使用静息态功能磁共振成像的mPFC-rTMS治疗失眠症患者:一项随机对照试验方案

背景

失眠是最常见的睡眠障碍。反复经颅磁刺激(rTMS)治疗失眠障碍(ID)安全有效。综合证据表明，内侧前额叶皮层(mPFC)可能在皮层水平上参与睡眠和觉醒的调节，并可能作为rTMS治疗ID的潜在靶点。本临床试验的目的是研究mPFC-rTMS在治疗ID中的疗效，并利用静息态功能磁共振成像(fMRI)探讨其神经机制。

方法与设计

这将是一项平行组随机、患者和评估者盲法试验。该研究将招募60名ID患者，将其分配到真正的mPFC-rTMS组或假mPFC-rTMS组。分配比例为1:1，每组30名受试者。干预措施将在4周内每周进行5次，随访期为8周。所有参与者将接受神经心理学和功能磁共振成像评估。本研究的主要结果测量是匹兹堡睡眠质量指数(PSQI)的变化分数。次要指标包括功能磁共振成像测量、汉密尔顿抑郁量表(HAMD)、汉密尔顿焦虑量表(HAMA)、睡眠日记和多导睡眠记录仪。所有参数的评估将在基线、治疗后和随访期间进行。

讨论

预计该研究结果将为mPFC-rTMS改善ID患者睡眠质量的有效性和神经机制提供强有力的证据。

试验注册

中国临床试验注册号ChiCTR2100054154。于2021年12月10日注册。

失眠是最常见的睡眠障碍。1］．由于社会压力的增加和人口老龄化，失眠的患病率将继续增加[2］．最近一项关于中国普通人群中失眠障碍(ID)患病率的荟萃分析显示，ID患病率为15.0% [3.］．失眠的长期存在可能是造成该病巨大社会和经济负担的原因，并可导致认知功能障碍、心理异常和自杀倾向增加[4］．因此，对ID患者的早期识别和早期有效治疗显得尤为重要。

目前，睡眠指南推荐的治疗失眠的一线疗法是认知行为疗法和催眠药物治疗。但在临床实践中，许多失眠症患者对认知行为疗法的依从性较差，长期使用催眠药物也有副作用，增加自杀风险。近年来，治疗失眠的新型物理方法越来越多，如重复性经颅磁刺激(rTMS)因其副作用低而成为一种新的选择。

rTMS作为一种神经调节技术，常见的治疗靶点是背外侧前额叶皮层(DLPFC)。许多研究[5，6，7]对失眠症患者应用rTMS(右DLPFC, 1 Hz)，结果表明rTMS可改善失眠症患者的睡眠质量，且效果优于催眠药物，无副作用。这些结果表明rTMS治疗原发性失眠症是安全有效的。

黄等人。[8]对失眠伴广泛性焦虑患者选择顶叶后作为刺激部位。结果显示焦虑和失眠症状明显改善。然而，一些研究表明，rTMS并不能显著改善帕金森病的失眠症状[9］．最近的一项荟萃分析表明，rTMS对ID患者有效，而假刺激的安慰剂效应显著[10］．

上述研究主要集中在右侧DLPFC或后顶叶皮层进行低频rTMS。虽然rTMS显示出一定的效果，但仍有部分患者无法从中受益。目前的研究未涉及失眠患者异常脑网络作为刺激对象;然后在本研究中，我们将探索另一种新的刺激靶点的治疗效果和神经基础。

失眠是一种不正常的睡眠模式。参与睡眠唤醒的两种重要神经递质受体(多巴胺受体和腺苷受体)在伏隔核(NAc)中表达[11，12］．此外，丘脑室旁核和腹侧被盖区谷氨酸神经元可通过调节NAc [13，14］．因此，NAc可能在调节睡眠和觉醒中发挥重要作用。拉撒路等人[15]提出了睡眠-觉醒调节的网络模型，认为NAc中的腺苷和多巴胺受体通过皮层激活调节睡眠-觉醒行为，主要涉及内侧前额叶皮层(mPFC)到NAc的兴奋性神经投射。此外，mPFC可以直接将兴奋性神经元向下投射到睡眠-觉醒调节系统，如下丘脑结节乳头核、下丘脑外侧和蓝斑。这些结果表明，mPFC可能在皮层水平上参与睡眠和觉醒的调节，并可能作为rTMS治疗慢性失眠的潜在靶点。

最近的两项神经影像学研究使用功能性磁共振成像(fMRI)分析了ID患者NAc的静息状态功能连接(RSFC)，发现NAc与mPFC之间的RSFC异常，提示大脑与失眠的严重程度有关[16，17］．Shao等。[16]在ID中提出了异常的NAC-mPFC电路。此外，在睡眠-觉醒调节中起核心作用的下丘脑最近被fMRI作为功能连接的种子，结果显示ID患者双侧下丘脑和双侧mPFC静息状态功能连接增强，且与睡眠质量呈正相关[18］．此外，神经成像显示灰质密度降低[19，20.]，异常区域同质性(ReHo) [21]，低频波动幅值[22]，以及mPFC激活降低[23，24］．这些研究表明，mPFC可能在失眠的病理生理机制中起重要作用。

因此，我们假设1 hz rTMS对mPFC的刺激可以通过改变真mPFC-rTMS组与假mPFC-rTMS组的mPFC种子功能连通性来改善ID患者的失眠症状。

客观的

本研究的目的是(1)确定mPFC-rTMS对ID的疗效;(2)阐明mPFC-rTMS对ID影响的神经机制。

试验设计

本研究设计为前瞻性平行组、患者和评估者盲法、随机对照单中心临床试验，包括两个平行组，以检测真正的mPFC-rTMS相对于假mPFC-rTMS的优越性。数字随机化表将作为块随机执行，1:1分配给真实的mPFC-rTMS组或伪mPFC-rTMS组。神经心理学测量、1周睡眠日记、1天多导睡眠描记术(PSG)和fMRI扫描将在基线、治疗后(20天治疗结束后立即)和8周随访(最后一次治疗后8周)进行。具体流程图如图所示。1．试验将按照SPIRIT报告准则进行[25］．本试验已获得镇江市精神卫生中心伦理委员会(202007)的伦理批准，试验注册号为CHiCTR2100054154。

样本大小

本研究旨在确定mPFC-rTMS对ID患者的疗效和脑机制。根据前期实验，mPFC-rTMS治疗组PSQI评分较对照组(1.30±2.58)显著降低4.43±3.60。根据功率分析，每组需要26例患者才能检测出显著性差异(功率= 0.9，α= 0.05，双面)。因此，考虑到15%的退出率，我们计划每组招募30名患者作为补偿。至于fMRI研究，目前还没有已知的样本量计算方法。然而，对于探索性研究，15至30例患者足以检验原假设[26］．

参与者及招聘

我们将在医院发布招募信息，招募临床报告有明显失眠的参与者。招募前，研究人员将告知参与者本研究的益处以及可能的风险(治疗效果差和rTMS相关的不良事件)。调查人员将获得知情同意。所有参与者将在收集数据和随机化之前签署知情同意书。调查人员还将签署知情同意书，并将知情同意过程记录在医疗记录中。

研究人员将根据PSQI、HAMD和HAMA的分数来决定参与者是否符合纳入标准。符合条件的参与者将完成基线rs-fMRI、1周睡眠日记和1天多导睡眠记录仪(PSG)。所有符合纳入标准的参与者将按1:1的比例随机分为真mPFC-rTMS组或假mPFC-rTMS组。

入选标准

符合以下所有标准的参与者将被纳入临床试验:

1. 1.

   年龄在18 - 65

2. 2.

   符合《精神疾病诊断与统计手册》第五版失眠的诊断标准

3. 3.

   PSQI得分> 11分，HAMD-14得分< 7分，HAMA得分< 14分，HAS得分> 32分

4. 4.

   签署这项研究的知情同意书

5. 5.

   在入组前4周内是否服用过治疗焦虑、抑郁或失眠的药物

6. 6.

   过去4周无熬夜和轮班的历史

排除标准

符合以下一项或多项标准的参与者将被排除在临床试验之外:

1. 1.

   有精神疾病或其他精神疾病的家族史

2. 2.

   有酗酒和吸毒史

3. 3.

   由其他睡眠障碍引起的失眠，如睡眠呼吸暂停综合征和不宁腿综合征

4. 4.

   严重的医学疾病包括心血管系统、神经系统、泌尿系统、呼吸系统、消化系统以及其他严重的身体疾病

5. 5.

   孕妇或哺乳期妇女

6. 6.

   最近几个月接受过rTMS、经颅直流电刺激或电击等物理治疗

7. 7.

   MRI禁忌症包括幽闭恐惧症、异常信号或MRI头部结构明显不对称

监督和传播

协调中心和试验指导委员会的组成

本研究不会成立监察/督导/安全委员会。研究管理团队将负责试验的组织工作，包括确定潜在的受试者、获得知情同意和数据收集。研究管理团队将在试验开始、中期和结束时召开会议，定期监测研究，以确保足够的招募率、数据准确性和数据有效性。

数据监测委员会的组成、作用和报告结构

研究管理团队将负责试验的持续管理。另外，我们有原始病历，镇江市卫计委会定期进行评估。不需要数据监督委员会。

传播计划

这项试验的结果将发表在同行评议的期刊上。

随机，分配隐藏和盲目

符合条件的参与者将被随机分配到真实或虚假的mPFC-rTMS组，分配比例为1:1。本研究将使用统计分析软件(版本9.3,SAS Institute Inc.， Cary, NC, USA)生成随机分配序列。随机列表将被封闭在计算机生成的不透明信封中，信封外面印有序列号。在研究人员筛选合格的患者后，研究人员将打开信封。无盲研究人员将生成分配序列，并为参与者分配干预措施。操作rTMS的训练有素的操作员不会对分配盲目，因此将被排除在评估和数据处理之外。参与者、统计分析师和评估人员将被盲。只有在紧急情况下，如发生严重不良事件时才应进行开盲。

干预

在试验期间，受试者将被禁止接受任何其他相关治疗，包括可以改善睡眠的药物。在本试验期间，禁止使用伴随药物，如治疗焦虑、抑郁或失眠的药物．所有相关的治疗和依从性将记录在病例报告表格中。我们试图通过以下策略改善干预措施的依从性:(1)向参与者强调他们参加后续评估的重要性，即使他们不再遵守干预措施;(ii)在随访期间，将安排调查人员回应患者询问;(iii)研究者将在每次就诊前2(±1)天通过信件和电话联系患者;(iv)为所有将与参与者联系的研究调查员提供与依从性相关问题的培训。

真实mPFC-rTMS组(如图2所示)。2）

所有操作mPFC-rTMS的操作员都将接受培训，以确保所有参与者的rTMS技术一致。深部经颅磁刺激(dTMS)使用Magstim Rapid2 TMS刺激器(Magstim, Whitland, UK)和H7线圈(Brainsway, Jerusalem, Israel)进行。将头盔前缘固定在鼻梁上方1cm处，H7线圈的治疗位置刺激双侧mPFC。在第一次治疗前，通过单脉冲TMS测量参与者脚趾短裂伸肌的静息运动阈值(RMT)。RMT定义为最小强度，在6次尝试中引起3次运动诱发电位(MEP)反应。治疗参数为1 Hz, 5 s刺激，1 s刺激间隔，刺激强度为RMT的80%。重复次数为200次，总脉冲次数为1000次，总刺激时间为20分钟。真正的mPFC-rTMS治疗将每天进行1次，每周5天，持续4周。

伪mPFC-rTMS组(图1)2）

假mPFC-rTMS组将由一个带假线圈的头盔交付。假线圈的设计目的是用与主动刺激组相同的参数诱导相似的噪音和头皮感觉。

功能性MRI扫描程序

静息状态fMRI数据将在镇江市精神卫生中心使用飞利浦3.0-T MRI扫描仪获得。所有fMRI图像将在以下参数下从梯度回波-回波平面成像中获取:30层，重复时间(TR) = 2000 ms，回波时间(TE) = 30 ms，厚度= 5mm，视场(FOV) =240 × 240 mm，翻转角度= 90°，矩阵大小64 mm × 64 mm，共185个体积。参与者将被要求保持清醒，闭上眼睛，不要移动，闭上眼睛，不要试图思考任何事情。真实和假mPFC-rTMS组将进行三次检查(基线、治疗后和随访)。

后续的过程

治疗结束8周后，收集PSQI、fMRI、HAMD、HAMA、PSG和睡眠日记记录。

结果

主要的结果

我们的主要结果将是使用PSQI评估从基线到治疗期结束的失眠严重程度的平均变化分数。PSQI是一个包含19个项目的失眠评估工具，包括睡眠质量、睡眠潜伏期、睡眠时间、睡眠效率、睡眠障碍、催眠药物和日间功能障碍等7个组成部分。得分越高，睡眠质量越差。

二次结果

本研究的次要结果将是HAMD和HAMA的平均变化评分，睡眠日记中各成分在1周内的周平均值，以及通过PSG收集的基线、治疗后评估和8周随访之间的睡眠潜伏期(SL)、睡眠效率(SE)、总睡眠时间(TST)等的变化。

睡眠日记

睡眠日记将由ID患者记录他们的睡眠和清醒时间以及其他与睡眠相关的因素。这是评估睡眠质量和监测治疗是否有效的有用工具。

HAMD和HAMA

HAMD和HAMA将用于评估ID患者的抑郁和焦虑。在本研究中，我们将采用HAMD的17项量表和HAMA的14项量表。HAMD和HAMA得分超过7分被认为可能存在抑郁和焦虑症状。

巴黎圣日尔曼

我们将使用PSG收集睡眠参数(TST，睡眠潜伏期，实际总睡眠时间，睡眠效率)和睡眠阶段(N1, N2, N3, REM睡眠，每个阶段总睡眠时间的百分比)。

安全监测

mPFC-rTMS的潜在不良事件包括轻度头痛、记忆障碍和癫痫。参与者将被要求在每次患者就诊时报告任何不良事件。对参与者没有预期的伤害和补偿。

质量控制与保证

在研究开始时，对研究人员进行整个研究过程、纳入和排除标准、rTMS操作、疗效观察、数据收集和管理、不良事件报告和记录的培训。

在下列情况下，审判将被撤销:

1. 1.

   病情恶化患者

2. 2.

   有严重不良事件需要停止rTMS治疗的患者

3. 3.

   考试期间发生的其他严重身体疾病

4. 4.

   从医学和伦理的角度，研究者认为有必要终止研究

5. 5.

   参与者不愿继续研究，也不愿因非医疗原因撤回知情同意

6. 6.

   撤回知情同意

研究数据将在研究管理团队的负责质量控制和研究过程监督下，以双数据录入的形式正确、完整地记录和存储，并与原始数据保持一致。量表评定由指定人员完成。PSG由镇江市精神卫生中心睡眠康复中心的专业人员进行。功能磁共振成像由镇江市精神卫生中心影像科专业人员进行。当受试者退出时，研究人员会通过面对面、电话或邮件等方式进行访谈，询问原因，记录最后一次治疗的时间，并尽可能完成评估项目。病情恶化、发生不良事件等严重身体疾病的患者，将采取相应的治疗措施。以随机数字排序的患者，如果疗程超过一半，将被纳入统计分析。试验结束后，将根据意向治疗原则对所有退出者进行分析。

病人将被编号而不是他们的名字。个人信息将通过这些号码收集。知情同意书将被锁在一个有专门锁的柜子里，并由专人保管。不允许在研究中心以外的任何地方公开讨论受试者的情况或信息。我们将对患者的研究记录保密，因为相关法律为隐私、数据和授权访问的安全提供了保障。研究记录中任何可直接识别患者身份的信息，如姓名、身份证号码、地址、电话号码等，除相关法律规定外，不得向镇江市精神卫生中心外披露。

统计分析

对于临床数据，将使用社会科学统计包(版本19.0)进行统计分析。双侧测试将被认为有统计学意义，如果P≤0.05。任何数据缺失的情况都应列出，并应说明原因。主要疗效分析将基于意向治疗原则进行。以真实mPFC-rTMS组和假性mPFC-rTMS组的均数±标准差或频率(%)表示社会人口学信息和结局指标。独立的tmPFC-rTMS前后两组的结局指标将进行比较。配对t测试将用于比较各组rtms前和rtms后的结果指标。采用重复测量方差分析，并对非球形度进行调整，以分析rTMS对结果指标的组间差异和时间依赖性影响。

对于fMRI数据，统计分析将使用SPM12 (http://www.fil.ion.ucl.ac.uk/spm)、脑成像工具箱数据处理与分析(http://rfmri.org/dpabi)，以及VBM8工具箱(http://dbm.neuro.unijena.de/vbm)插入MATLAB_R2018a (Mathworks, Inc.， Natick, MA, USA)。对原始数据进行预处理:切片定时、仿射头部运动、非脑提取、空间平滑和时间滤波。区域静息态fMRI时间序列将使用每个区域内所有体素的平均功能时间序列提取双侧mPFC。意义被设定为aP使用错误发现率(FDR)校正进行多次比较校正后，值< 0.05。先用Pearson相关分析双侧mPFC与全脑区域的RSFC，再用Fisher相关分析r- - - - - - - - -z使用Transform。mPFC-rTMS组与假mPFC-rTMS组之间基于mpfc的功能连接在rtms前和rtms后将使用独立的方法进行比较t测试。配对t测试将用于比较每组rtms前和rtms后mpfc种子功能连通性。

没有中期分析。

以往的研究表明rTMS对治疗失眠有效，但没有研究基于神经网络连通性选择靶点。我们回顾了相关文献，发现mPFC可能是潜在的靶点之一。因此，有必要开展进一步的临床试验，以明确mPFC-rTMS对ID患者的疗效和可能的神经机制。预计该临床试验将为rTMS的作用及其可能的ID神经机制提供重要数据。

我们推测这种效应可能与调制mpfc的功能连接有关。如果我们的假设是正确的，接受真正的mPFC-rTMS组的睡眠相关区域的功能连通性图将比假mPFC-rTMS组的调节更大。这些结果将提供深入了解rTMS治疗ID的潜在机制。

协议版本号为1.1，日期为2020年1月11日。镇江市精神卫生中心伦理委员会于2022年1月3日批准了该研究方案(批准202007年)。该试验于2021年12月10日注册(ChiCTR2100054154)。该试验于2022年3月1日开始。该试验目前正在招募参与者。我们预计招聘工作将于2023年2月28日完成。

所有与研究相关的数据将安全存储在镇江市精神卫生中心。在当前研究中分析的数据集可从通信作者处获得，以供将来的二次分析。

我们要感谢所有参与这项临床试验的参与者和他们的家人。

临床试验由镇江市科技创新基金(社会发展重点研发计划)项目SH2020060资助。试验资助者在试验设计、数据收集、数据分析或数据解释中没有任何作用。

作者及隶属关系

1. 江苏省镇江市团山路199号镇江市精神卫生中心

   孙晶晶，李国海，张丹伟，丁凯默，朱军，罗思，徐文月，王周兵

贡献

JS、WX、DZ参与临床试验方案概念设计、修订、提交试验方案稿件。ZW调整并审查了协议。GL和SL负责研究管理、协调和质量控制。KD和JZ建立数据并管理数据分析。所有作者均阅读并批准了本方案的出版。

相应的作者

对应到Zhoubing王．

伦理批准并同意参与

镇江市精神卫生中心伦理委员会于2022年1月3日批准了该研究方案(批准202007年)。该试验于2021年12月注册(ChiCTR2100054154)。参与研究需要知情同意。

发表同意书

不适用。

相互竞争的利益

作者宣称他们之间没有利益冲突。

出版商的注意

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