尿病合并严重糖尿病性神经病变;腰椎神经根病;不宁腿综合征;活跃的癌症;NMES治疗的标准禁忌症，如存在电子植入装置(如心脏起搏器);在过去6个月内，腿部有任何严重损伤;non-ambulant;不能用英语交流;以及无法提供知情同意。

谁会接受知情同意?{26}

最初将通过电话联系潜在的研究参与者，届时将讨论研究的性质。我们将解释充分参与这项研究取决于他们是否符合资格标准，研究参与者的资格将被审查。符合条件和意愿的参与者将在电话中进入研究。通话结束后，参与者将被随机分配，并在第一次研究访问前将参与者信息表发送给他们。在第一次访问时，研究者将与参与者一起审查参与者信息表，并询问他们是否理解研究的目的和参与研究。在进行任何筛选评估之前，参与者将被要求自愿提供参与研究的知情同意;如果参与者对研究的任何方面不确定，将花时间来澄清研究细节。还将解释，参与者可以在任何时候拒绝参加或退出研究，而不需要给出理由。

关于收集和使用参与者数据和生物标本的额外同意条款

无参与者的数据将不会用于辅助研究。

选择比较国的解释

本研究选择的比较物为“复苏假手术”。这将使研究能够证明，如果使用虚假治疗，会产生多大的安慰剂效应。复苏假组和干预组之间的比较将证明使用有源装置实现的真实治疗效果是否在统计学和/或临床上显著不同于安慰剂效果(即优于安慰剂效果)。为了使参与者成功失明，假装置的外观和所有功能保持与有源装置相同;然而，与有源装置不同的是，复苏假体内的刺激强度被限制在最大2(99)个单位。将强度水平限制在2，可以确保临床有意义的NMES不会传递到组织中，并且假定从这种虚假应用中可能获得的任何潜在临床益处都相当于安慰剂效应。

干预描述{11a}

Revitive Medic©Program 1和Revitive^®项目2

Revitive是由Actegy Limited公司生产的IIa类NMES医疗器械，经批准，可市售，刺激脚部和小腿的感觉和运动神经;该设备有CE标记，用于治疗因不活动、骨关节炎、糖尿病、外周动脉疾病和慢性静脉功能不全引起的腿部疼痛和不适和/或血液循环不畅。Revitive医生^©程序1使用设备3156ADi和一个改进的设备(5520AR)用于Revitive^®项目2。这两种设备之间的区别在于波形设计和波形的数量和顺序。Revitive医生^©程序1使用15个波形的程序，在30分钟内运行两次;Revitive^®程序2包括6个波形，每个波形10个，在30分钟内运行3次。电刺激强度是可变的，由用户控制和设置，从1到99个单位。

这两种设备都通过脚垫上的表面电极传递间歇性低频脉冲，由于肌肉内神经分支的激活，从而产生(强烈的)骨骼肌收缩。该设备有一个“IsoRocker”，可以让它轻轻地前后摇晃，产生不自主的脚踝运动，以复制脚跟和脚趾的抬起。这两种设备都经过预先编程，可提供一系列持续约60秒的刺激模式;每个模式由一系列刺激脉冲组成，频率为20 ~ 44 Hz，持续时间为450 ~ 970 μs。治疗水平取决于达到足以引起小腿肌肉收缩的运动神经刺激的强度，但仍使使用者感到舒适。诱导肌肉收缩的最佳强度水平因人而异，可能取决于足底表面皮肤水合和舒适度等因素。

当在基线评估访问中首次使用他们的设备时，基线感觉和运动阈值将通过系统地增加一个单位的刺激强度来建立，同时参与者提供口头反馈。刺激强度将被调整到参与者所能忍受的上限;参与者将被指导在他们的研究访问中确定的最佳水平使用该设备，并根据需要增加它，以保持一个强大但对他们来说舒适的水平。在为期8周的研究期间，参与者将被建议每天完成两次30分钟的训练，每次训练间隔大约12小时。

Revitive骗局

3714AN设备将用于假治疗。假装置和有源装置之间的唯一区别是强度设置。如上所述，尽管假设备上的强度显示为可变读数，最高可达99，但复活假设备可以提供的最大强度上限为2(不像主动设备中的99)，以确保显示与主动设备相同。如果参与者增加了控制板上的强度，他们将在显示器上看到增加，但实际强度上限为2;最大强度为2的增加是以分布在完整的99点强度显示刻度上的增量实现的。对于恢复假组，参与者对设备的熟悉程度和“使用说明”将与激活设备组相同。他们还会被告知，最大刺激水平可能会被一些参与者感知，但其他人感知不到，而且随着时间的推移，感觉或感觉往往会变得不那么明显。复活假程序运行30分钟，与激活设备相同。

停止或修改已分配干预措施的标准{11b}

N/ a -没有明确的标准证明终止试验干预。

提高干预依从性的策略{11c}

每天累积60分钟治疗时间的重要性将在基线访问和设备熟悉期间向参与者解释。参与者将被要求每天记录治疗过程。参与者将被告知，他们可以在任何时候与研究程序和设备使用有关的问题联系研究者。

试验期间允许或禁止的相关伴随护理

在研究期间，参与者将继续正常的生活、活动、药物和饮食，不受任何限制。

审判后护理的规定{30}

在研究评估过程中发现的任何偶然临床发现将在适当的情况下报告给参与者，并建议参与者向他们的全科医生寻求医疗建议。试验结束后，所有参与者都将获得一个新的复兴医疗^©程序1设备，这样他们就可以持续接触试验干预。

赫特福德大学提供了一份协议，以赔偿因参与赞助的临床研究而造成的伤害。因此，参与研究的参与者因参与试验而受到的伤害受到赔偿。

结果{12}

该研究的主要终点包括比较加拿大职业绩效测量绩效(COPM-P)评分从基线到第8周的变化^©程序1 vs .复活假手术。COPM-P评分是对每个参与者当前身体/职业表现状态的自我评估。

次要终点包括:

• 与复兴医疗组相比，基线至12周的COPM-P变化^©程序1 vs .复活假手术。

• 与复苏组相比，第8周和第12周的COPM-P变化^®程序2和复活假。

• 加拿大职业绩效测量满意度(COPM-S)评分从基线到第8周的变化^©1号计划vs .假手术和复健^®程序2和复活假手术。COPM-S评分是对每个参与者当前对其相关身体/职业表现的满意度的自我评价。

• 腿部疼痛从基线到第8周和第12周的变化^©1号计划vs .假手术和复健^®程序2 vs假手术;参与者将使用11分的数值评分量表对腿痛进行评分。

• 在设备使用过程中，与基线相比血流量和强度的变化。

• 从基线到第8周和第12周的总体症状评分和每个项目(沉重、疲劳、疼痛和抽筋)的症状评分变化，与Revitive Medic相比^©1号计划vs .假手术和复健^®程序2和复活假手术。

在不同的研究访问中进行的评估见表1．

在8周的干预期后，参与者将把他们的设备归还给研究团队，并将对第8周的结果指标进行评估。然后，在不使用设备的4周随访期后，参与者将在第12周返回，对所有结果指标进行重复评估。纳入干预后随访期是为了评估治疗效果的短期维持情况。

安全性评估包括对所有不良事件(AEs)、特殊不良事件(与研究装置的使用有潜在因果关系的事件)和严重不良事件(SAE)的正式评估。

参与者时间线{13}

参与者将接受为期12周的研究，治疗持续8周，并在第0周(基线)、第8周(干预后)和第12周(随访)进行研究评估，如图所示。1．参与者在试验中的持续时间为12周。

我们将通过电话联系对研究感兴趣的潜在参与者，并向他们提供有关研究的进一步信息，我们将回答任何问题，并进行初步筛选评估，以告知他们是否合格。一旦有兴趣的参与者被认为适合这项研究，他们将被随机发送参与者信息表，并预约参加基线访问;基线访问将在参与者有足够时间考虑参与者信息表(至少2天)后安排。潜在参与者将有机会在基线访问时提出问题并要求获得有关研究的进一步信息;参与者还将接受资格标准检查，并提供知情同意。只有在参与者提供书面知情同意后，才会启动后续程序。

参与者将接受基线评估，并分配他们的研究设备。然后，参与者将被指导如何正确使用他们的设备，并在设备使用前和使用期间对腿部深层血流量和强度进行多普勒评估。在为期8周的治疗期间，参与者将带着他们的设备回家使用。

参与者将在8周后(治疗期结束时)返回研究中心进行研究评估并归还他们的研究设备;他们将继续研究4周(随访期)，在此期间他们不会使用设备。参与者将返回研究中心进行第12周评估，之后他们将被视为已完成研究。

样本容量{14}

该研究的样本量为117名参与者，每个治疗组39名参与者。

在方案开发的时候，复兴医疗的预期效果^©项目1，复兴^®方案2和苏醒假手术的主要结局(COPM-P)尚不清楚。多本刊物[27，28，29]引用了个体参与者的COPM-P评分提高2分作为最低限度临床重要差异(MCID);因此，将2点的COPM变化设置为受试者被认为是研究干预的响应者所需的阈值。

在苏醒假组和苏醒医学组之间，符合COPM-P应答者定义的参与者比例有30%的绝对差异(提高2分)^©计划1或复兴^®计划2被认为是必要的，以证明临床有意义的差异两个测试设备。为了控制I型错误，选择了一个单一的主要终点，即Revitive sham和Revitive Medic之间的差异^©程序1;复兴假与复兴的比较^®程序2是次要端点。将采用顺序测试程序，以便只有在主要终点达到统计显著性时才能正式评估次要终点(p< 0.05)。

基于此设计的样本量计算，确定在三个干预组中，每个组都需要39名参与者，以显示在Revitive sham和Revitive Medic之间的应答者比例的绝对差异为30%^©计划1或复兴^®程序2,80%功率，双面5%显著性。为了计算功率，比较在两侧显著性水平上使用Pearson卡方检验(p< 0.05)。

招聘{15}

付费平面广告将用于向社区中符合年龄要求并符合研究纳入标准的个人宣传这项研究。从朋友、亲戚或其他渠道得知这项研究的人也将接受招聘。

序列生成{16a}

参与者将在研究开始时使用计算机生成的块，以1:1:1的比例随机分为三个治疗组之一;在整个招募和注册期间，将采用9人一组的方式确保小组人数相等。研究参与者将被分配一个复苏设备(由一个型号编号来区分复苏医疗^©项目1，复兴^®程序2，和恢复假)根据随机化计划。

隐藏机制{16b}

在招募时，研究人员将按顺序为所有参与者分配参与者人数。每个参与者人数都有一个预先分配的研究组，根据隐藏的随机化表，研究人员在招募时不知道，从而避免选择偏差。在整个试验过程中，参与者将不知道他们的干预分配，并被告知他们有三分之一的机会被随机分配到一个特定的治疗组。将不可能区分有源和假设备，因为所有设备的包装和外观都是相同的。同样详细的“使用说明”给予参与者，无论他们收到的设备是什么。对所有参与者使用该设备时所能体验到的感觉的描述都是一样的(从轻微的刺痛感和针和针的感觉到脚和腿上明显的肌肉抽搐和收缩)。

调查人员将负责设备的熟悉和持续支持，并向参与者提供反馈和线索，表明他们在使用设备时的感觉/感觉是预期/正常的。

实现c {16}

研究者将生成分配序列，并登记和分配参与者进行干预。

谁将被蒙蔽双眼

这将是一项单盲研究，试验参与者对他们的研究干预任务不知情。进行双盲研究是不可行的，因为NMES设备的治疗功能依赖于达到可导致小腿肌肉可见收缩的强度;因此，研究评估人员将了解受试者在血流测量过程中使用的是主动设备还是假设备。

如有需要，可进行开盲操作。

N/ a -这是一项单盲试验，只有参与者不知道分配给他们的治疗组，因此没有必要进行除盲。

评估和收集成果的计划

结果和基线试验数据将通过由研究者在每次研究访问时管理的病例报告表收集。多普勒超声图像和数据将在基线访问时通过电子方式获取。

合规

在基线访视时，参与者将被要求保存每日治疗记录。在极少数情况下，一个或多个会议被错过，参与者将被要求保留这些事件的书面记录，并在第8周访问时报告给调查员。研究者将记录在干预期间每个参与者缺席的总次数。将分析来自缺席干预的参与者的数据。

加拿大职业绩效测量法

COPM [30.]用于识别和优先考虑参与者特定的职业问题，并使用半结构化访谈评估这些领域的变化;个人被鼓励去确定他或她想要、需要或被期望去做但不能做的活动，或者那些个人对他们目前的表现不满意的活动。COPM是一种通用的衡量标准，这意味着它可以用于所有人群，只要参与者能够反思他们的生活和活动，并就这些方面进行交流。

COPM已被评估为一种有效的工具，当用于评估个体参与者随时间变化的分数时，它提供了新的信息[31，32，33］．

COPM被认为是一种有效、可靠、临床有用和响应性的结局测量方法，在社区人群(包括老年人)的介入研究中被广泛用于评估变化[28，34，35］．

疼痛和症状评分

疼痛和症状评分将在第0、8和12周进行评估，参与者被要求指出他们经历的疼痛和症状(沉重、疲劳、疼痛、抽筋)，并在0到10的数值评分量表上进行排名。

腿部深层血流量及流量强度

在使用该设备之前和期间，将使用多普勒超声评估腿部深层血容量[36];在进行多普勒超声检查时，将禁用Revitive设备上的IsoRocker，以尽量减少评估过程中的移动。使用适当的动脉超声探头和在双超声机上预先设定的容积流量算法，测量踝关节内侧内踝和跟腱之间的血流。将采取两组录音，预刺激和30秒波形5。每次记录5秒的数据。然后，记录将被分解成单独的帧，保存到扫描仪上，并通过MATLAB进行数学分析[36］．通过MATLAB对帧的分析，确定了这5秒内的峰值流量和峰值流量强度。如果基线访问数据因噪声而质量不佳，可在第8周重复多普勒超声检查。

计划促进参与者保留和完成随访{18b}

参与者将在基线评估访问时被告知可提供电话/电子邮件/短信/社交媒体支持，并鼓励他们联系试验调查员以讨论他们遇到的任何问题或困难。

提前终止试验的参与者将被询问是否同意完成随访并将其数据纳入最终分析。

数据管理{19}.

在受试者参与完成后，研究数据将由研究者从纸质病例报告表格转移到电子数据库中。硬拷贝数据将存储在研究现场的安全锁定存储器中;电子数据将使用赞助商数据安全系统存储在研究现场。在数据分析期间，将监控重大数据错误(范围检查)。数据分析将按照非药物试验报告指南的综合标准进行和报告。

保密{27}

所有数据将根据2018年英国数据保护法进行处理。病例报告表格不包含参与者的姓名或其他可识别的个人数据。参与者在报名参加研究时将按顺序被分配一个试验识别号码，研究地点将保留一个主参与者识别日志。

在数据报告和最终的出版物或演示过程中，所有参与者个人信息将被去识别，以充分保护参与者的机密性。参加者将被告知，研究的资料或报告将被准备并提交出版。参与者信息通常以组数据的形式显示。如有必要，可能会提供从特定个人获得的信息，但不会使用姓名。在这类出版物中，参加者的身份只会以他们的身份证号以及可能的年龄和性别标明。

本试验/未来使用{33}的生物样本收集、实验室评估和存储计划用于遗传或分子分析

不收集生物标本。

主要和次要结果的统计方法{20a}

协方差分析(ANCOVA)将用于比较Revitive Medic^©1号计划vs .假手术和复健^®第8周和第12周，方案2与假手术复律对比，基线变化为因变量，治疗组和基线值为自变量。最小二乘表示每组，治疗差异，95%置信区间(ci)和p-values将被计算。将检查模型假设，如果偏离正态性明显，将使用Wilcoxon秩和检验和相关的使用Hodges Lehmann估计的95% CI来比较组。

以基线值为协变量，以治疗组为分类变量的逻辑回归将用于比较各试验组与假手术组的应答者比例。治疗效果将以优势比(试验/假手术)估计，95%为ci和相关p价值。优势比> 1表示试验组预后较好。

对于每个时间点的所有参数，只有同时具有基线和相应治疗后评估的参与者才会被包括在基线变化的计算中。

在这种规模(每组< 40)的研究中，任何基于年龄或共病等因素的亚组分析都将具有有限的能力来显示这些亚组之间的差异。因此，任何此类分析的价值都是有限的。然而，进一步的探索性分析，调查其他协变量(如年龄和BMI)的影响，可以为研究结果进行，并作为支持信息提供。

加拿大职业绩效测评绩效评分

COPM-P的最好分数是10分。任何基线评分为10分的参与者将被排除在修改意向治疗(mITT)人群之外，因为这些参与者不存在兴趣条件。至少2点的COPM提高被认为是临床重要的(MCID;次)。使用这一阈值，参与者将在第8周和第12周被分为应答者(COPM-P变化≥2)或无应答者(COPM-P变化< 2)。各时间点的应答者比例由治疗组汇总。响应者分析将用于意向治疗(ITT)、mITT、每个方案(PP)人群，以及基线评分≤8的参与者子集(因为基线评分为> - 8的参与者无法满足MCID)。

对于ANCOVA和逻辑回归，将使用分层测试程序来保持I型错误率在5%。首先，revivemedic的统计学意义^©程序1与恢复假将被计算，如果p-value≤0.05测试将进行恢复^®方案2与复苏假手术(同样在5%显著性水平)。如果复兴医疗^©程序1和复活假手术有一个p-value of > 0.05，则为Revitive与>的差值^®计划2和恢复假手术将被认为不重要，但ap-value将用于描述目的。

加拿大职业绩效测评满意度评分。

COPM-S数据的汇总和分析方法与COPM-P相同。COPM-S的最佳得分为10分，而COPM-S的MCID为2分[27，28，29］．COPM-S分析将对COPM-P定义的相同研究人群进行。

腿部疼痛

任何在基线时没有疼痛(疼痛评分为0)的参与者将被排除在mITT分析之外，因为不存在感兴趣的条件。疼痛评分为2(以11分数值评分量表衡量)的变化被认为是有意义的[37，38，39];因此，如果参与者的疼痛评分比基线提高至少2分，他们将被归类为应答者。第8周和第12周应答者的比例将按治疗组汇总。分级测试程序将用于评估“复兴医学”的有效性^©节目1和复兴^®项目2。将对ITT、mITT、PP以及基线疼痛评分≥2的参与者子集进行响应者分析(因为基线评分< 2的参与者不符合临床有意义变化的标准)。

症状评分

症状将在第0、8和12周进行评估。总症状评分将计算为:(症状天数乘以所有4个症状领域的平均强度)除以7。总分从0(最佳结果)到40(最差结果)不等。得分为0表示没有出现症状，但将包括在计算总症状得分中，因为这提供了关于症状总体的有价值的数据。任何在基线时总分为零的参与者将被排除在mITT分析之外，因为不存在感兴趣的条件。

每个项目的领域得分将计算为:(天数乘以平均强度)除以7。每个领域得分范围从0(最佳结果)到10(最差结果)。为了计算个别领域得分，只有基线时出现的症状才会对mITT分析的基线和基线后症状得分作出贡献。改为第8周和第12周将表明基线时出现的症状的演变。

腿部深层血流

在NMES之前和期间将使用多普勒超声测量血容量和血强度。如果第0周的数据由于多普勒图像的噪声被认为是错误的，可以在第8周重复评估;将记录被认为质量最好、噪音最小的数据。由于血液流量只能在单一波形下测量，因此复兴医疗^©节目1和复兴^®程序2不可区分;该终点为Revitive Medic的数据^©节目1和复兴^®程序2组将合并并总结为一个组。

中期分析{21b}

为了解应答率并为样本量计算提供基线数据，对三组中每组的前10名参与者(共30名参与者)进行了初步研究。基于初步研究，计算了苏醒假手术的应答者率，并定义了一个绝对风险差来确定苏醒医疗的应答者率^©节目1和复兴^®项目2需要显示治疗效果。然后，应答者比率的差异被用于计算该研究的总样本量。来自试点研究的30名参与者的数据将被纳入最终分析，因为他们遵循了与后续参与者相同的方案。在试验结束时，没有对停止的无效或有效性进行假设测试，因此I型或II型错误的膨胀潜力被认为可以忽略不计。

附加分析的方法(例如，亚组分析)

-没有额外的分析计划。

处理协议不遵守的分析方法和处理缺失数据的统计方法{20c}

本试验将对ITT、mITT和PP人群的数据进行总结和分析;mITT和PP种群的分析是次要的。

• ITT人群将包括所有入选的符合条件的参与者，他们是随机的，至少使用过一次分配的设备。ITT人群将用于总结人口统计学、设备依从性和所有疗效参数。

• mITT将包括所有入选的符合条件的参与者，他们是随机分组的，至少使用过一次分配的设备，并且在基线时存在被评估的病情;将为COPM、症状评分和腿痛定义一个单独的mITT人群，因为这些取决于每个参数的基线评分。在ITT和mITT总体相同的情况下，将只给出ITT分析。

• PP人群将包括ITT人群中符合使用指定设备的参与者，定义为缺席不超过28个治疗疗程(至少75%符合)。无法确认他们错过了多少次治疗的参与者将被排除在PP人群之外。PP人群将用于总结COPM、症状评分、腿痛、血容量和血强度数据。

停止研究的参与者将收集到停止研究时的数据。对于没有在第8周或第12周进行评估的参与者，该值将保留为缺失值，以便计算和显示摘要统计数据。在第8周随访时未归还研究设备的参与者将被视为此时已终止研究;这确保了设备在第8周后继续使用的可能性不会影响研究结果。

在统计分析中，将使用多重imputation来处理缺失数据。假定数据是随机丢失的。如果缺失数据的模式是非单调的，那么最初将使用马尔科夫链蒙特卡洛方法进行部分imputation(足以得到单调的缺失数据模式)。一旦数据呈现单调缺失数据模式，将使用单调回归方法对剩余的缺失数据进行归因。回归模型将包括治疗术语和在缺失值之前的就诊观察值。对于每个端点，将创建和分析20个估算数据集，并使用MIANALYZE程序将结果合并。敏感性分析将进行，其中缺失的数据将被基线记录的值所取代(基线观测结转)。

对于COPM-P应答者分析，根据通过多重归算获得的值，未对访问进行评估的参与者将被分为应答者或无应答者;在敏感性分析中，他们将被归类为非应答者(非应答者归责)。

提供完整协议、参与方数据和统计代码的计划

参与数据收集和分析的研究人员将有权访问试验数据集。为了进行计划的分析，将向试验统计学家提供对最终清理数据集的访问权。数据的持续访问将仅供研究团队进行相关分析之用。

协调中心和试验指导委员会的组成

-本研究将由研究调查员进行，他负责确保该试验是根据医学研究理事会临床试验良好临床实践指南进行的。

数据监测委员会的组成、作用和报告结构

- Revitive NMES设备是一种市售的、ce标记的II类设备，广泛用于社区环境，没有安全信号。因此，认为没有必要使用数据监测委员会。

不良事件报告和危害{22}

在整个研究过程中将记录ae的发生情况。在研究访问中，参与者将被问及此类事件的发生情况。特殊的不良事件将被确定为与研究装置的使用有潜在因果关系的事件。任何安全事故都将由独立的医疗监督员进行调查，并向道德委员会报告。如认为有必要，如注意到事故或事件的趋势，将召开安全委员会会议。

Revitive NMES设备是一种市售的、ce标记的II类设备，广泛用于社区环境。因此，预计sae的风险将是罕见的。对研究设备和临床调查过程进行了标准风险评估，并确定与研究相关的所有风险都得到了充分控制。

审核试运行的频率和计划{23}

赞助方审计将遵循赫特福德大学内部研究程序，一旦研究获得伦理委员会批准，就启动年度监测。

与相关方(如试验参与者、伦理委员会)沟通重要议定书修正案的计划{25}

提供给潜在参与者的方案、同意书和材料将在参与者入组前由负责监督研究的伦理委员会审查和批准。此外，所有当地和特定地点的研究和临床治理批准将在参与者注册之前获得。

后续的方案修改将由伦理委员会批准，主办方和研究者将负责向相关方通报变更情况。

传播计划{31a}

研究结果将发表在具有高影响力的国际同行评议期刊上，并向研究界提供。研究方案和/或结果可用于国家和/或国际会议的演讲。

将向试验参与者提供反馈，其中将包括结果摘要和他们被分配到哪个干预组的信息。这些反馈将在一份简短的报告中准备，与会者将有机会提问。

NMES是一种成熟的疗法，几十年来一直被广泛用于改善腿部循环[20.，21，22］．然而，缺乏在老年人、流动人群和明显健康人群中使用此类设备的假对照研究。本研究旨在提供数据信息，说明在老年人中使用NMES治疗腿部症状的适用性，这些症状可能表明血液流动不畅。

小腿疼痛/疼痛、沉重、疲劳和抽筋等小腿症状在老年人中很常见，对身体功能和生活质量有很大影响。这些症状通常与下肢血液流动不畅有关，可能是由于长期不活动、久坐不动的生活方式和/或与未确诊的外周动脉疾病有关[1，4，6，10］．“恶性循环”模型描述了这种症状的进行性;疼痛和不适限制了身体活动，这些相应的活动限制进一步恶化了小腿症状[3.］．

足部NMES已被证明可以在使用过程中增加腿部的血液循环，并有助于缓解疼痛、肿胀、沉重、抽筋和疲劳等症状。当NMES应用于足底表面时，它间接诱导小腿肌肉收缩，激活肌肉静脉泵，改善循环，从而促进多余的液体从腿部排出[19];小腿和脚的肌肉收缩也能改善肌肉张力。

本研究的结果将为65岁以下有腿部疼痛和症状的社区居民使用NMES提供参考。NMES设备旨在改善腿部循环，尽管研究已证实对健康个体有有益作用，但文献一般描述了在年轻评估组(平均29至33岁;16日,23)。具体来说，在患有腿痛和通常认为与衰老相符的症状的老年健康人群中使用复苏装置，此前尚未进行过研究。

本研究有各种优点，也有一些缺点。据我们所知，这是第一个调查足部NMES对腿部循环潜在潜在问题的社区老年人的身体功能和腿部症状的影响的研究。这项研究的特点是假对照和充分的统计支持。该研究的主要结果测量是“以患者为中心”，并在对参与者重要的水平上评估身体功能。然而，该研究的一个固有局限性是评估者对研究组的分配不是盲目的。活跃的NMES设备的可见肌肉收缩的存在使评估者不可能失明。

目前的协议版本为4.0，日期为2022年6月21日。研究招募于2019年7月1日开始，并于2022年6月30日完成。预计研究完成日期为2022年10月31日。由于2019冠状病毒病(COVID-19)大流行推迟了招聘和稿件准备工作，因此无法在招聘完成之前提交该稿件;招聘趋势表明将于2022年底完成。然而;疫情发生后，招聘的速度大大加快，超过了这篇稿件的准备速度。

试验完成后，设备制造商和研究资助者Actegy Limited将转让试验数据。转移给Actegy Limited的数据将不包括原始文件或医疗记录，并将完全匿名化。

AE:

不良事件

ANCOVA:

协方差分析

顺式:

置信区间

COPM-P:

加拿大职业绩效评估

COPM-S:

加拿大职业表现满意度测量

ITT公司:

Intent-to-treat

MCID:

最低限度临床重要差异

手套:

修改intent-to-treat

纳米:

神经肌肉电刺激/刺激器

页:

每一个协议

SAE:

严重不良事件

朱莉·伊斯特盖特为审判提供了专业的写作服务。

Actegy有限公司为试验方案和分析计划的制定提供了资金;开展试验的所有方面，包括参与者招募、结果评估、干预方案的实施、监测数据质量、数据分析和报告、结果的发表;固定成本，包括印刷、设备和软件许可证;参与者相关费用，包括消耗品、招聘相关费用和参与者交通费用;试验调查员的人事费;以及所需的统计和写作支持的顾问费用。Actegy有限公司还将提供用于试验的恢复和假控制设备。

Actegy不参与研究设计、招募、数据收集或数据分析/解释。

作者及隶属关系

1. 英国哈特菲尔德赫特福德大学卫生与社会工作学院

   比诺伊·库马兰和蒂姆·沃森

2. Primoris合同解决方案有限公司，英国阿斯科特红木路22号

   达伦Targett

贡献

BK是本次研究的主要研究者，负责数据的获取和处理，以及本次稿件的撰写。TW负责项目的概念和整体监督，并对稿件进行关键修改。BK和TW负责研究设计。DT计划并将对该研究进行数据分析。所有作者都已批准了本手稿的最终版本，并同意对工作的所有方面，其准确性和完整性负责。作者还确认，所有被指定为作者的人都有资格成为作者，并列出了所有有资格成为作者的人。

相应的作者

对应到Binoy库玛．

伦理批准并同意参与{24}

本研究由赫特福德大学健康、科学、工程和技术伦理委员会授权(HSETECDA)审查并批准。由于在研究期间给予的治疗是在当前的器械适应症范围内，因此不需要临床试验申请/通知。在纳入试验前，所有参与者将获得书面知情同意。

发表同意{32}

本手稿中没有参与者的图片或视频。

利益竞争{28}

作者宣称他们之间没有利益冲突。

出版商的注意

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